计算机辅助药物设计重点

第一篇文献 QSAR1、QSAR 定义 ：一种借助分子的理化性质参数或结构 参数，以数学和统计学手段定量研 究有机小分子与生物 大分子相互作 用、有机小分子在生物体内吸收 、分布、代谢、排泄等生理相 关性质的方法。2、QSAR中用到的参数 电性参数 结构-活性的定量关系有关参数 疏水性参数 立体参数。3、大部分药物受体结合和键的类型包括：共价键，离子键，氢键，偶极-偶极作用，范德华力和疏水键。在生理条件 下这些键的形成都是可逆的。在药物受体结合中共价键并没有非共价键重要。4、KD=药物受体/药物受体复合物。药物的生物活性可以通过它与受体的亲和性来测定，亲和性用KD表示，KD 越小表明药物-受体复合物越多即药物与受体有很好的亲和性。5、尽管哈蒙特方程被广泛并且成功的 用于 QSAR 的计算中， 但是哈蒙特 方程也存在一些不 足。(1.32)O的初值是在25C时测定热力学稳定的苯甲酸离子得来的，二次数据是拿苯甲酸与其他的一系列化合物对比而得 来的，由于这种方法的准确性依赖于已测定的一系列化合物的准确性和用统计学方法得到的回归线的准确性，因此该 法易出现误差。在一些多取代的化合物中，其累加的缺点应引起注意。邻近取代基的影响是可控的，这种影响有 可能改变电子效应。反应机理或者过渡态的改变会导致哈蒙特平面图的不连续。溶剂的改变有可能会导致反应就 机理的不同。O值对位置有很强的依赖性，这导致用适宜的O值来选取代的位置变得非常有必要，尽管哈蒙特 方程对于共振不成立或者直接的共轭不成立，当取代物和反应中心通过n电子体系发生耦合时，会促进反应进行，破 坏这种耦合使反应变缓和。6、 QRSA 的应用 QSAR提高了我们对药物化学和药物设计中的基本过程和现象的理解。首先，QSAR使我们在分子和细胞水平思 考选择性，诸如对二氢叶酸还原酶更具选择性抑制的抗菌药物的设计提供了方向等等。 在药物代谢动力学方面，QSAR研究为肾消除或非肾消除药物建立了不同的疏水性要求，鉴于对CNS渗透的最 适疏水性已经被 Hansch 等人确定。 QSAR有助于进一步详细阐述蛋白酶在人体内的作用机制，如环氧合酶、胰蛋白酶等的变构效应以及明确定义 血红蛋白复合物。另外， QSAR 在模拟生物作用动力学过程、以及农业农药方面也获得了广泛的应用。 第二篇文献蛋白结构模板1、蛋白质结构预测的方法 从头开始建模的方法，即直接从序列中预测结构。从头开始法假设天然结构与蛋白质寿命期内可到达的球 面最低自由能是对应的，然后试图通过研究多种可能的蛋白构象找到这个最低点。 基于模板的建模，包括穿线法和比较模型法，穿线法是基于大部分建模序列的相似性以及至少已知的一个 序列结构而推测同族中其他蛋白质的结构。比较模型法指的是那些折叠方式不仅仅取决于一组可能模板的情况， 而是全部的原子模型需要被建立。比较模型法之所以能成功应用的原因在于蛋白质序列的微小改变通常也会引起 蛋白质 3D 结构的微小改变，其理论基础是来自于同族的蛋白质的结构相比蛋白质的氨基酸序列而言来说更为保 守。因此，如果两种蛋白质在序列上的相似性已经被测定了，则它们的结构相似性也能够被预测。其应用取决于 所能观察到的蛋白质采取的折叠方式的数量。2、两种方法的优点和限制：从头预测法和模板依赖型方法都有它们的优点和限制。原则上，从头预测法能够应用于任何序列的蛋白质结 构的预测上，然而由于计算的复杂性和我们对于蛋白质折叠方式的认识的局限，从头预测法仍然只能产生低分辨 率的模型。其至今只能应用到大约 100个氨基酸残基序列的预测上。另外，从头预测法还不能正确预测其全部的 折叠方式。相比较从头预测法，比较模型法能够预测X射线衍射和溶液中NMR方法所不能测定的蛋白质的结构。 然而它的应用也只是限制在能够在数据库中搜寻到的序列中。二、比较蛋白结构模型的实施步骤1、比较蛋白模型建立的方法比较蛋白结构模型或者同源建模基于一个或多个已知结构的相关蛋白质（模板）为不知结构的蛋白质（目标蛋白） 建立了一个三维结构。其建模方法都有五步：寻找与靶序列相适应、并且3D结构已知的蛋白质。挑选作为 模板的结构。模板序列与靶序列对齐。根据模板序列与靶序列连接的方式建立一些适合靶序列的新的模型。 新模型的评价。2、寻找与靶序列相关的结构的方法在结构识别的过程中有两组蛋白质比较方法比较有用。