MHC及其编码分子课件

病原生物学和免疫学病原生物学和免疫学第四十二章第四十二章主要组织相容性复合体及其主要组织相容性复合体及其编码分子编码分子吉林医药学院吉林医药学院 李妍李妍 1.1.组织相容性：组织相容性：是在个体间进行器官或组织移植时，供体与受是在个体间进行器官或组织移植时，供体与受体双方相互接受的程度。体双方相互接受的程度。2.2.组织相容性抗原：组织相容性抗原：(Histocompatibility antigen(Histocompatibility antigen）移植排斥反应属于免疫反应，它是由细胞表面移植排斥反应属于免疫反应，它是由细胞表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的同种抗原称为同种抗原称为组织相容性抗原。组织相容性抗原。（或引起器官移（或引起器官移植排斥反应的抗原，又称植排斥反应的抗原，又称移植抗原移植抗原）前前 言言3.3.主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体（major histocompatibility complexmajor histocompatibility complex，MHCMHC）是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、将抗原信息提呈给抗原、控制细胞间相互识别、将抗原信息提呈给CD4+T细胞、调节免疫应答的一组紧密连锁的具细胞、调节免疫应答的一组紧密连锁的具有有高度多态性高度多态性的的基因群基因群。第一节第一节人类人类MHC结构和遗传特性结构和遗传特性MHCMHC结构十分复杂，显示多基因性和多态性。结构十分复杂，显示多基因性和多态性。多基因性：多基因性：指复合体由多个指复合体由多个紧密相邻的基因座位紧密相邻的基因座位所组成，编码所组成，编码产物具有相同或相似的功能。产物具有相同或相似的功能。MHCMHC的基因分类：位于的基因分类：位于6 6号染色体短臂号染色体短臂1.1.经典的经典的类基因类基因和和经典的经典的类基因类基因，它们的产物，它们的产物具有抗原提呈功能，显示极为丰富的多态性，直接具有抗原提呈功能，显示极为丰富的多态性，直接参与参与T T细胞的激活和分化，参与调控适应性免疫应细胞的激活和分化，参与调控适应性免疫应答。答。2.2.免疫功能相关基因免疫功能相关基因一、经典的一、经典的MHCMHC类基因和类基因和类基因类基因多多 基基 因因 性性 多态性是指在一随机婚配的群体中，染色体同多态性是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码二种以一基因座位有两种以上基因型，即可能编码二种以上的产物。上的产物。MHCMHC复合体是已知的人体最复杂的基因复复合体是已知的人体最复杂的基因复合体，有高度的多态性，其原因有二：合体，有高度的多态性，其原因有二：1 1、复等位基因、复等位基因 MHCMHC的每一个基因座位都存在为数众多的复等位的每一个基因座位都存在为数众多的复等位基因，由于各个基因座位组合是随机的，因此基因，由于各个基因座位组合是随机的，因此MHCMHC基基因型可因型可10108 8，这是，这是MHCMHC多态性的主要的原因。多态性的主要的原因。2 2、共显性、共显性每个细胞表面表达父系和母系两种每个细胞表面表达父系和母系两种HLAHLA分子。分子。由于由于MHCMHC复合体的各座位是紧密连锁的，按随复合体的各座位是紧密连锁的，按随机分配的规律，两个等位基因同时出现在一条染机分配的规律，两个等位基因同时出现在一条染色体上的几率应该是两个等位基因各自出现频率色体上的几率应该是两个等位基因各自出现频率的乘积。但实际上，的乘积。但实际上，MHCMHC各基因并非完全随机地出各基因并非完全随机地出现，此即连锁不平衡现，此即连锁不平衡(linkage disequilibriumlinkage disequilibrium)，即，即两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在两个或两个以上基因座位的等位基因同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。一条染色体上的几率高于随机出现的频率。单体型单体型(haplotype):(haplotype):染色体上染色体上MHCMHC不同座位等不同座位等位基因的特定组合。位基因的特定组合。