我国狂犬病疫苗的历史和现状：重庆狂犬抗体检测

泓域健康/重庆狂犬抗体检测我国狂犬病疫苗的历史和现状一、 我国狂犬病疫苗的历史和现状1980年以前，我国一直生产和使用羊脑制备的经石炭酸灭活的脑组织疫苗。1965年，我国开始研制原代地鼠肾细胞培养的原液灭活疫苗，此疫苗须加入氢氧化铝作为佐剂以增加疫苗效力，1980年获生产许可证书，当时以Habel法测定疫苗效力，要求保护指数10000，需皮下注射14针；后改用NIH法测定效价，效价定为13IU/2ml，免疫程序也改为5针法。FangtaoLin的研究显示，该疫苗注射后抗体水平高于羊脑疫苗，对确诊为狂犬病的动物致伤的暴露者有保护作用。由于新疫苗效价仍较低且免疫失败病例频发，卫生部决定改进疫苗生产工艺，将疫苗培养的病毒原液超滤浓缩3-5倍以提高疫苗中抗原含量，使加入氢氧化铝佐剂后的疫苗效价能达到25IU的标准。然而，单纯浓缩疫苗在提高效力的同时，由于杂质蛋白残留物含量相应增高，不良反应发生率升高且症状加重，严重不良反应发生率达5%-10%。此后，为改进疫苗的质量特性，引入柱层析等纯化技术去除杂质蛋白，疫苗仍然添加氢氧化铝佐剂，NIH法检测效价可达25IU以上，达到了WHO设定的疫苗有效标准。使用WHO推荐的通用的暴露前3针法和暴露后5针法，尽管添加氢氧化铝佐剂可以增加免疫效果，但会导致机体免疫应答缓慢，产生中和抗体延迟。由于狂犬病疫苗主要用于暴露后免疫，疫苗诱导免疫的时效性非常重要。2005年，国家食品药品监督管理局要求去除氢氧化铝佐剂。临床研究显示，去佐剂疫苗的早期免疫反应明显高于佐剂疫苗，初次免疫14天中和抗体阳转率可达100%，且不良反应发生率低。1990年以来，我国研制或引进Vero细胞为基质的纯化狂犬病疫苗大量上市，2014年，国产人二倍体细胞疫苗也批准上市，疫苗种类不断增多。二、 中国动物狂犬病现状在2004年至2018年期间，科研人员从17个省的185只疑似狂犬病动物中收集了动物脑组织，FAT（directfluorescentantibodytext（FAT），直接荧光抗体检测）检测后发现其中有144株（778）为狂犬病病毒阳性样品。在阳性物种中，狗是主要感染动物，占总病例数的688（99/144），其次是牛（125），绵羊（97），骆驼（42），狐狸（21），猪（14），（07）和驴（07）。同时，研究人员在对中国7个省的健康犬进行主动监测的10，118个脑组织样本中，有33个（033）呈FAT阳性。在33份阳性样本中，有31份来自随机检测狗和无主人的狗（包括流浪狗），另外2份来自紧急情况下被处死的狗（具体不详）。而对于畜禽狂犬病，科研人员查询到2013-2018年期间内蒙古和新疆报告了29例牛、绵羊和骆驼病例，且所有这些病例都是由狐狸叮咬引起。三、 狂犬疫苗行业市场格局2021年中国城镇家庭宠物猫的数量是5806万只，犬的数量是5429万只。整个城镇犬猫市场的规模达到2490亿，同比增长206%，比2021年社会消费品零售总额高8个百分点。从渗透率来看，我国宠物市场增量空间仍较大。公开数据显示，我国城市养宠家庭为10%，宠物数量高达25亿只，其中猫与狗占大部分。对比美国、加拿大、英国以及日本的宠物渗透率分别高达68%、52%、40%、28%，中国宠物渗透率仅6%。宠物经济增势强劲叠加涨价等因素，利好狂犬疫苗产业。据悉，受长生生物事件遗留影响，2021年哈尔滨、安徽以及河北等多地曾出现疫苗部分短缺的情况，此后新一轮的狂犬疫苗招标，河北、内蒙、海南等多个省市的狂犬疫苗中标价有所提升。据信达证券近日研究报告数据，2021年人用二倍体狂苗在广东、安徽、湖北等9个省均有提价，平均提价幅度为12%。