靶序列与数据库中每个模板序列分别比较。依赖于蛋 白质序列和蛋白质结构的配对对照。3、使用多模板的优点 只选择一个模板是不可能的，事实上，使用多个模板能增加模型的准确性，然而并不是所有的建模程序都能使用 多模板的。使用的多模板结构有两个好处：多模板结构可以与目标的不同结构域结合，并且重叠比较少，这样，建 模程序就能建立一个与整个目标序列同源的基础模型。模板结构与目标上的同一个部分结合就能产生一个最好的 模板。5、同源建模的误差可分为五类：（1）包装侧链中的错误。（2）与模板结构恰好对准的部位的扭曲或变化。（3）在任 何模板中都没有等效片段的部位的扭曲或变化。（4）模板结构中不正确对齐的地部位的扭曲或变化。（5）运用错误模 板导致的错误折叠结构。6、模型构建模板依赖型模建：通过刚体组装的模建该方法是基于对蛋白质的结构自然剥离到保守的核心区域，和连接它们的 变量循环以及装饰骨架的侧链通过片段匹配或协调重建的模建通过空间限制满意度的模建 这一类中的模建方法 通过在靶标序列的结构上产生很多限制或约束，并以靶标序列结构与相关的蛋白质结构的校准所得为指导通过比较 造型的空间约束满足的计算机程序实现位。meta-server方法。模板非依赖性摸建：环建模（包括数据库检索和构象检索）插入法。第三篇文献 遗传函数算法在定量结构 -性质/活性关系中的应用简介：GFA为同时构建QSAR/QSPR模型提供了一种崭新的方法，以其进行的回归分析可以得到借以标准技术建立的模 型，并提供其他手段不能得到的信息。该方法还可以建立多模型，不仅适用于线性关系，还适用于高阶函数、高斯函 数等，通过运用花键模式， GFA 可以演算一种自动的线外运动和回归。至今，该法已经建立了三个数据库，且在 QSAR/QSPR 模型建立上都是切实可用的。1、遗传算法应用于QSAR/QSPR的数据库有那几个？ Selaood Data Set.CFA Applied to the Seiwood Data Set Cardozo/Hopfwer Data Set.2、遗传算法的方法有哪些？QSAR Methodology Genetic Function Approximation Genetic Function Approximation Algorithm 第四篇文献 dock1 、 对接程序有哪些？1 、Dock42、DockIt3、Flexx4、Flo5、Fred6、Glide7、Gold8、Ligand Fit9、MOE10、MVP2、对接的流程受体结构的选择：受体模型的质量直接影响着对接过程以及配体的准确定位；蛋白质的3D构型主要通过X单晶衍 射或者NMR获得。绑定口袋的描述：最直接的方法是描述配体与受体关键部位的所有原子。绑定口袋的构成：通 过各种算法确定口袋的形状、构成、疏水性和亲水性基团等。配体构象的搜寻。受体适应性：即描述受体配体的 相互作用，方法有间接、局部变异、多重受体构象对接等。打分：基于力场、经验、理论以及一致性等方面评价对 接的结果。第五篇文献蛋白激酶1、 蛋白激酶作为抑制剂设计的靶标 有哪些蛋白激酶作为靶标？络氨酸激酶受体血管内皮生长因子受体磷脂酰肌醇3-激酶丝氨酸-苏氨酸激酶Abl激酶抑制剂周 期素依赖性蛋白激酶其它细胞周期控制激酶。2、结构优化的原则结构研究的结果已经确定了蛋白激酶APT绑定靶点的性质，这是由在临床试验中相对比较有效、有选择性的抑制 剂小分子团开发的。ATP绑定靶点虽然在结构上甚至在PI3K很保守，但是呈现出了一些特殊的特点，因此，可以将具 有潜在药物靶点的不同激酶位点按形状和氨基酸组成分类：1、靶向特定的不活泼的构像：所有的活性激酶都是类似 的，但活性低的激酶却各不相同。激酶的低活性形式作为药物设计的对象是很有吸引力的。2、靶向所有ATP位点残 基的构象 3、靶向少数保守的额外的口袋4、靶向单个残基 5、靶向非催化的区域：虽然关于结构的结论清晰地阐述 了抗激酶类药物的发展过程，但是对成功的治疗设计来说需最重要考虑的仍是仍是靶点的选择，例如Bcr-Abl。在人 类激酶组I确定之后，基因结构可以实现利用以上列出的原则既致力于靶点选择性又致力于抑制剂专一性设计的愿 望，这反过来同样有利于降低药物毒性，扩大了抗激酶治疗疾病的范围。