囊泡的应用

表面活性剂缔合结构作为药物载体的研究进展微乳液、囊泡体系2. 3 囊泡体系2.3.1 囊泡的形成从胶体化学的角度出发, 囊泡( vesicle) 是两亲分子有序组合体的一种形式, 是由闭合的双分子层所形成的球型或者椭球型的缔合结构 , 有单层囊泡( SUV ) 和多层囊泡( LMV) . 在生命科学界, 囊泡作为细胞膜的最好的模拟体系受到人 们极大的关注。2. 3. 2囊泡作药物载体囊泡所具有的双层膜结构使其成为潜在的理想的体内药物载体 , 既可以携 带水溶性药物( 如氨基酸、多肽、蛋白类药物) , 将药物包封在微水相内, 也可以 携带油溶性药物, 将药物增溶在双层膜中 . 与胶束、微乳液相比 , 囊泡体系作为 药物载体有如下特点: ( 1) 更大的增溶量;( 2) 双层膜具有更强的牢固性和稳定 性;(3)比表面大，可通过组成、pH、盐来调节粒径的大小和药物分子的渗透率. 目前在形成稳定囊泡方面 , 一个成功的尝试是在囊泡表面键合一定数目的亲水 性的聚氧乙烯链以改变囊泡表面的物理化学性质 24.用以多氧乙烯为亲水基的 传统的非离子表面活性剂形成的囊泡比由磷脂形成的脂质体具有更好的稳定性 ， 聚氧乙烯链为囊泡提供了一个空间屏障 ， 一方面降低血浆蛋白与囊泡表面的相 互作用， 减少了囊泡被血液中的调理素识别并清除的机会; 而且有效地保护了囊 泡不被巨噬细胞吞噬， 使之可以到达更多的组织器官 ，提高了体内稳定性; 另一 方面减少了囊泡 -囊泡的相互接触和融合， 提高了体外稳定性. 更有吸引力的是， 由表面活性剂性形成的囊泡具有比脂质体更小的粒径 ， 可以在循环系统停留更 长的时间， 实现持续药效， 大大拓宽了囊泡作为药物载体的应用范围.此外， 两性 嵌段共聚物也可自发形成囊泡， 以其良好的稳定性、流动性和渗透性正逐渐引起 药物载体研究的兴趣 20聚合表面活性剂囊泡的研究为囊泡的稳定性开辟了另一条路径 . 长链的氨 基酸酯能形成多肽囊泡， 具有良好取向的高密度的反应基团在囊泡中形成肽键 . 而且聚肽囊泡还具有良好的生物降解性，是潜在的药物载体体系 49。表面活性剂在药物载体中的应用表面活性剂是一类能够改变溶液性质的表面活性物质。表面活性剂的种类繁 多, 其中,非离子表面活性剂由于其稳定性高、相容性好及耐酸、碱、盐的影响使 得其在制药工业中的应用尤为突出。特别重要的是非离子表面活性剂毒性和溶血 作用小, 能与大多数药物配伍, 所以既可供外用也可供内服,甚至可用于注射剂。 天然的卵磷脂和甘油酯及聚氧乙烯脂肪醇醚(POE)等非离子表面活性剂是目前 载药表面活性剂缔合结构的主要选择。3 囊泡由磷脂双分子层组成的单室或多室囊泡A即脂质体，是目前研究最多的靶 向药物载体, 大多用于抗肿瘤药及抗利什曼病的锑制剂, 可显著降低药物毒性且 能使药物保持更长时间的活性。方莹等研究建立了一种包封率高、重现性好、简 便易行的阿霉素脂质体制备法，所制得的阿霉素脂质体体外对人肝癌细胞系及人 低分化胃癌细胞系 MGC803 具有高度的杀伤活性 ， 且作用比单纯阿霉素更持 久。陈强等研究比较了注射用紫杉醇脂质体与传统紫杉醇注射液 (紫烷素 )治疗 乳腺癌和非小细胞肺癌疗效及不良反应的差别， 结果表明， 紫杉醇脂质体治疗晚 期乳腺癌和晚期非小细胞肺癌效果良好， 且过敏反应发生率明显低于紫烷素。扈 本荃等制备了荧光素钠阳离子脂质体，测定了该脂质体的包封率和体外释药规律， 并通过流式细胞术(FASC)检测了该脂质体向金黄色葡萄球菌内转运的效率，结 果发现， 制备的阳离子脂质体能够有效地向革兰阳性细菌内转运 ，可作为向细菌 内递药的良好载体。