慢性心力衰竭的诊断与治疗指南

1慢性心力衰竭的诊断与治疗慢性心力衰竭的诊断与治疗吴书林吴书林23456欧州心衰新指南的背景与证据的分级欧州心衰新指南的背景与证据的分级7对某些适应证的建议，以对某些适应证的建议，以ACC/AHA指南的方式表达：指南的方式表达：指导那些已证实和（或）一致公认有益、有用指导那些已证实和（或）一致公认有益、有用和有效的操作和治疗；和有效的操作和治疗；指那些有用和有效性的证据尚有矛盾或存在不指那些有用和有效性的证据尚有矛盾或存在不同观点的操作和治疗；同观点的操作和治疗；有关证据和（或）观点倾向于有用和有关证据和（或）观点倾向于有用和(或或)有效；有效；有关证据和（或）观点尚不能充分说明有用和有关证据和（或）观点尚不能充分说明有用和(或或)有效；有效；指那些已证实和一致公认无用和（或）无效，指那些已证实和一致公认无用和（或）无效，并对有些病并对有些病 例可能有害的操作和治疗。例可能有害的操作和治疗。正常心脏功能正常心脏功能心血管危险因子心血管危险因子l不可修正的因子不可修正的因子l可修正的因子可修正的因子l心功能的恶化心功能的恶化许多心血管疾病均能导致心功能的恶化：许多心血管疾病均能导致心功能的恶化：l高血压高血压/左心室肥厚左心室肥厚l动脉粥样硬化动脉粥样硬化/冠心病冠心病l心肌梗死心肌梗死l稳定型和不稳定型心绞痛稳定型和不稳定型心绞痛l心脏传导障碍心脏传导障碍l瓣膜病变瓣膜病变l心肌病变心肌病变l慢性心力衰竭慢性心力衰竭心脏性死亡心脏性死亡去适应作用Cohn JN.In:Congestive Heart Failure.1994:11-16冠脉病变心肌病心脏负荷过大血管收缩神经体液刺激左心室扩大左心室肥厚骨骼肌血流量减少肾血流量减少心律失常代谢性因素Na+潴留运动耐力下降运动耐力下降水肿水肿/充血充血猝死猝死泵衰竭泵衰竭10心力衰竭的病理生理学概念心力衰竭的病理生理学概念Remme WJ.Eur Heart J 1994;15(suppl D):129-138心脏受损心脏受损压力感受器功能障碍压力感受器功能障碍神经体液活化神经体液活化心脏结构改变心脏结构改变心脏功能障碍心脏功能障碍外周的变化外周的变化肾脏肾脏 电解质电解质 骨骼肌骨骼肌血管系统血管系统 肺脏肺脏 肝脏肝脏l心动过速心动过速-降低舒张期冠脉灌注降低舒张期冠脉灌注-增加室壁张力增加室壁张力-增加氧耗量增加氧耗量-心律失常心律失常lb b-肾上腺素受体下调肾上腺素受体下调l心室肥厚心室肥厚l心肌细胞毒性心肌细胞毒性l(?)细胞凋亡细胞凋亡(程序性细胞死亡程序性细胞死亡)l肾素血管紧张素醛固酮系统肾素血管紧张素醛固酮系统(容量负荷过大容量负荷过大)13心衰发生发展机制心衰发生发展机制:1、血流动力学异常、血流动力学异常2、神经激素激活、神经激素激活3、心脏重塑、心脏重塑 内源性神经激素和细胞因子（循环血液和组织）内源性神经激素和细胞因子（循环血液和组织）NE、AII、ALD、AVP、ET、TNFa 心肌损伤心肌损伤 心功能恶化心功能恶化 心肌重塑心肌重塑141）心肌细胞肥大和胚胎基因再表达，收缩功）心肌细胞肥大和胚胎基因再表达，收缩功 能能 -MyHC(-肌球蛋白重链）肌球蛋白重链）-MyHC2）心肌细胞凋亡）心肌细胞凋亡 促发因素：促发因素：AII、NE、TNF2、缺氧、氧、缺氧、氧 自由基自由基3）心肌细胞外基质（）心肌细胞外基质（ECM）的变化）的变化 纤维胶原的过度沉积或不适当的降解。纤维胶原的过度沉积或不适当的降解。MMPs TIMPs15心衰的诊断：症状和体征心衰的诊断：症状和体征16 关于关于CHF的定义的定义17 心力衰竭的诊断方法心力衰竭的诊断方法因症状和体征因症状和体征怀疑心衰怀疑心衰 经经ECG、X线或钠肽系统线或钠肽系统（如能利用）评价（如能利用）评价排除排除CHF试验异常试验异常心脏超声（如能可用核心脏超声（如能可用核素显像或素显像或MRI）排除排除CHF18试验异常试验异常评价病因、程度、评价病因、程度、心功能不全类型心功能不全类型选择治疗选择治疗附加诊断试验附加诊断试验（例如冠脉造影（例如冠脉造影19心衰的诊断：症状和体征心衰的诊断：症状和体征20 