第二节第二节 HLAHLA分子的结构、分布与功能分子的结构、分布与功能13 I-I-类基因类基因:HLA-AHLA-A、B B、C CII-II-类基因类基因:HLA-DPHLA-DP、DQDQ、DRDRIII-III-类基因类基因MHC(HLAMHC(HLA复合体复合体)HLA-IHLA-I类分子类分子HLA-IIHLA-II类分子类分子 I I和和IIII类类MHCMHC分子均由分子均由2 2条链非共价结合而成。条链非共价结合而成。a a链均为跨膜蛋白。链均为跨膜蛋白。MHC-IMHC-I的的链是可溶性的链是可溶性的2 2m m，IIII类分子的类分子的链为跨膜蛋白。链为跨膜蛋白。从功能上可以将从功能上可以将MHCMHC分子分为抗原肽结合单分子分为抗原肽结合单位、位、IgIg样单位和跨膜单位。样单位和跨膜单位。一、一、HLAHLA抗原的抗原的组织分布组织分布类抗原分布：类抗原分布：广泛分布于体内广泛分布于体内各种有核细胞表面各种有核细胞表面（成熟红细胞、（成熟红细胞、神经细胞、成熟的滋养层细胞不表达）。神经细胞、成熟的滋养层细胞不表达）。类抗原分布：类抗原分布：专职抗原提呈细胞（专职抗原提呈细胞（APCAPC，包括，包括B B细胞、单核细胞、单核/巨噬、巨噬、树突状细胞）、胸腺上皮细胞、活化树突状细胞）、胸腺上皮细胞、活化 T T细胞表面。细胞表面。二二 、HLAHLA抗原的分子结构抗原的分子结构 MHC-IMHC-IIa2a3 a1 12 2ma1a2 抗原肽抗原肽 结合单位结合单位 IgIg样单位样单位跨膜单位跨膜单位1 1、HLA-HLA-类分子类分子两条肽链两条肽链链链(重链重链)和和22微球蛋白微球蛋白，形成异二聚体。，形成异二聚体。同内源性抗同内源性抗原肽结合原肽结合与与T T细胞表细胞表面面CD8CD8结合结合参与信号转导参与信号转导2 2、HLA-HLA-类分子类分子两条肽链两条肽链链链和和链，形成异二聚体。链，形成异二聚体。同外源性抗同外源性抗原肽结合原肽结合与与T T细胞表细胞表面面CD4CD4结合结合参与信号转导参与信号转导（一）血清补体成分编码基因：（一）血清补体成分编码基因：IIIIII类基因类基因（二）抗原加工提呈相关基因（位于（二）抗原加工提呈相关基因（位于IIII类基因区）类基因区）PSMPSM、TAPTAP、HLA-DMHLA-DM、HLA-DOHLA-DO、TAPTAP相关蛋白基相关蛋白基因等。因等。（三）非经典（三）非经典I I类基因：类基因：HLAHLAE E，HLAHLAF F，HLAHLAG G（四）炎症相关基因：（四）炎症相关基因：TNFTNF，I-B,MHCII-B,MHCI类相关基因（类相关基因（MICA/BMICA/B）,HSP70,HSP70四、四、MHCMHC分子和抗原肽的相互作用分子和抗原肽的相互作用（一）抗原肽和（一）抗原肽和HLAHLA分子相互作用的分子基础分子相互作用的分子基础锚定位锚定位:抗原肽中带有的两抗原肽中带有的两个或两个以上与个或两个以上与MHCMHC分子凹分子凹槽相结合的特定部位。槽相结合的特定部位。锚定残基锚定残基:锚定位的氨基酸锚定位的氨基酸残基称为锚定残基。残基称为锚定残基。（二）抗原肽和（二）抗原肽和MHCMHC分子相互作用的特点分子相互作用的特点1.1.抗原肽与抗原肽与MHCMHC分子的结合具有一定的特异性：分子的结合具有一定的特异性：HLAHLA分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，一种一种HLAHLA分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合，分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位并非呈现一对也可以提呈同一抗原分子的不同表位并非呈现一对一的关系，一的关系，特异性不高。特异性不高。2.2.个体差异性：个体差异性：不同不同MHCMHC分子可选择性地结合具有分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，造成不同个体对同不同锚定位和锚定残基的肽段，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异，也即一抗原的应答在强度上出现差异，也即对疾病的易对疾病的易感性不同。感性不同。3.3.包容性：包容性：一类一类MHCMHC分子识别一群带有特定共同基序的肽分子识别一群带有特定共同基序的肽段。段。4.4.