RAAS抑制剂的保护作用

RAAS抑制剂的保护之旅抑制剂的保护之旅M000831101目录 引子：靶器官损伤：开启重新审视高血压的钥匙 Story 1 心脏与RAAS：传承经典，与时俱进 Story 2 血管与RAAS：透过现象看本质 Story 3 肾脏与RAAS：追本溯源求真知ASH更新高血压定义：聚焦高血压进展J Clin Hypertens(Greenwich).2009 Nov;11(11):6112009年ASH更新了高血压的定义及分期：多种互相作用的病因所致的进行性的心血管综合征高血压的进展与心血管结构和功能障碍强相关，并进而导致心脏、肾脏、脑、血管及其他器官损伤，最终进展至过早出现心血管事件和死亡ASH更新高血压分期：聚焦靶器官损伤正常1期高血压2期高血压3期高血压血压或CVD进程正常血压或偶见血压升高偶有或间断地血压升高血压持续升高血压持续升高无可查出的CVD早期CVD进行性CVD晚期CVD心血管危险因素无有几种危险因素有多种危险因素有多种危险因素早期疾病标志无一般常有明显明显进展性靶器官病变靶器官病变无无有早期表现明显有或无CVD事件分期依据高血压CVD风险及靶器官损伤证据，而不仅仅是血压水平J Clin Hypertens(Greenwich).2009 Nov;11(11):611靶器官损伤对于高血压患者的意义？靶器官损伤是判定高危高血压患者的重要指标European Heart Journal(2007)28,14621536ESC/ESH 高血压指南2007高血压合并靶器官损伤即为高危或极高危患者高血压合并靶器官损伤即为高危或极高危患者高危高血压除控制血压之外更应注意靶器官保护控制血压靶器官保护Journal of Hypertension 2007,25:11051187RAAS抑制剂-人体重要器官的保护使者对心脏的保护SOLVD Investigators.N Engl J Med 1992;327:685-91SOLVD Investigators.N Engl J Med 1991;325:293-302CONSENSUS Study Trial Group.N Engl J Med 1987;316:1429-35SOLVD Prevention 无症状性左室功能减低患者ACEI vs.安慰剂死亡或心衰入院风险死亡或心衰入院风险20%死亡或新发心衰死亡或新发心衰29%SOLVDTreatment慢性心力衰竭ACEI vs.安慰剂死亡风险死亡风险16%CONSENSUSACEI vs.安慰剂严重充血性心力衰竭6个月时死亡风险个月时死亡风险40%1年时死亡风险年时死亡风险31%27%20个月时死亡风险个月时死亡风险RAAS抑制剂人体重要器官的保护使者对心脏的保护Val-HeFT研究缬沙坦安慰剂p=0.009月月无事件生存率%CV 死亡 或心衰入院%安慰剂坎地沙坦CHARM-Alternative研究HR 0.77,p=0.0004JACC 2002;40:1422-4Lancet 2003;362:772-6n=5010，NYHA II III或IV级，随机在标准治疗基础上予160 mg bid缬沙坦或安慰剂治疗。联合终点为心脏停搏、院内心衰、接受静脉正性肌力或血管扩张药物治疗至少4小时的发生率和死亡率。月月n=7601，LVEF40%且不耐受ACEI的心衰患者，随机予ARB或安慰剂治疗，随访37.7个月。RAAS抑制剂人体重要器官的保护使者对肾脏的保护Kidney International,Vol.38(1990),PP.590594n=590，高血压合并2型糖尿病，随机予厄贝沙坦150 mg，300 mg/d或安慰剂治疗2年IRMA-2研究尿蛋白排出率变化（%）肌酐清除率（ml/min/1.73 m2）20100-10-20-30-40-50安慰剂厄贝沙坦150 mg厄贝沙坦300 mg03612182411010510095RAASI具有降压之外的心脏保护作用Lancet 2002;359:9951003.LIFE研究ARB与BB降压作用并无差异但ARB显著改善左室肥大Cornell乘积及Sokolowl-Lyon为左室肥大心电图判断方法，计算方法分别为:Cornell product(QRS(RaVL+SV3)mmms)or Sokolow-Lyon(SV1+RV5 or V6mm)0-2-4-6-8-10-12-14-16-18Cornell乘积Sokolow-Lyonp0.0001p胶原TIMP-1肥大增殖ECM心肌内血管变化心肌内血管变化细胞外基质变化细胞外基质变化心肌细胞变化心肌细胞变化心肌肥大与重构心肌肥大与重构ANG