惰性淋巴瘤治疗进展课件

惰性淋巴瘤治疗进展1惰性淋巴瘤的判定标准：1.自然病程相对较长；自然病程相对较长；2.对化疗敏感性差。对化疗敏感性差。惰性淋巴瘤治疗进展2表1 NHL国际预后指数 IPI-指标 0分 1分-年龄 60岁 60岁体力状态 0或1 2、3、4Ann Arbor分期 或 或血清LDH 正常 高于正常结外受累部位数 2个部位 2个部位-惰性淋巴瘤治疗进展3惰性淋巴瘤的种类:滤泡中心型淋巴瘤；小淋巴细胞型淋巴瘤；边缘区B细胞淋巴瘤；套细胞淋巴瘤？惰性淋巴瘤治疗进展4惰性淋巴瘤的种类:B-Cell nSmall lymphocytic/CLL nLymphoplamacyticnFollicular,any typenMarginal Zone MALT nodal(monocytoid)splenic T-Cell Mycoses fungoides Anaplastic large cell,cutaneous T-cell granular lymphocytic leukemia惰性淋巴瘤治疗进展5Indolent Lymphoma:Clinical findings SLL FL LPL MZLAge(median,y)65 59 63 60M:F 2:1 1:1.7 1:1 1:1Frequency(%)5 33 1-2 5Stage advanced(%)90 90 100 25Marrow positive(%)95 40 95 20IgM paraprotein(%)1-2 0 80-90 5惰性淋巴瘤治疗进展6Indolent Lymphoma:Immunophenotyping SLL FL LPL MZL MCLSurf Ig +IgM +Cyclin D1 -+CD5 +-+CD10 -+-CD19 +CD20 +CD22 +CD23 +-+-+惰性淋巴瘤治疗进展7 治疗目的:n提高生活质量，（缓解、消除临床症状。）n延长生存时间。惰性淋巴瘤治疗进展8治疗策略一：治疗策略一：“随访，不治疗随访，不治疗”n惰性淋巴瘤的患者通常发病时年龄大，对于诊断时无临床症状、肿瘤负荷小的患者可以采取“随访，暂不治疗”（watch and wait）的观望策略。n这一选择的主要依据是：常规化疗无法彻底治愈惰性淋巴瘤。惰性淋巴瘤治疗进展9治疗策略二：姑息性放化疗治疗策略二：姑息性放化疗 众多研究已经证实，或期的惰性淋巴瘤患者给予受累部位的放疗后，5年无病生存率可达35%40%，虽然仍有部分患者此后复发，但大部分患者可能已治愈。惰性淋巴瘤治疗进展10治疗策略二：姑息性放化疗治疗策略二：姑息性放化疗 单药化疗：单药化疗：苯丁酸氮芥：4-6mg/d，服2-3周，间歇2-3周CXT：150-200 mg/d，服5-7天，间歇2-3周Pred：提高疗效 合并溶贫或血小板减少惰性淋巴瘤治疗进展11 Fludarabine Alone 参考文献 病例数 先前治疗 CR CR+PRTondini,2000 54 1 48 68Falkson,1996 21 1-2 33 62Moskowitz,1994 32 2 6 50Hiddermann,1993 38 3(1-11)13 31Pigaditou,1993 45 3(1-7)9 44Redman,1992 38 3(1-4)-55Leiby,1987 25 2.6 4 32 Fludara:25mg/m2/d,VD 5d;1/4W惰性淋巴瘤治疗进展12治疗策略三：常规剂量联合化疗治疗策略三：常规剂量联合化疗nCHOP/CHOPE/CHOP-B组成：CTX：800-1200mg，d1EPI：80-120mg，d1VCR：2mg，d1Pred：1mg/kg/d，d1-5uVP16/VM26：100mg/d，d3-5 uBlem：10-15mg，d1惰性淋巴瘤治疗进展13治疗策略三：常规剂量联合化疗治疗策略三：常规剂量联合化疗nProMACE-CytoBOM etc组成CTX:650mg/m2 d1Doxorubicin:25mg/m2 d1VP16:120mg/m2 d1Pred:60mg/m2 d1-14Ara-C:300mg/m2 d8Bleomycin:5U/m2 d8VCR:1.4mg/m2 d8MTX:120 mg/m2 d8Calcium folinate:25mg/m2 q6hX6惰性淋巴瘤治疗进展14治疗策略三：常规剂量联合化疗治疗策略三：常规剂量联合化疗nProMACE-CytoBOM“WHO”复发的一线治疗后耐药的治疗过程中病理类型转变的惰性淋巴瘤治疗进展15治疗策略三：常规剂量联合化疗治疗策略三：常规剂量联合化疗 患者和方法：患者和方法：复发或难治的惰性淋巴瘤患者51例。治疗方案治疗方案:氟达拉宾25mg/m2/d,静注，d13；米托蒽醌10 mg/m2,静注，d1；地塞米松20 mg/d，静注或口服，d15。1/4W，最多给予8个疗程。加用SMZco.预防卡氏肺囊虫。结果：结果：24例（47%）CR和24例（47%）PR。CR者中位无病生存时间为21个月，而PR者仅9个月。即使在老年患者、LDH升高或2微球蛋白升高以及先前接受过多疗程治疗者，FND也有显著疗效。主要的毒副反应主要的毒副反应:骨髓抑制和感染，其它毒副作用轻微。