心力衰竭的诊断：心力衰竭的诊断：心电图、胸部心电图、胸部X线线2122心力衰竭的诊断与评价：心力衰竭的诊断与评价：超声心动图超声心动图2324心力衰竭的新的诊断方法：心力衰竭的新的诊断方法：血浆钠肽血浆钠肽25Triage诊断系统的心衰定量测定诊断系统的心衰定量测定BNP 浓度及对应分级：浓度及对应分级：检测范围：检测范围：55000 pg/ml域值：阳性阈值为域值：阳性阈值为100 pg/ml，阴性排除值为，阴性排除值为80 pg/ml临床医生参考临床医生参考BNP值来诊断心功能是否受损以及对心衰病人进行严值来诊断心功能是否受损以及对心衰病人进行严重程度的分类：重程度的分类：NYHA分类与分类与BNP值的关系：值的关系：（单位（单位 pg/ml)I级级 ：152 16II级：级：332 25III级：级：590 31IV级：级：960 3426Source:Investigation Data N=250平均平均BNP浓度浓度Average BNPConcentration早期诊断早期诊断 分级和严重性评估分级和严重性评估 评估治疗进展评估治疗进展CHF 分级分级正常正常 I II III IV8015233259096001002003004005006007008009001000Triage BNP Test Package InsertBNP 对对 NYHA 分级分级2728充血性心力衰竭：神经内分泌的评价充血性心力衰竭：神经内分泌的评价29 临床实践中诊断临床实践中诊断CHF的必需条件的必需条件 （一）（一）30 临床实践中诊断临床实践中诊断CHF的必需条件的必需条件 （二）（二）l减少基础疾病的进展减少基础疾病的进展l消除可纠正的致病因素消除可纠正的致病因素(如瓣膜病变如瓣膜病变)l改善血流动力学改善血流动力学l全面改善神经内分泌活性全面改善神经内分泌活性(如去甲肾上腺素的作用如去甲肾上腺素的作用)l控制心律失常控制心律失常l缓解症状和提高运动耐力缓解症状和提高运动耐力l减少急诊就诊和住院治疗次数，降低医疗费用减少急诊就诊和住院治疗次数，降低医疗费用l延长寿命和改善生活质量延长寿命和改善生活质量Smith TW,et al.In:Heart Disease.5th ed.1997:492-514322001年年ESC指南：指南：慢性心力衰竭的处理慢性心力衰竭的处理3334心力衰竭的非药理学处理：心力衰竭的非药理学处理：饮食、体重、性生活饮食、体重、性生活3536心力衰竭的非药理学处理心力衰竭的非药理学处理:运动（运动（B级）级）37心力衰竭的药物治疗（心力衰竭的药物治疗（ESC新指南）新指南）3839心力衰竭处理心力衰竭处理:ACE抑制剂的应用抑制剂的应用4041 在心衰或左室功能不全大规模试验中的在心衰或左室功能不全大规模试验中的 ACEI剂量剂量50403020100死亡率死亡率(%)The SOLVD Investigators.N Engl J Med 1991;325:293-3020612182430364248降低危险性降低危险性16时间时间(月月)安慰剂安慰剂(510/1284)依那普利依那普利(2.540 mg/day:mean=11.2 mg)(452/1285)P0.0036l在平均在平均41.441.4月的随访中，依那普利组月的随访中，依那普利组47.7%47.7%的患者的患者死亡或曾因充血性心力衰竭住院治疗死亡或曾因充血性心力衰竭住院治疗(SOLVD(SOLVD治疗治疗分支试验分支试验)lLVEF35%LVEF35%的患者中的患者中11%11%存在存在ACEACE抑制剂的禁忌症抑制剂的禁忌症(SOLVD(SOLVD试验试验)l17%32.5%17%32.5%的依那普利组患者只得中途停药的依那普利组患者只得中途停药 (CONSENSUS(CONSENSUS，SOLVDSOLVD和和V-HeFT II)V-HeFT II)The SOLVD Investigators.N Engl J Med 1991;325:293-302The SOLVD Investigators.N Engl J Med 1992;327:685-691The CONSENSUS Trial Study Group.N Engl J Med 1987;316:1429-1435Cohn