脂质体作为药物载体经过多年的发展， 取得了一系列进展， 但脂质体的性能 仍存在缺点( 1)脂质体在体内很容易被免疫系统识别和吞噬， 还没有到达靶区，就 可能被机体清除掉; ( 2) 由于其化学不稳定性， 制备及贮藏困难， 药物包裹率不高 且易发生渗漏而失去靶向性; ( 3)所用原料磷脂难以纯化，且易氧化变质而降低膜 流动性导致被包裹药物的渗漏。基于以上原因，一方面为了提高脂质体药物的靶 向性，近年来研究开发了新型脂质体药物，如隐形脂质体、热敏脂质体、p H 敏感型脂质体等， 例如在脂质体表面覆盖一层聚乙二醇凝胶 ，就可以成功地避免 免疫系统的吞噬和破坏; 另一方面，人们广泛地研究了化学组成确定、 性质较稳 定、能构成脂质体样囊泡的载体，研究表明，一些非离子表面活性剂可单独使用或 与其它脂质混和物形成非离子表面活性剂囊泡 , 其在体内非常稳定,无毒,具有生 物相容性和可降解性, 易大量生产,已成为磷脂的首选替代材料 , 这些表面活性 剂有: 单 （双 ）烷基聚三醇醚类、 司盘类、 吐温类、 苄泽类等。近十多年来囊泡作为药物载体已有注射剂、 口服混悬液或乳剂、 滴眼液、 滴鼻液及外用剂型等许多报道, 大多仍处于动物实验阶段, 也有一些临床观察报 告。从药物来看最多的是抗癌药如甲氨蝶呤、 长春新碱、 阿霉素等; 抗利什曼 病的葡萄糖酸锑钠也有较多报告。此外还有雌二醇、 胰岛素、 安替比林、 利 福平、 双氯芬酸、 血红蛋白、 牛血清白蛋白等试验报告。非离子表面活性剂 囊泡是一种有效的药物输送载体 , 它能大大提高药物疗效 , 降低药物毒副作用, 又能缓慢释放药物, 改变药物的体内动力学, 同时还具有靶向性能。非离子表面 活性剂囊泡正在不断改进发展, 有希望成为多方面应用的药物载体。表面活性剂在药学中的应用2表面活性剂在药物传统剂型中的应用在传统剂型中，表面活性剂可用于难溶性药物 的增溶,油的乳化，混悬液的分散助悬，增加药物 的稳定性等。23在口服制剂中作增溶剂 在难溶性药物的水 溶液中加入非离子型表面活性剂可使药物增溶。据 统计有40%的药物难溶于水，口服给药常存在生物 利用度低、个体差异等问题，药学工作者采用各种 方法提高新药的溶解度和生物利用度，近年来*采 用自乳化系统以改善脂溶性药物的生物利用度，成 为研究的热点。如一系列聚乙二醇脂肪酸甘油酯是在该系统中作为乳化剂的表面活性剂，其中主要包 括聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯及聚乙二醇硬脂酸甘油酯等三个亲水亲油平 衡值较高的聚乙二醇甘油酯类化合物” t，o聚乙二 醇脂肪酸甘油酯是某些药物如备类、激素.利尿药、抗生素及肽类药物的的理想的释药载体*其在体内易形成良好的乳滴，可通过淋巴吸收.克服首过效 应，适用于水溶性和脂溶性药物沪具有良好的物理稳定性。2.2在混悬剂中作助悬剂表面活性剂可在混悬剂中作为助悬剂，是保持混悬剂稳定的重要辅料之一，如蜂蜡和卵磷脂两种助悬剂可以合用作为刺五 加混悬剂中的稳定剂貰 以轻丙甲基纤维素为助悬 剂制备布洛芬混悬剂，经H磁止黏度仪测定为假塑 性流体，其药物含量稳定現2, 3在乳剂、纳米乳中作乳化剂乳化剂是乳剂的重 要组成部分，在乳剂形成、稳定性以及药效发挥等 方面起重要作用。表面活性剂是乳剂中常用的乳化 剂，在乳剂中应用很广。纳米乳是粒径为10-100 nm 的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统， 近年来纳米乳作为药物载体而受到广泛关注也张越等报道了以烷基聚葡糖昔(APG)表面活性剂形成 纳米乳，APG是以天然资源葡萄糖与脂肪醇为原料进行缩醛化反应制得的无毒、低刺澈性及环境友好的“绿色表面活性剂，不仅能满足人体与环境安 全的要求，而且APG形成的纳米乳相态受温度、盐 度影响较小，因此比其他表面活性剂所形成的纳米 乳体系有显著的优势&2-4在滴丸中的应用 表面活性剂在滴丸中的作用主要是改善难溶性药物的吸收和溶出提高生物 利用度中这类应中，以聚乙二醇(PEG)最多，这 是由于其化学稳定性好，易溶于水、释放水溶性和 油溶性药物。