纵观目前国内狂犬疫苗市场，主要有三类狂犬疫苗，一是以成大生物（831550OC）、赛诺菲为主的Vero细胞狂犬疫苗，二是以远大为主的地鼠肾细胞，三是以康华生物为主的人二倍体狂苗。其中Vero细胞狂苗市占率高达八成以上。由于狂犬病患病高死亡率，狂犬病疫苗使用接种尤为刚性。据头豹研究院数据显示，2018年中国的狂犬疫苗行业市场规模为29亿元，2023年将有望达到70亿。近年来，国内狂犬疫苗每年的批签发总量维持在6000-8000万支，即1200-1600万人份（4-5针/人份），根据前瞻研究院数据显示，2020年，狂犬病疫苗批签发数量达到786亿剂，在中国所有疫苗种类中排名第一。由于产能受限和政策监管，市场一度供不应求，因此，不少企业选择在这一赛道掘金。从供应企业来看，我国生产狂犬疫苗的企业有辽宁成大、广州诺诚、宁波荣安、河南远大等。凭借巨大的产能优势，辽宁成大占据着过半的市场份额，其批签发量占比达到472%;宁波荣安与大连雅立峰的批签发量占比分别为247%和75%;此外，成都康华三代狂犬疫苗的批签发量占比为47%。四、 狂犬疫苗行业前景展望由于人二倍体疫苗产量低、大体积生物反应器培养人二倍体细胞难度较大等因素，二代狂犬疫苗仍为国内使用的主流狂犬疫苗。不过，康华生物正在进行产能扩建，随着三代狂犬疫苗获批企业数量的增加以及产能的不断释放，三代疫苗将逐步替代二代疫苗。中国疾病预防控制中心报告显示，我国狂犬病疫情主要分布在人口稠密的华中、华南、西南、华东地区。人群分布上呈三多特征：农村地区病例较多、15岁以下儿童和50岁以上人群发病较多。中国的犬数超过1亿只，其中大部分在农村散养。消除狂犬病必须免疫动物，而与欧洲等发达国家的动物普遍免疫不同，中国接种疫苗的动物比例较少。因此，人用狂犬病疫苗属于刚性需求。狂犬疫苗是我国主要出口的疫苗之一，预计到2023年，中国狂犬病疫苗主要出口国泰国、埃及、孟加拉国和印度的市场将达68亿美元，年均复合增长率为222%。仅辽宁成大一家，2019年狂犬疫苗的出口销售额就达到25387万美元，出口份额占比超过30%。业内人士分析，由于公众对狂犬病疫苗的接种意识仍然相对淡薄，一些国家和地区正在不断推进狂犬病疫苗接种，受政策利好影响，未来市场的接种率有可能提高，这也将为中国疫苗企业拓展海外市场提供机会。此外，由于狂犬病高发市场严重缺乏人用狂犬病疫苗生产商，中国狂犬病疫苗生产商有机会抓住该等市场内当地供应商未获满足的日益增长的需求，从而带动出口市场的增长。一旦出现临床症状，病死率几乎为100%！中国每年都有数百人因狂犬病而死亡，消除狂犬病仍存在一定的现实问题，包含传染源数量多、分布广、动物免疫率低等。农村地区尤其是贫困地区狂犬病流行造成的影响更为严重，面临群众文明养犬意识淡薄，动物狂犬病监测能力不足等困难与挑战。日前，在2021年中国小动物医学大会暨第一届猫病大会的康华动保狂犬病论坛上，来自全国各地的小动物医学领域专家、学者相聚一堂，共同探讨未来行业发展。与此同时，启动中国宠物狂犬病免疫现状调研项目，旨在了解狂犬病疫苗现状及发展空间、关注宠主使用疫苗的喜好度、洞察未来市场发展趋势。狂犬病是一种严重危害公共健康的人畜共患传染病，也是世界上病死率最高的动物传染病。WHO数据显示，狂犬病在全球150多个国家和地区流行。据估计，每年狂犬病会导致全球约59万人死亡，相当于每10分钟世界上就有1人死于狂犬病。2015年，世界卫生组织（WHO）与联合国粮食及农业组织（FAO）、世界动物卫生组织（OIE）和全球狂犬病控制联盟（GARC）一起，在瑞士日内瓦召开的全球狂犬病会议上，提出2030年前在全球消除犬引起的人类狂犬病死亡（简称Zeroby30）战略目标，此计划以国家为中心，建立联合抗击狂犬病合作平台。五、 狂犬疫苗市场现状及前景分析2022年1-6月兽用狂犬病疫苗签发批次均较2021年同期增长了约462%，截止2021年底总批签发数量为4536次，2015-2021年禽流感疫苗批签发次数年均批签发超过4000次。