JN,et al.N Engl J Med 1991;325:303-31044Opie LH,et al.In:Drugs for the Heart.4th ed.1995:1-30Hershberger RE.In:Congestive Heart Failure.1994;454-492b b 受体激动受体激动分子分子b b 肾上腺能受体肾上腺能受体GsACGiM心率心率传导传导收缩收缩AC腺苷环化酶腺苷环化酶Gi G蛋白，抑制性蛋白，抑制性GsG蛋白，刺激性蛋白，刺激性M 蕈毒碱能受体蕈毒碱能受体ATP激酶激酶CyclicAMPCa2+Ca2+副交感副交感46Francis GS,et al.Civulation 1990;82:1724-17296005004003002001000*p=0.02*p=0.0001血浆去甲肾上血浆去甲肾上腺素水平的腺素水平的中位数中位数明显心力衰竭明显心力衰竭 无症状左心室无症状左心室功能障碍功能障碍正常对照正常对照(n=81)(n=54)(n=151)484950-Blockers:long known but still very modernNew indication:chronic heart failure(CHF)1975:Start of the Swedish Group(Waagstein,Hjalmarson;Swedberg)with small studies in patients with CHF1993:MDC trial with metoprolol1994:CIBIS I with bisoprolol1996:US-Carvedilol-Program1999:CIBIS II with bisoprolol1999:MERIT-HF with metoprolol2001:BEST with bucindolol2001:COPERNICUS with carvedilol2002:Results of COMET(carvedilol vs.metoprolol)5152应用应用受体阻滞剂的研究受体阻滞剂的研究 M D CM D C 1983 1983年始，首次随机安慰剂对照研究年始，首次随机安慰剂对照研究 383383例，例，NYHA-NYHA-级级 DCM DCM 应用美他洛尔者需心脏移植的比率应用美他洛尔者需心脏移植的比率 及死亡率共降低及死亡率共降低34%34%53P=0.0510.30.20.100 1 2 3yearsCumulative%PlaceboMetoprololMDC Study Death or heart transplantationAndersson B,et al.Submitted for publicationMERIT-HF心力衰竭患者美托洛尔控释剂的随机干预心力衰竭患者美托洛尔控释剂的随机干预 临床试验临床试验155The MERIT-HF Study Group,ACC,March 1999死亡数死亡数n=232(1个病例无法确定死因个病例无法确定死因)充血性心衰充血性心衰充血性心衰充血性心衰26%充血性心衰充血性心衰56%其它其它24%其它其它15%其它其它 11%12%死亡数死亡数n=103死亡数死亡数n=2756Data unblinded by ISaC The MERIT-HF Study Group,ACC,March 1999随访月随访月百分率百分率(%)安慰剂组安慰剂组p=0.0062(校正后校正后)p=0.00009(原始数据原始数据)美托洛尔组美托洛尔组危险性降低危险性降低=34%0369121518212015105057Data unblinded by ISaCThe MERIT-HF Study Group,ACC,March 1999安慰剂组安慰剂组p=0.00003百分率百分率(%)美托洛尔组美托洛尔组危险性降低危险性降低=38%随访月随访月0369121518212015105058Data unblinded by ISaCThe MERIT-HF Study Group,ACC,March 