有12%的化疗周期并发感染，其中约半数的感染被证实或怀疑为机会性感染，包括8例皮肤带状疱疹及2例被确诊为卡氏肺囊虫。Peter McLaughlin,et al.JClin.Oncol 14：1262-1268.1996FND惰性淋巴瘤治疗进展16 Fludarabine Combined 参考文献参考文献 病例病例 治疗方案治疗方案 先前先前 CR CR+PR 数数 治疗治疗Hochster,1994 27 Flu 20mg/m2/d 5d 1/4w 无无 89 100 CTX 600-1000mg/m2 d1,1/3-4WLazzariono,1999 25 Flu 25mg/m2/d 3d 有有 32 72 CTX 350mg/m2/d 3d Dex 20mg/d 3d,1/4WBocchia,1999 30 Flu 15mg/m2/d 4d 无无 50 85 Epi 60mg/m2 d1 CTX 250mg/m2/d 4d 1/3-4W惰性淋巴瘤治疗进展17 治疗策略四：治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植致死剂量放化疗结合造血干细胞移植n自体造血干细胞移植:WHOAgae 60Normal organ functionGood performance status惰性淋巴瘤治疗进展18 治疗策略四：治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植致死剂量放化疗结合造血干细胞移植n自体造血干细胞移植:WHENFirst remissionFirst or subsequent relapseUp-front transplantation惰性淋巴瘤治疗进展19ASCT治疗复发的滤泡性淋巴瘤Ref n SC source purging TBI DFS(years)%OS(years)%Freedman 153 BM +42(8)66(8)Apostolidis 99 BM +not done 45(5)Schouten 92 BM +/-+/-52(5)not doneBrice 83 BM/PB -+/-42(5)58(5)Bierman 100 BM/PB -+/-44(4)65(4)Rohatiner 121 BM +55(4)70(4)Weaver 59 PB -32(3.5)57(3.5)Bastion 60 PB -+/-53(2)66(2)Schouten 89 BM/PB +/-+not done 80(2)惰性淋巴瘤治疗进展20 治疗策略四：治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植致死剂量放化疗结合造血干细胞移植n自体造血干细胞移植:HOWHigh dose regimens:TBI+CTX+/-VP16：TBI:分次，总剂量12Gy。（设施、后遗症）单纯化疗：CBV，BEAM，ICE惰性淋巴瘤治疗进展21 治疗策略四：治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植致死剂量放化疗结合造血干细胞移植n自体造血干细胞移植:HOWHematopoietic stem-cell sources：BMT 和PBSCT 比较，FFS、OS无显著差别。近年PBSCT多于BMT是因为前者采集干细胞更容易，而且移植后造血恢复更快。惰性淋巴瘤治疗进展22 治疗策略四：治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植致死剂量放化疗结合造血干细胞移植n自体造血干细胞移植:HOWImpact of ex vivo purging or CD34+selection:FL确诊时BM侵犯 80%，PCR检测FL复发时BCL2重排100%。尚无结果证实净化可提高CR或OS。净化的最佳监测指标：PCR检测BCL2重排阴性。惰性淋巴瘤治疗进展23 治疗策略四：治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植致死剂量放化疗结合造血干细胞移植n自体造血干细胞移植:HOWImprovement of ex vivo purging methods:化疗药物：CTX衍生物、Ara-C、VP16。单抗+磁珠+磁场。（2-3 log）单抗+重力珠。（简单、快速、高效：4 log）惰性淋巴瘤治疗进展24 治疗策略四：治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植致死剂量放化疗结合造血干细胞移植n异基因造血干细胞移植优点：移植物中无肿瘤细胞。移植物抗肿瘤效应（GVL）。缺点：移植后并发症（GVHD等）多。移植相关死亡率高。惰性淋巴瘤治疗进展25 治疗策略四：治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植致死剂量放化疗结合造血干细胞移植n异基因造血干细胞移植IBMTR：113例，50个移植中心。HLA配型相合的同胞兄妹供髓。TBI 82%，CSA 74%。