近年来，我国狂犬病防控成效显著，狂犬病发病人数逐年下降，从2007年高峰时的3300例下降到2020年的202例，降幅高达94%。但由于狂犬病的高病死率，而且现在社会上饲养宠物猫狗的人越来越多，狂犬病防控仍然任重道远。目前，我国大部分地区的狂犬病已呈低水平散发，部分地区已达区域性消除状态。但与此同时，也面临困难和挑战：我国传染源（犬只）数量庞大，约08-13亿只，分布广，而犬的免疫率不高;部分群众文明养犬意识淡薄，不登记、不免疫、随意遗弃犬只;狂犬病流行在农村地区，尤其是贫困地区更为严重。中国每年卖出的人用狂犬疫苗数量都在1000-1500万份，也就是5000-7500万只疫苗。全球范围内，中国的狂犬疫苗产量和销量世界第一，但这并不是一个值得骄傲的成绩。其背后对应的是，在中国，每年最少有1000万人被狗咬伤，80%的狂犬疫苗都注射到了中国人体内，而在美国，人用狂犬疫苗一年的销量仅有5万份，不足在中国销量的1%。数据显示，2020年中国狂犬疫苗批签发量785529万剂，同比335%，其中人用狂犬病疫苗（地鼠肾细胞）、狂犬疫苗（Vero细胞）、狂犬疫苗（Vero细胞）冻干、冻干狂犬疫苗（人二倍体细胞）批签发量分别为49246万（支/瓶/袋）、73505万（支/瓶/袋）、62716万（支/瓶/袋）、35619万（支/瓶/袋）。中国疾病预防控制中心报告显示，我国狂犬病疫情主要分布在人口稠密的华中、华南、西南、华东地区。人群分布上呈三多特征：农村地区病例较多、15岁以下儿童和50岁以上人群发病较多。中国的犬数超过1亿只，其中大部分在农村散养。消除狂犬病必须免疫动物，而与欧洲等发达国家的动物普遍免疫不同，中国接种疫苗的动物比例较少。因此，人用狂犬病疫苗属于刚性需求。随着人均可支配收入的增加，国内民众将愈发重视对疾病的预防和管理。随着中国人均可支配收入快速增长，人们付费接种疫苗的意愿和能力也将随之提高。此外，教育程度的提升会提高狂犬病疫苗接种率，这将促进人用狂犬病疫苗的销量增长。预计未来随着国内企业在宠物疫苗领域的研发投入加大，有望对进口产品实现替代。有行业分析报告指出，中国是全球最大的人用狂犬病疫苗市场，近年来人用狂犬病疫苗批签发量均保持在5000万剂以上。该市场预计到2030年，将增至145亿元。狂犬病是由狂犬病毒引起的一种急性传染病。临床上对于狂犬病尚无有效的治疗办法。在暴露后接种狂犬疫苗可刺激机体产生抗狂犬病病毒免疫力，预防狂犬病。近年来，通过各种防疫措施，我国狂犬病发病人数不断下降。六、 当前狂犬疫苗发展面临的问题与困境疫苗的质量直接关系到国家公共卫生健康与安全，下一代人类疫苗通常是为了减少不良事件或提高现有疫苗的功效而开发的。目前上市的几款狂犬疫苗在预防狂犬病方面已经取得了巨大的成功，但仍然存在一定的局限性，因此仍然需要利用现代生物技术进一步改进完善。疫苗本身开发模式具有特殊性：研发即生产。车间产能的持续迭代背后存在大量时间成本、审批成本，产量决定了临床规模及商业化规模。血清问题：无血清培养是狂犬疫苗研制中世界性的技术难题，疫苗生产均使用动物来源的牛血清和猪胰酶，产品存在外源病毒因子污染风险，给后续产品生产带来挑战。降血清至无血清是国内疫苗生产企业共同的研究趋势。二倍体狂犬疫苗安全性强，为狂犬疫苗未来主要发展趋势之一。但存在成本高、制备困难、产量低、大规模培养难度较大等技术问题。免疫程序的选择：世卫组织已经批准了不同的方案，例如两点皮内注射（0，3和7天）；单点肌肉注射（0，3，7天和第14-28天之间）和3周肌肉注射（0天x2，7天x1和21天x1）疫苗接种。目前国内狂犬病疫苗接种程序所采用的是肌内接种，即五针法（0，3，7，14，28天）和2-1-1法（0天x2，7天x1和21天x1）。