IIIANG II 过度激活AT1AT1AT1Renin Angiotensin System and Cardiovascular Disease 第九章 105pVART研究证实：ARB较CCB更有效逆转高血压患者的左室重构多中心、前瞻性、随机、开放、盲终点研究，纳入1021名日本高血压患者，比较缬沙坦与氨氯地平对心血管事件的影响，平均随访3.4年氨氯地平缬沙坦*P 0.05 20151050-5-10-15-20第36个月时第12个月时 LVMI的变化比例（%）Hypertension Research(2011)34,6269ARB对左室肥厚患者的心脏保护作用缬沙坦较非缬沙坦较非ARBARB显著降低显著降低左心室重量指数左心室重量指数缬沙坦较非缬沙坦较非ARBARB显著降低显著降低左室肥厚患者心血管事件风险左室肥厚患者心血管事件风险2996例每年进行超声心动图随访的心血管高危患者803例合并左室肥厚的高危高血压患者(缬沙坦组n=399,非ARB组n=404)ESC 2010RAAS抑制剂降低心梗后患者心血管发病率/死亡率缬沙坦更优缬沙坦更优卡托普利更优卡托普利更优0.811.2HR(97.5%CI)1.13P(非劣效性非劣效性)非劣效性界值非劣效性界值心血管死亡(1,657个事件)0.001心血管死亡或心衰(2,661个事件)0.001心血管死亡或心梗(2,234个事件)0.001心血管死亡心梗或心衰(3,096个事件)0.001p0.620.510.250.2014,703例心梗后患者随访24.7个月：N Engl J Med 2003;349:1893906.RAAS抑制剂改善心力衰竭患者预后13.2%缬沙坦+标准抗心衰治疗（n=2511）安慰剂+标准抗心衰治疗（n=2499）p=0.009联合死亡率和发病率降低0657075808590950369121518212427100月无事件生存比例(%)n=5010，心力衰竭患者，在标准治疗(ACEI、利尿剂、地高辛和阻滞剂)基础上随机予缬沙坦或安慰剂治疗，平均随访23个月N Engl J Med 2001;345:1667-75基于基于Val HeFT 研究结果，研究结果，缬沙坦成为第一个拥有缬沙坦成为第一个拥有FDA批准的心衰适应症的批准的心衰适应症的ARB目前ACEI/ARB已得到心梗、心衰指南的认可2004-2007 AHA/ACC STEMI治疗指南2005-2009 AHA/ACC 心衰治疗指南目录 引子：靶器官损伤：开启重新审视高血压的钥匙 Story 1 心脏与RAAS：传承经典，与时俱进 Story 2 血管与RAAS：透过现象看本质 Story 3 肾脏与RAAS：追本溯源求真知循证医学发现：ACEI对血管性疾病患者的良好保护作用对PEACE，HOPE及EUROPA的三项无LVSD或心衰的稳定性血管疾病荟萃分析Lancet.2006;368:581-88.ACE抑制剂组事件抑制剂组事件（%）对照组事件对照组事件（%）风险比风险比（95%CI）P值值总体死亡率总体死亡率HOPE10.412.20.83（0.73-0.95)0.0047EUROPA6.16.90.89(0.77-1.02)0.098PEACE7.28.10.88(0.75-1.04)0.13总体7.88.90.86(0.79-0.94)0.0004非致命性心肌梗死非致命性心肌梗死HOPE5.97.50.770.65-0.900.0013EUROPA4.86.20.770.66-0.900.0010PEACE5.35.31.000.83-1.210.98总体5.36.40.820.75-0.910.0001致命、非致命性卒中致命、非致命性卒中HOPE3.44.90.680.55-0.840.0003EUROPA1.61.70.960.73-1.270.77PEACE1.72.20.760.56-1.040.089总体2.22.80.770.66-0.890.0004启示：除了对心肌组织，RAAS抑制剂是否对血管有独特的保护作用？思考：研究对象均为无心脏并发症的中低危人群，获益是否存在降压及保护心脏组织之外的其他原因？