1999百分率百分率(%)安慰剂组安慰剂组美托洛尔组美托洛尔组危险性降低危险性降低=41%随访月随访月03691215182112963059Data unblinded by ISaCThe MERIT-HF Study Group,ACC,March 19990369121518214310p=0.00232随访月随访月安慰剂组安慰剂组美托洛尔组美托洛尔组危险性降低危险性降低=49%百分率百分率(%)5060CIBIS II心功能不全比索洛尔研究心功能不全比索洛尔研究Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study双盲双盲,安慰剂对照安慰剂对照,随机死亡率研究随机死亡率研究20个欧洲国家个欧洲国家274个研究中心，个研究中心，2,647 例患者例患者在标准治疗的基础上加用比索洛尔在标准治疗的基础上加用比索洛尔(利尿剂利尿剂+ACE 抑制剂抑制剂)研究时间研究时间:11/1995-03/1998提前终止时间提前终止时间:March 05,1998 (based on 2nd interim analysis,according to Petos rule)平均随访时间平均随访时间:1.3 0.5 years61CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究心功能不全比索洛尔研究 研究设计研究设计 .5 00 W1 W2 W3 W4 W5 W6 W7 W8 W9 W10W11W12W13W14W15W16 Week比索洛尔剂量比索洛尔剂量(mg)无导入期无导入期 根据患者耐受性调整剂量根据患者耐受性调整剂量62CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究心功能不全比索洛尔研究存活率存活率康可降低全因死亡率康可降低全因死亡率34%00200400600800Time after inclusion(days)SurvivalBisoprolol:156 deaths(n=1327)(n=Placebo:228 deaths 1320)63CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究心功能不全比索洛尔研究主要研究结果主要研究结果比索洛尔治疗组显著降低比索洛尔治疗组显著降低 全因死亡率全因死亡率(各种病因各种病因 34%(p0.0001)猝死猝死 44%(p0.0011)所有原因住院率所有原因住院率 20%(p0.0006)因心衰加重的住院率因心衰加重的住院率 36%(p0.0001)64CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究心功能不全比索洛尔研究研究结论研究结论 CIBIS II 成功地显示：成功地显示：-高选择性高选择性1 受体阻滞剂比索洛受体阻滞剂比索洛尔在标准治疗的基础上尔在标准治疗的基础上 显著降低慢性心力衰竭患者显著降低慢性心力衰竭患者 全因死亡率全因死亡率 所有原因住院率所有原因住院率 CIBIS II 是第一个将是第一个将全因死亡率全因死亡率作为一级研究终点的作为一级研究终点的单项大规模研究单项大规模研究.比索洛尔的耐受性良好，与安慰剂相似比索洛尔的耐受性良好，与安慰剂相似 两组的永久撤药率均为两组的永久撤药率均为15%65卡维地洛（卡维地洛（Carvedilol）66Asymptomaticclass ICAPRICORNMild-to-moderateclass II-IIIUS Carvedilol ProgrammeSevereclass IVCOPERNICUSBenefit of carvedilol in mild,moderate and severe heart failure is confirmed inthe US Carvedilol Programme and COPERNICUS.CAPRICORN will providedata on the of carvedilol in asymptomatic patients.