选择最佳的免疫接种程序可有效降低成本和剂量。中国的犬数超过1亿只，其中大部分在农村散养。消除狂犬病必须免疫动物，而与欧洲等发达国家的动物普遍免疫不同，中国接种疫苗的动物比例较少。因此，人用狂犬病疫苗属于刚性需求。随着人均可支配收入的增加，国内民众将愈发重视对疾病的预防和管理。随着中国人均可支配收入快速增长，人们付费接种疫苗的意愿和能力也将随之提高。此外，教育程度的提升会提高狂犬病疫苗接种率，这将促进人用狂犬病疫苗的销量增长。未来随着国内企业在疫苗领域研发投入的加大，优质的技术+充足的产能，将助力患者的可及性持续提升，推动狂犬疫苗长期可持续发展。狂犬病是由狂犬病毒引起的人兽共患传染病。几乎所有温血动物都对狂犬病毒易感，其中犬类是主要宿主。狂犬病主要通过动物咬伤后，唾液中的狂犬病毒经破损皮肤侵入体内传播。狂犬病是迄今为止人类病死率最高的急性传染病，一旦发病死亡率接近100%，即使治愈也会留下严重后遗症。目前对狂犬病缺乏有效的治疗手段，因此使用狂犬疫苗预防是关键。随着我国狂犬病预防的加强，发病人数及病死人数逐年下降。从发病病例来看，自2007年起，我国狂犬病发病病例逐步下降，目前，据国家卫健委数据，2021年我国狂犬病发病病例降至157例。七、 冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）批签发量较多按照培养基质分品种进行统计，目前Vero细胞狂犬病疫苗是主流产品。冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）的批签发量为620129万支，市占率为7527%;人用狂犬病疫苗（Vero细胞）的批签发量为110318万支，市占率为1339%;地鼠肾细胞狂犬病疫苗的批签发量为53457万支，市占率为649%;最后是人二倍体细胞狂犬病疫苗的批签发量为39931万支，市占率为485%。由此来看，二代狂犬病疫苗（Vero细胞基质）仍然占据主导地位，三代狂犬病疫苗（人二倍体细胞基质）正在逐步崛起。八、 人用+宠物用双管齐下，助力狂犬病防控我国对狂犬病的防控，至今已有30年。2014年，康华生物的人二倍体细胞狂犬病疫苗（HDCV）获批上市，开启了我国国产狂犬病疫苗的人源新时代。HDCV在免疫效果和起效速度方面优势明显，免疫持续时间可达10年，不良反应发生率低于1%，适用全人群（包括儿童、老人及孕妇），被视为预防人类狂犬病的金标准疫苗。此次启动的中国宠物狂犬病疫苗现状调研项目将覆盖宠物医院、宠物美容店，通过调查每年接种疫苗的犬、猫数量，以及宠物主人对于为犬和猫接种疫苗的认知和行为习惯，以期为狂犬病控制和预防提供新的思路和策略参考，促进行业发展。据透露，未来还将推出新一代、高标准、引用人用狂犬病疫苗生产技术的宠物狂犬病灭活疫苗，配合人二倍体细胞狂犬病疫苗（HDCV），从人用和宠物用两个方向加强狂犬病的防控。在中国，狂犬病（Rabies）是一个重大的公共卫生问题，20152018年更是导致每年几百人死亡，超过95%的人类狂犬病病例来源于患狂犬病的狗。虽然狂犬病是一种严重的人兽共患病，但狂犬病病毒（Rabiesvirus，RABV）在我国现行动物库内的循环和分布并不清楚。九、 中国狂犬病疫苗行业市场现状分析近年来，我国人用狂犬病疫苗批签发量均保持在5000万瓶之上。2019年我国人用狂犬病疫苗批签发量为5883万瓶，同比下降65%，批签发量下降的原因主要与行业事件导致长生生物停产及行业监管趋严有关。截至2020年我国人用狂犬病疫苗批签发量为6563万瓶，同比增长1156%。我国人二倍体狂苗批签发量从2016年的2951万剂增长至2020年的37036万剂，复合增长率高达882%。