RAAS通过多环节引起血管损伤RAAS与血管话从头Journal of Human Hypertension(2004)18,599606血管紧张素II对血管的作用1)内皮损伤3)细胞外基质合成增加炎性细胞粘附、浸润自由基生成血小板聚集1 血管重塑、降硬度血管重塑、降硬度2 动脉粥样硬化动脉粥样硬化2)血管平滑肌增生长期作用PWV是反映动脉结构早期改变的理想指标心脏将血液搏动性地射入主动脉主动脉壁产生脉搏波，并以一定的速度沿着血管壁向外周血管传导PWV取决于：动脉壁的生物力学特性(黏弹性)、血管几何特征(腔径与壁厚度)、血液密度血管几何特征和血液密度变化相对较小，因此PWV的大小可反映动脉壁硬度王显，赵建功，胡大一中国康复理论与实践，2008，14(4)：303306PwV测量被公认是最简单、无创、可靠、重复性好的动脉僵硬度测定方法ARB较CCB更有效降低高血压患者PWVAm J Hypertens 2004;17:10501055原发性高血压患者，n=41,随机给予缬沙坦(80mg 每日一次)或硝苯地平(20mg QD)治疗3个月。此外，与基线相比，缬沙坦组患者PWV显著降低（-195 42 cm/sec,P 0.001）,硝苯地平组患者PWV未见明显降低(-69 40 cm/sec,P,NS).P=0.02ARB改善2型糖尿病患者动脉僵硬度且作用独立于降压之外n=131，2型糖尿病，蛋白尿，脉压60 mmHg，随机分为缬沙坦（如血压未达标可加用氢氯噻嗪 25 mg/d）或氨氯地平两组，治疗24周，并观察脉搏波速率（pulse wave velocity，PWV）变化Hypertension.2008;51:1617-1623.0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8-2.0-2.2主动脉PWV变化（m/s）01224随访时间（周）*:p入球小动脉收缩肾小球内压增加肾小球玻璃样变长期作用肾小球硬化氧化应激足细胞形态改变炎症因子合成增加 细胞外基质 粘附分子 趋化因子 巨噬细胞侵润 PAI-1、TGF-细胞增生、胶原沉积Ang II肾小管间质纤维化肾损伤蛋白尿Am J Med.2004;116:263272循环循环RAAS组织组织RAASAng II过度激活AT1高滤过Ang II是高血压肾脏损伤中的重要生物因子动脉平滑肌肌动蛋白染色(小鼠模型)对照组注射Ang II后14天肾间质纤维蛋白沉积肾小球肾出入球小动脉对照组注射Ang II后7天肾小球平滑肌增生Hypertension 1992;19;464-474间质纤维蛋白原免疫染色（小鼠模型）阻断RAAS，有效保护肾单位J Clin Invest.1986 Jun;77(6):1993-2000.未治疗ACEI其他降压药动物试验，高血压模型，随机分为未治疗（1、4组）、ACEI（2、5组）、氢氯噻嗪+利血平+肼屈嗪（3、6组）治疗12周肾小球毛细血管透明样变肾小球毛细血管透明样变阻断RAAS可显著降低蛋白尿MARVAL研究：尽管血压降低幅度相同，但阻断RAAS可显著降低尿蛋白水平Circulation 2002;106;672-678n=320，2型糖尿病，微量蛋白尿，有或无高血压，随机予缬沙坦 80 mg/d或氨氯地平5 mg/d治疗24周尿白蛋白排出量（mg/24 h）血压（mmHg）18016012010080601400140120806040201000氨氯地平缬沙坦P300，且血清肌酐1.3-3.0 mg/dl，随机予缬沙坦或安慰剂治疗3.4年，主要终点为基线血清肌酐水平加倍，终末期肾病或死亡01020304050012243648风险降低16%主要终点事件发生率（%）p=0.02缬沙坦安慰剂01020304050风险降低20%终末期肾病或死亡发生率（%）p=0.01缬沙坦安慰剂012243648月RAAS抑制剂的肾保护作用已得到大量临床研究的证实年研究研究结果预防MAUBENEDICT2004使用ACEI较未使用ACEI显著降低高血压合并T2DM患者微量白蛋白尿风险56%NAVIGATOR2010ARB显著降低IGT患者微量白蛋白尿发生风险32%减少MAUMARVAL血压控制相当，ARB（缬沙坦）较CCB显著降低T2DM合并微量白蛋白尿患者尿白蛋白尿排泄率(-44%vs.