此外，有人主张在药物一PEG滴丸中 加入第三种成分(崩解剂或助溶剂),认为这样有助于药物和PEG的互溶，提高药物的溶岀度.如以 崩解剂竣甲基淀粉钠作为基质的布洛芬滴丸溶出 速度垠快,lOmin溶出99.4%叫3表面活性剂在新药研制及新剂型中的应用3.1在靶向制剂中的应用癌症是人类健康的大 敌，用化疗的方法治疗癌症，在产生治疗作用的同 时也杀伤人体的正常细胞中副作用极大，若将药物 制成靶向制剂，则药物可以选择性地达到靶器官而 产生药效，从而减少药物对正常细胞的伤“在靶向 制剂的生产过程中，表面活性剂得到了广泛的应 用随着研究的深入亍表面活性剂还可能不再作为 助剂，而是作为药物的有效成分得以应用。在各种抗癌药剂中，表面活性剂的主要作用是乳化和增 溶。表面活性剂的双亲结构能显著降低药物与水相 问的界面张力.利用其乳化作用增加药物在水中的 溶解度，从而提高疗效。另外，许多药物仅利用表面活性剂的乳化作用，其浓度达不到治疗的要求 这时还需要利用表丽活性剂的增溶作用。用于抗癌 制剂中表面活性剂 般是非离子表曲活性剂，如吐温、司盘.屮药莪术注射剂具有活血化瘀、消肿止 痛作用，用于子宫颈癌，其组方中应用6 5%的吐 温80：中药野艾疗其组方中应用1 %的吐温80叫 复合5 Fu脂乳，中应用5%的司盘60和5%的司盘80,用于治疗消化道癌.乳腺癌.绒毛上皮癌等；阿霉素与牛血清白蛋白应用司盘一80.在水和花生油中制成阿霉素口蛋口微球，用于急性白血病.恶 性淋巴癌、乳腺癌.肺癌等。3.2表面活性剂在经皮给药制剂中的应用 经皮 给药制剂是经皮肤给药的新制剂，这种给药方式可 以避免首过效应，具有缓释作用，提高病人的依从 性，可以随时终止给药.它越来越引起药学工作者 的关注，对它的研究也取得了很大的成就。但由于 皮肤角质层的屏障作用，如何促进药物的渗透是关 键。表窗活性剂可以在经皮给药制剂中作渗透促进 剂，常用的有：阴离子型的月桂酸钠、十二烷基硫 酸钠；阳离子型的苯扎溟胺；非离子型的聚氧乙烯 烷基濫.吐温、泊洛沙姆等I铁 胰岛素用于治疗糖 尿病，但由于长期注射给药，给患者带来不便。有 人对胰岛素经皮给药进行了研究，由于要克服皮肤 的屏障作用，电致孔被认为是有可能实现生物大分 子透皮传输的方法之一档由于电致孔形成的临时局 部传输区域（TLRs）的直径可达几十微米，胰岛素 完全可以通过TLRs传输些应用表面活性剂是改善药 物在TLRz皮肤组织和组织液间分配系数的有效方 法。磷脂是一种生物相容性很好的表面活性剂，应 用带负电的磷脂可以减少药物在皮肤中的滞留図P3.3表面活性剂在缓释制剂中的应用杨艳红等 通过超声波法制备了吐温类非离子表面活性剂囊 泡，研究了它们对药物头抱哇咻钠（CEZ）的包封 作用以及被包封的CEZ在模拟胃液及模拟肠液中的 释放情况。其实验表明，吐温40与胆固CEZ的包封 率是20%,而且在模拟胃液和模拟肠液中*对包封 的药物都有淀的缓释作用，因有可能作为药物缓 释剂I何强芳等以壳聚糖为载体，戊二醛为交联 齐！b以非离子表面活性剂司盘80和硬脂酸镁为复合 乳化剂，真空泵油和石蜡油相混合为油相*制备了 5氟尿囉碇壳聚糖微球，所得微球的药物包封率可 达43. 6%8/8%,比文献报道的（约15. 1%）高 24倍。在N吕2HP04K出FO4缓冲溶液（ZWh. 4） 和柠檬酸钠盐酸缓冲溶液旳二3.9）中进行的药 物释放实验表明，微球具有很好的缓释效果，而且 在酸性条件下的缓释效力，微球球形规整，分散性 好.