3年DFS：50%，复发率：16%，移植相关死亡率：40%惰性淋巴瘤治疗进展26 治疗策略四：治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植致死剂量放化疗结合造血干细胞移植n非清髓性造血干细胞移植非清髓性造血干细胞移植(mini)：WHOSibling donorAge65 yearsRelapsed disease2nd or 3rd relapse1st relapse with response duration 1 years1st relapse in failure after 3-4 salvage chemotherapy cyclesRelapse after ASCTPrimary refractory disease惰性淋巴瘤治疗进展27 治疗策略四：治疗策略四：致死剂量放化疗结合造血干细胞移植致死剂量放化疗结合造血干细胞移植n非清髓性造血干细胞移植非清髓性造血干细胞移植(mini)：结果：结果MD Anderson Cancer Center：10 例例 惰性淋巴瘤，惰性淋巴瘤，中位年龄中位年龄 50 岁，岁，毒性小，无移植相关死亡。毒性小，无移植相关死亡。惰性淋巴瘤治疗进展28 治疗策略五：生物治疗治疗策略五：生物治疗 nCD20单克隆抗体(美罗华)惰性淋巴瘤治疗进展29美罗华清除淋巴细胞的机制美罗华清除淋巴细胞的机制恶性恶性B细胞细胞2.补体补体 系统系统1.ADCC3.诱导细胞调亡诱导细胞调亡惰性淋巴瘤治疗进展30+惰性淋巴瘤治疗进展31 治疗策略五：生物治疗治疗策略五：生物治疗 n单克隆抗体(美罗华)n用法：单用或联合用药（化疗、干扰素、生长因子）n剂量：375mg/m2500mg/m2 每疗程4次、6次、8次。n时机：早期诱导治疗、维持治疗：q6m4惰性淋巴瘤治疗进展32单药治疗复发、耐药的低度恶性或滤泡型淋巴瘤：单药治疗复发、耐药的低度恶性或滤泡型淋巴瘤：166例，CD20+，78%为晚期病例（/）美罗华：375mg/m2，1/w（第1，8，15，22天）Journal of Clinical Oncology.Vol 16 No 8,1998;P2825惰性淋巴瘤治疗进展33美罗华治疗的副反应所有不良反应 87%发热发热 49%寒战寒战 32%衰弱衰弱 16%头痛头痛 14%咽痛咽痛 6%腹痛腹痛 6%低血压低血压 10%恶心恶心 18%白细胞减少白细胞减少 11%血小板减少血小板减少 8%血管性水肿血管性水肿 13%瘙痒瘙痒 10%惰性淋巴瘤治疗进展34 治疗策略五：生物治疗治疗策略五：生物治疗 n细胞因子细胞因子(干扰素干扰素)COPP COPP+IFN P值值 例数例数 27 28 总有效率总有效率 20（74%）24（86%）CR 16（59%）20（71%）PR 4（15%）5（18%）7年生存率年生存率 74%72%0.2 CR者者7年年EFS 70%100%0.01 IFN-用法：第用法：第28天起，天起，5MU，3/W4W 患者均为滤泡性淋巴瘤，患者均为滤泡性淋巴瘤，91%为晚期病例。为晚期病例。Neri N et al,J.Hematother Stem Cell Res.2001(10):669-74惰性淋巴瘤治疗进展35 治疗策略五：生物治疗治疗策略五：生物治疗 n细胞因子细胞因子(干扰素干扰素)CVP CVP+IFN P值值 例数例数 120 122 5年生存率年生存率 70%70%TTF 87周周 132周周 0.05 IFN-用法：用法：3MU，3/W1年年 患者均为滤泡性淋巴瘤，患者均为滤泡性淋巴瘤，91%为晚期病例。为晚期病例。TTF:time to treatment failure.Hagenbeek et al,J.Clin.Oncol.1998(16):41惰性淋巴瘤治疗进展36美罗华联合干扰素治疗NHLCycle 1 Cycle 2 Observation CR Rituximab n=14 PR n=56 Randomization MR n=13 Rituximab+IFN-2a NR n=13 Off study惰性淋巴瘤治疗进展37美罗华联合干扰素治疗NHL（additional 4 cycles of R or R+IFN-）Complete 23%48%Partial 59%46%Minor 12%6%Stable disease 3%0 Progression 3%0 Type of response Rituximab Rituximab+Interferon 2a惰性淋巴瘤治疗进展38治疗策略五：生物治疗治疗策略五：生物治疗 n细胞免疫治疗惰性淋巴瘤治疗进展39Active Immunization for CancerLoading DCEx vivo Directly in vivoGene Gene,Protein/peptide Cell fragments RNA Whole tumor cellKnown limitedrepertoire of TAALarge repertoire of unknown antigensDNA vaccinationNeeds adjuvant:plasmid sequencesmuscle injury惰性淋巴瘤治疗进展40微小残留病的监测：微小残留病的监测：BCL-2与分子水平缓解与分子水平缓解 临床缓解：细胞遗传学缓解：分子水平缓解：惰性淋巴瘤治疗进展41惰性淋巴瘤治疗进展42