-8%，P0.001)IRMA-2ARB较安慰剂显著降低T2DM合并高血压、微量白蛋白尿患者进展为大量白蛋白尿风险25%INNOVATIONARB显著降低T2DM合并微量白蛋白尿患者进展为大量白蛋白尿风险（双倍剂量ARB降低66%，常规剂量ARB降低55%）减少大量蛋白尿DROP大剂量ARB（缬沙坦320mg、640mg）更显著降低T2DN患者尿白蛋白排泄率SMART candesartan大剂量ARB（坎地沙坦128mg）更显著降低尿白蛋白水平预防终末期肾病IDNTARB较CCB显著降低高血压合并T2DN患者肌酐倍增、ESRD或全因死亡复合终点23%RENAALARB较安慰剂显著降低T2DN患者肌酐倍增、ESRD或死亡复合终点16%小结：在心、肾事件链的各个环节中，RAAS均是重要的病理生理媒介危险因素血管收缩钠水潴留血压升高RAASAdapted form Dzau V et al.Circulation.2006;114:2850氧化应激或机械性应激炎症反应早期组织功能障碍动脉硬化血栓形成进行性CVD组织损伤（心梗、脑卒中、肾功能不全、PAD）病理性重塑靶器官损伤终末器官衰竭（CHF/ESRD）死亡241.VALUE2.VALIANT3.NAVIGATOR4.Val-HeFT5.JIKEI HEART6.KYOTO HEART7.VART27.HIJ-CREATE28.E-COST29.HOPE-3*30.4C*31.I-PRESERVE32.IDNT 33.ACTIVE-I*34.NID-235.SUPPORT*36.COLM*37.OSCAR*38.ORIENT39.MOSES8.VALISH*9.NAGOYA-HEART*10.V-CARD*11.ONTARGET12.PRoFESS 13.TRANSCEND14.HALT-PKD*ExpectedenrolmentOngoing and completed randomized controlled trials with death or hard CV events as or part of the primary endpointValid as of December 2009ARB：拥有充分的心脑肾保护证据15.NCT00490958*16.LIFE17.OPTIMAAL 18.ELITE II19.RENAAL20.NCT00090259*21.VA NEPHRON-D*22.CHARM23.SCOPE24.SCAST*25.CASE-J26.ACCOSTNumber of patientsValsartan TelmisartanLosartan Candesartan Irbesartan Olmesartan Eprosartan57,04653,24725,01936,9406,7771,40515,693125437861112141320211816172526282223393635373834333231271.Julius et al.2004;2.Pfeffer et al.2003;3.Califf et al 2008;4.Cohn et al.2001;5.Mochizuki et al.2007;6.Sawada et al 2009;7.Narumi et al.2009 abstract at ESC;8.http:/clinicaltrials.gov(NCT00151229);9.http:/clinicaltrials.gov(NCT00129233);10.http:/clinicaltrials.gov(NCT00140790);11.ONTARGET Investigators 2008;12.Yusuf et al 2008;13.TRANSCEND Investigators 2008;14.http:/clinicaltrials.gov(NCT00283686);15.http:/clinicaltrials.gov(NCT00490958);16.Dahlf et al.2002;17.Dickstein et al.2002;18.Pitt et al.2000;19.Brenner et al.2001;20.http:/clinicaltrials.gov(NCT00090259);21.Fried et al 2009;22.Pfeffer et al 2003;23.Papademetriou et al.2004;24.http:/clinicaltrials.gov(NCT00120003);25.Ogihara et al.2008;26.http:/clinicaltrials.gov(NCT00108706);27.Laufs et al.2008;28.Suzuki et