粒径分布在l5trm之间m o4表面活性剂在中药制剂中的应用丹参酮是丹参脂溶性成分中最主耍的成分。丹 参的各种制剂已广泛应用于治疗心血管、肝炎.皮 肤病和溃疡等由于丹参酮类化合物儿乎不溶于水，因此必须改善其在水中的溶解度以提高苴药 效。有人用乙醇和，些非离子表面活性剂，对丹参 酮进行了增溶试验阴，结果表明，表面活性剂对丹 参酮有定的增溶效果，所考察的几个表面活性剂 中，增溶效果随着表面活性剂的HLB值的增加而增强，其中吐温80的增溶效果最好。5农面活性剂作为载体的应用药物载体是指能改变药物在体内的分布并将 药物输送到靶器官的物质口载体可防止药物过早降 解、失活、排泄及发生人体免疫反应.从而达到缓 释、控释.靶向的冃的。表面活性剂是一类能够改 变溶液性质的表面活性物质由于其结构上既有亲 水基团也有疏水基团*靠尾链疏水相互作用和头基 的偶极相互作用.表面活性剂在溶液中可缔合形成 多种超分子自组装体结构，如胶束(micelle) * 微乳液(microemulsion)、囊泡(vesicle)等。 这些表面活性剂的缔合结构所具有的内腔和界面 膜具有包载药物分子的能力，同时又与生物膜有良 好的渗透性，成为药物载体的重要研究领域。新型药物载体非离子表面活性剂囊泡的应用研究进展2非薦子表面活性剂豪泡作为药用载体的应用2.1药用载体的特点（D制备曩泡的非离子表面活性剂 具有良好的稳定性和生物相容性，无嘩、无免疫原性，可生物 降解等优点。（乃包裹药物范围广泛,亲水亲脂性药物都能 包裹，且载药量较脂质体大（3）由于纳米范围粒径可以免 受血液吞噬细胞的吞噬,延长在血液循环中的时间从而起长 效作用 （4能被某些细胞特异性吞噬，如血管内皮细胞 （REC人从而增强在肝细胞的靶向性。（5）非离子表面活性 剂具有减小皮肤表面的表面张力的性质，可在一定程度上对 经皮药物起促渗透作用口（6）非离子囊泡的结构组成、大 小、流动性）具有可调节性*能按所希望的要求设计口（7）应 用于多种给药途径,如口服、静脉注射、皮肤、黏膜等都有应 用（幻对其表面进行條饰可以制备特殊性质的囊泡（如磁 性囊泡敏感囊泡.长循环囊泡等声.Z2在不同给药途径中的应用 由于囊泡作为药物载体能 降低药物毒性，改善药物的药动学性质从而提高生物利用 度,还可以通过调节囊泡中组成成分的比例来调节蟆泡的形 状和粒径大小.相对于脂质体更灵活,因此成为药物输送领 域研究的热点口目前NSVs系统处于研究阶段人们正尝试 在寻找最隹的囊材，选择合适的药物,改变传统不合理的给 药途径等方面探索这一传输系统的应用，以期望达到药物最 安全、有效方便快捷的应用.221皮肤给药 囊泡在皮肤表面给药方面具有许多优 点囊泡膜结构良好的生物相容性减轻了药物对用药部位的 刺激以及引起的对正常细胞的损伤;改变角质层的特性从而 促进药物在释药部位的渗透*提高生物利用度;增加在角质 层.上皮组织的停留时间，延长药物在用药部位的作用时 间另外可减少皮肤表面水分的流失以及可以通过补偿脂 类成分从而增加皮肤的润性.近年来，特别是在对皮肤疾病的治疗上,囊泡系统引起研究者广泛的兴趣。维甲酸E是天然维生素A类药物，是目前最有效的治疗普通瘗疮的外用药物。用聚氧乙烯型（卞泽类）以及多聚葡 萄糖昔类（APG）表面活性剂制备维甲酸囊泡*对幼猪皮肤进 行体外渗透实验，与市售维甲酸剂型（Retin A相比*囊泡休系显著增加了维甲酸在皮肤角质层的滞留量占h后维甲酸 在角质层内仍有10%药量停留。其中卞泽类形成的囊泡显著增强了药物对实验皮肤的渗透，在作为皮肤病药物的输送 系统方面有着更明显的优势口、经典免疫中,抗乙肝病毒疫苗一般直接进行肌内注射。