药药品品67COPERNICUS2289例例 IIIIIIB或或I IV 基础治疗上基础治疗上比安慰剂组比安慰剂组 死亡危险死亡危险35%提前中止提前中止CAPRICORN 1959例例 Class I I 降低死亡危险降低死亡危险23%68All-cause mortality.10090806070502402016128428PlaceboCarvedilolMonths%SurvivalNominal p35%risk reduction 应用应用受体阻滞剂的研究受体阻滞剂的研究 COPERNICUS69达利全显著降低各种类型心衰的死亡危险达利全显著降低各种类型心衰的死亡危险相对危险性和相对危险性和95%95%的可信区间的可信区间CIBIS MERIT-HF 美国卡维地洛心衰研究(US Carvedilol Programme)NYHA INYHA IINYHA IV缺血性非缺血性糖尿病非糖尿病男性女性0 0.5 1 1.5 270COMET彗星研究 Carvedilol Or Metoprolol European Trial71目标和设计轻、中、重度慢轻、中、重度慢性心衰患者性心衰患者美托洛尔美托洛尔(n=1,518)达利全达利全(n=1,511)筛选期筛选期 剂量递增期剂量递增期 维持期维持期(预计预计46年年)72患者流程图73日期，计时和随访74药物剂量75主要终点：死亡率76总结和结论77“理想理想”的的-受体阻断剂受体阻断剂78ESC心衰处理新指南：心衰处理新指南：b b阻断剂的应用（一）阻断剂的应用（一）7980 ESC心衰竭处理新指南：心衰竭处理新指南：b b 阻断剂的应用（二）阻断剂的应用（二）8182应用应用b b 阻断剂出现阻断剂出现 心衰恶化的心衰恶化的 对策（对策（ESC指南）指南）83ESC心衰处理新指南心衰处理新指南:醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂8485 螺内酯剂量的调节螺内酯剂量的调节 （ESC心衰新指南）心衰新指南）86 2001 ESC心衰处理指南：心衰处理指南：血管紧张素受体拮抗剂血管紧张素受体拮抗剂87ELITE-II 试验：研究终点小结卡托普利组卡托普利组:Catopril 50mg tid.氯沙坦组氯沙坦组:Losartan 50mg qd88Val-HeFTVal-HeFT：主要终点分析：主要终点分析*两组中均有两组中均有93%的病人使用的病人使用ACEI89CHARM:Proportion with CV Death or Hospitalization for CHFCandesartanPlacebo1013101583179843442712212692988710131015831798434427122126929887504000233.5Time(Years)3020101504000233.5Time(Years)3020101PlaceboCandesartan23%RR,p=0.000412761272106310139489064574221176113612761272106310139489064574221176113650400Time(Years)302010233.510233.51PlaceboCandesartan15%RR,p=0.011514150913771359833824182195145814411514150913771359833824182195145814410233.5Time(Years)10233.5Time(Years)1PlaceboCandesartan11%RR,p=0.1250400302010504003020109091预防心力衰竭的进展预防心力衰竭的进展(CHF NYHA Class II to III Patients)利尿剂控制水钠潴留利尿剂控制水钠潴留开始开始 ACE-IACE-I 不耐受不耐受加加 ARBACE I 耐受耐受加加 b b-blockers;滴定剂量滴定剂量b b-B 不耐受不耐受继续继续 b b-B&ACE I;加加 ARB b b-B 耐受耐受加加 ARB 继续继续ACEI&ARB治疗治疗-18%M&M p 0.004加加 b b-blockerb b-b 耐受耐受继续继续b