al.2005;29.http:/clinicaltrials.gov(NCT00468923);30.http:/clinicaltrials.gov(NCT00139386);31.Massie et al 2008;32.Lewis et al.2001;33.http:/clinicaltrials.gov(NCT00249795);34.http:/clinicaltrials.gov(NCT00535925);35.http:/clinicaltrials.gov(NCT00417222);36.Ogihara et al 2009;37.Ogawa et al 2009;38.Imai et al.2009(Abstract F-FC313 at ASN 2009);39.Schrader et al.2005 1519293091060,00050,00040,00030,00020,00010,0000RAAS抑制剂的保护之旅靶器官损伤是评定高危高血压患者的重要指标基础研究证实：组织RAAS是参与靶器官损伤的重要系统大量临床研究证实：RAAS抑制剂具备独特、充分的靶器官保护作用RAAS抑制剂的肾保护作用已得到大量临床研究的证实研究患者人群(N)活性药物终点随访DROP2007年高血压伴2型糖尿病白蛋白尿患者(N=391)缬沙坦160mg、320mg及640mg尿白蛋白排泄率的变化30周VIVALDI2008高血压伴2型糖尿病肾病患者(N=885)替米沙坦vs.缬沙坦12个月后24h蛋白尿的变化12月AMADEO2008年高血压伴2型糖尿病肾病患者(N=860)替米沙坦vs.氯沙坦晨尿白蛋白/肌酐比较基线的变化324天IRMA-22001年合并2型糖尿病和微量白蛋白尿的高血压患者(N=590)厄贝沙坦vs.安慰剂主要终点：发展为糖尿病肾病的时间2年IDNT2001年高血压伴2型糖尿病肾病患者(N=1715)厄贝沙坦vs.氨氯地平vs.安慰剂主要终点：基线血肌酐水平倍增/终末期肾病/全因死亡2.6年DETAIL2004年轻中度高血压伴2型糖尿病和早期肾病患者(N=250)替米沙坦vs.依那普利主要终点：5年时GFR变化5年肾保护作用：RAAS抑制剂vs.其他降压药物Nephrol Dial Transplant(1995)10:1963-1974ACEi其他-100-80-60-40-200204060Uprot(%)荟萃分析：41项直接对ACEI与其他降压药物进行毕竟的临床研究，1124例糖尿病肾病或者非糖尿病肾病患者糖尿病肾脏中RAAS被过度激活Am J Hypertens 1999;12:348荧光染色处为致密斑肾素浓度，糖尿病大鼠显著高于非糖尿病大鼠G：肾小球；AA：入球小动脉糖尿病非糖尿病PWV是血管重塑的重要指征正常血管弹性及正常PWV血管弹性降低但PWV正常血管弹性降低PWVACEI成为AMI标准治疗19901992199419961999200020021990ACC/AHAAMI R.Gunnar1994AHCPR/NHLBIUA E.Braunwald 1996 1999 Rev Upd ACC/AHA AMI T.Ryan2004 ACC/AHASTEMI Rev E.Antman 2000 2002 Rev Upd ACC/AHA A/NSTEMI E.Braunwald2007ACC/AHA指南中共有419 项关于ACEI的推荐:59项(14%)根据A 级证据166项(40%)根据B 级证据 194项(46%)根据C 级证据200320042007随着ARB的出现，进一步巩固了RAAS抑制剂在心脏的保护治疗中的地位VascularMyocardial infarction LIFE SCOPE VALUE KYOTO HEART CAPPP ALLHAT HOPE ONTARGET TRANSCEND JIKEI HEART OPTIMAAL VALIANT CONSENSUS II ISIS-4、GISSI-3 SMILE、SAVE AIRE、TRACEHeart failureHypertensionCoronary Artery Disease EUROPA PEACE IMAGINE ELITE II Val-HeFT CHARM CONSENSUS I SOLVD V-HeFT II PEP-CHFARB心脏保护作用独立于血压之外JIKEI Heart Study:ARB与非ARB组平均血压无差异，但ARB组心血管终点预后更佳Lancet.2007 Apr 28;369(9571):1431-9.