用非离子表面活性剂囊泡包裹抗乙肝病毒的DNA疫苗，采用透皮给药方案,体外试验显示对皮肤的通透性好*免疫效 应实验显示NSVs包裹的DNA能有效诱导体液及细胞免2.2.2眼部给药 囊泡作为眼部给药载体优势主要体现在 可以增强对角膜的渗透,通过加入生物黏附性材料增强在眼 部的停留时间，从而维持药物的缓慢释放，减少药物在眼部 的清除等。SaetW成功制得环戊醇胺酯（扩瞳药的非离子表面活性剂囊泡，体外显示在pH 5, 5时促进药物向眼 部角膜的渗透，体内研究表明囊泡改善了环戊通的生物利用 度出用非离子表面活性剂司盘60和胆固醇（1：1）制备Vs,并用生物黏附材料修饰囊泡外表,使青光眼用药马来酸噪吗心安释放由原来溶液形式2 h释放91 %,延缓为10 h释 放4%43%山】。家兔实验显示心脑血管不良反应降低。用carbopol包裹的乙酰哩胺囊泡，和乙酰呼胺的水悬浊 液作对比，结果显示，在30 min时*生物黏附囊泡实验眼内 压下降达20%,乙酰陞胺悬浊液仅下降3%口刃充分证明蠹 泡系统良好的促渗透作用。生物黏附囊泡滴人给药后降低 眼内压的百分数以及在眼部停留时间均提高,最长停留时间为微量透析法测定白兔房水中药物浓度，囊泡黏附系 统峰浓度是乙酰陞胺悬浊液的2倍，生物利用度也提高1 倍。2.23注射给药 国内主要是对注射用药进行包襄，如抗 癌药喜树碱凶、秋水仙素、紫杉醇、泰素(TAX).甲氨蝶吟、氟尿喘喘、顺钳等,抗菌药物头翹咲辛钠、头鞄囉厉钠、头葩派 酮、头抱哩咻钠翅等，药物的抗癌抗菌效应均具有明显改 善，靶向性增强。施斌等制备了 PEG修饰的轻基喜树碱 隐形囊泡，给小鼠尾静脉注射后肿瘤内药动学实验表明, AUC明显提高，分别为轻基喜树碱溶液的9.2,11 & 9.5倍, 对S180肉瘤小鼠抑瘤率分别为88%,97.1%,而原 药组抑瘤率仅为17.3%.用司盘系列非离子表面活性剂和胆固醇(CHOL)通过 旋转蒸发后超声法制备了头抱囉厉钠囊泡，发现囊泡体外缓 释效果良好。实验6 h后,囊泡在模拟胃流体中仅释放 54% .游离药物释放达98%,在模拟肠流体中，囊泡体系释 放75%，游离药物释放98%国。2.2,4 口服给药以及其他给药途径 囊泡给药系统用于口 服给药可以降低药物毒性，增加药物吸收.稳定性、休内活性 以及可以缓慢释放以延缓药物在血循环中的清除速度。冃 前已经许名蛋白和肽类药物被NSV鲁成功包裹用于口服给 药叫如加世纪90年代研究的牛血清白蛋白w干扰素、 粒细胞巨噬细胞集落剌激因子、环抱素A*去甘氨酰胺精氨 酸血管加压素（DGAVP）.血细胞凝集素.促黄体（生成）激 素-释放激素等，以及20世纪90年代后的胰岛素、流感病毒 抗原、澈素类的抗孕免疫原等口胰岛素囊泡的最新研究报道闵表明，用氧乙烯烷基醸 （Mij讪）包裹胰岛素囊泡，将载药囊泡和胰岛素药物溶液对 比，将其暴露在预先配好的糜蛋白胃蛋白酶和胰蛋白酶 溶液中，发现brij类囊泡均具有抗酶能力，对胰岛素起到保 护作用，在徉外模拟肠液中，最高者可持续释放24阮除以上几种给药方式之外，Desai TR等也还制得反式 维甲酸非离子表面活性剂囊泡的气溶胶粒径大小适合呼吸 道疾病的治疗，囊泡溶液经过雾化后仍具有50%的包封率, 为肺癌的治疗提供广阔的思路合5脂质体崔医ff中的英他用途S.1虹轰自我舛 江轴趙替代畅 人境生严虫出血性林克或 外利手术中先血过察时,證箱霊妾溺疝人输同型血，紺厲伺型 血液的牧聚和捕存都有一足前困虔，市且输血可以引担疝毒餐 染世疾範如肝炎和AIDS-常用的狂苏淳屁育有品悻戍戕体的 合成客走扩堵捌，它们作丸血荒坤客和通过戏善血液动力学发 存柞用，但不駅耦载軌，因此冰毡改善軋的输送”临床！：总需 一种期或軌=北亞疫压性、尤彌蠡的麵苏裁，.U岂质怖也娥血虬 蛋白霸悴冋替代肌细魁，有利于夏苏液载斬”