b-b&ARB治疗治疗-45%M&M p=0.03b b-b 不耐受不耐受继续继续ARB治疗治疗-44%M&M p 0.00492ESC心衰处理指南（心衰处理指南（2001）：）：强心甙强心甙93ESC心衰处理新指南：扩血管药心衰处理新指南：扩血管药9495ESC心衰心衰 处理指南处理指南:正性肌力药物正性肌力药物9697瓣膜性心脏病心衰的药物治疗瓣膜性心脏病心衰的药物治疗9899100ESC处理心衰指南（处理心衰指南（2001）：）：药物的选择与时机药物的选择与时机NYHA 好转：好转：NYHAI恶化：恶化：NYHA IV终末期心衰终末期心衰101ESC处理心衰指南（处理心衰指南（2001）：）：强心甙和非一线药物选择强心甙和非一线药物选择102ESC处理心衰指南（处理心衰指南（2001）：）：心衰心衰 恶化的常见原因恶化的常见原因103104ESC心衰处理批南（心衰处理批南（2001）：）：舒张功能不全心衰舒张功能不全心衰105106ESC心衰处理新指南（心衰处理新指南（2001）：）：老年人的心衰处理老年人的心衰处理107ESC心衰处理新指南（心衰处理新指南（2001）：）：室性心律失常室性心律失常108ESC心衰处理新指南（心衰处理新指南（2001）：）：心房纤颤心房纤颤109衰的治疗概念有了根本性的改变衰的治疗概念有了根本性的改变Braunwald E,Bristow M.Circulation 2000在过去的十年中，心力衰竭治疗的概念已从短期的、血液动力在过去的十年中，心力衰竭治疗的概念已从短期的、血液动力学学/药物学措施转为长期的、修复性的策略，目的是有利地改变药物学措施转为长期的、修复性的策略，目的是有利地改变衰竭心脏的生物学性质衰竭心脏的生物学性质心心110心衰治疗决策演变心衰治疗决策演变:1、纠正血液动力学异常（、纠正血液动力学异常（50-80年代）年代）洋地黄洋地黄+利尿剂利尿剂 （DIG）+血管扩张剂血管扩张剂V-HeFTI,II,III PRAISE(II)正性肌力兼血管扩张作用（磷酸二酯正性肌力兼血管扩张作用（磷酸二酯 酶抑制剂、酶抑制剂、受体激动剂）受体激动剂）PROMISE PROMISE II1112、修复衰竭心肌的生物学性质（、修复衰竭心肌的生物学性质（90年代年代-2001年）年）短期的、血流动力学短期的、血流动力学/药理学措施转变为：药理学措施转变为：长期的、修复性策略长期的、修复性策略 ACEI：心衰治疗的基石：心衰治疗的基石 SAVE、AIRE、TRACE、V-HeFTII、SOLVD、ATLAS、CONSENSUS 受体阻滞，受体阻滞，MDC、CIBIS、CIBIS-II、MERIT-HF、RESOLVD（Metoprolol study)、BEST、MOCHA、US-卡维地洛试验、卡维地洛试验、ANZ-HF、CAPPICORN、COPERNICUS.COMET 醛固酮：醛固酮：RALES EPHESUS ARB：ELITE（II）、）、RESOLVD、VAL-HeFT.OPTIMAAL.CHARM.VALIANT CHARM112多巴酚丁胺多巴酚丁胺/扎莫特罗扎莫特罗 磷酸二脂酶抑制剂磷酸二脂酶抑制剂-阻断剂阻断剂 地高辛地高辛 前列腺素 肼苯哒嗪肼苯哒嗪/硝酸盐硝酸盐 -受体阻断剂受体阻断剂 ACEI 螺内酯螺内酯 ARBs 生生 活活 质质 量量 寿寿 命命 _+_+-受体阻断剂缓解症状并提高生存率受体阻断剂缓解症状并提高生存率1133、逆转心肌异常（、逆转心肌异常（2001年起）年起）?1）扩大、强化对心衰时各种激活的神经激素）扩大、强化对心衰时各种激活的神经激素细胞因子的抑制细胞因子的抑制 非选择性非选择性ETA和和ETB拮抗剂拮抗剂bosentan(ENABLE Trial)选择性选择性ETA拮抗剂拮抗剂darusentan(EARTH Trial)有有NEP和和ACE抑制作用抑制作用omapatrilat(OVERTURE Trial)加压素（加压素（AVP）受体拮抗剂）受体拮抗剂tolvaptan 重组重组TNF融合蛋白拮抗剂融合蛋白拮抗剂elanercept(RENEWAL=RENAISSANCE+RECOVER Trial)2)干细胞及基因治疗干细胞及基因治疗114