组成共同基序的组成共同基序的X X氨基酸的可变性氨基酸的可变性 一种一种MHC MHC 分子结合多种抗原肽，活化多个抗原分子结合多种抗原肽，活化多个抗原特异特异T T细胞克隆。细胞克隆。不同不同MHCMHC分子结合的抗原肽，可拥有相似的共分子结合的抗原肽，可拥有相似的共同基序。同基序。五、五、MHCMHC的生物学功能的生物学功能（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答1.T1.T细胞以其细胞以其TCRTCR实现对抗原肽和实现对抗原肽和MHCMHC分子的双重识别。分子的双重识别。CD4+CD4+Th-MHCTh-MHC类分子提呈的类分子提呈的外外源性抗原肽；源性抗原肽；CD8+CD8+CTL-MHCCTL-MHC类分子提呈的类分子提呈的内内源性抗原肽；源性抗原肽；形成形成MHC MHC 抗原肽抗原肽-TCR-TCR免疫三分子复合体免疫三分子复合体 启动特异性免疫应答。启动特异性免疫应答。MHCMHC限制性：限制性：在免疫应答的过程中，只有当相互作用在免疫应答的过程中，只有当相互作用细胞双方的细胞双方的MHCMHC分子一致时，免疫应答才能发生。如：分子一致时，免疫应答才能发生。如：T T细胞与细胞与APCAPC，T T细胞与靶细胞等。细胞与靶细胞等。2.2.被被MHCMHC分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是至是MHCMHC分子本身。分子本身。参与构成自身免疫性参与构成自身免疫性参与对非己参与对非己MHCMHC抗原的应答抗原的应答参与参与T T细胞在胸腺中的选择和分化细胞在胸腺中的选择和分化3.MHC3.MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。是疾病易感性个体差异的主要决定者。4.MHC4.MHC参与构成种群基因结构的异质性。参与构成种群基因结构的异质性。（二）作为调节分子参与固有免疫应答（二）作为调节分子参与固有免疫应答 MHCMHC免疫功能相关基因参与对固有免疫应答的调控。免疫功能相关基因参与对固有免疫应答的调控。1.1.经典经典基因编码补体成分，参与炎症反应、对病原基因编码补体成分，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生。体的杀伤和免疫性疾病的发生。2.2.非经典非经典I I类基因类基因调控调控NKNK细胞活性。细胞活性。3.3.炎症相关基因炎症相关基因启动和调控炎症反应，并在应激启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。反应中发挥作用。第三节第三节 HLAHLA与临床医学与临床医学一、一、HLAHLA与器官移植与器官移植 同卵双生同胞间同卵双生同胞间HLAHLA单倍型完全匹配；单倍型完全匹配；家庭成员间两条家庭成员间两条HLAHLA单倍型全相同者移植成功率大单倍型全相同者移植成功率大于仅于仅1 1条单倍型相同者间的移植。条单倍型相同者间的移植。二、二、HLAHLA分子的异常表达与疾病：分子的异常表达与疾病：1 1、HLA-HLA-类分子表达异常：肿瘤细胞低或不表达类分子表达异常：肿瘤细胞低或不表达HLA-HLA-类分子类分子,以逃避免疫杀伤。如以逃避免疫杀伤。如60%60%大肠癌细胞无大肠癌细胞无HLA-HLA-类分子表达。类分子表达。2 2、HLA-HLA-类分子表达异常：正常胰岛细胞无类分子表达异常：正常胰岛细胞无HLA-HLA-类类分子表达，经分子表达，经-干扰素或病毒刺激而表达，递呈自身干扰素或病毒刺激而表达，递呈自身抗原，活化自身反应性抗原，活化自身反应性T T细胞，导致细胞，导致型糖尿病。型糖尿病。三、三、HLAHLA和疾病关联和疾病关联四、四、HLA与亲子鉴定和法医学与亲子鉴定和法医学 亲子鉴定亲子鉴定 对死亡者对死亡者“验明正身验明正身”小小 结结 人的人的HLA系统显示了复杂的多基因和多系统显示了复杂的多基因和多态性态性,由经典的由经典的HLA基因和免疫相关基因组基因和免疫相关基因组成。经典的成。经典的HLA 的功能主要是装载和提呈的功能主要是装载和提呈抗原肽供抗原肽供T细胞识别，启动适应性免疫应答细胞识别，启动适应性免疫应答。免疫相关。免疫相关 MHC基因主要参与固有免疫应基因主要参与固有免疫应答和免疫调节。答和免疫调节。HLA基因分型已在法医学上基因分型已在法医学上被广泛地用于亲子鉴定和身份鉴定，并与多被广泛地用于亲子鉴定和身份鉴定，并与多种疾病密切相关。种疾病密切相关。