调研报告-卡巴拉汀和罗替戈汀

卡巴拉汀 rivastigmine1.开发目的阿尔茨海默病（AD）已成为严重影响人民，特别是老年人，生命健康的疾病。据报道, 每年美国因阿尔茨海默病造成的经济损失约为1,000 亿美元。据推算，若将阿尔茨海默病发 病时间推迟5年，可使美国卫生系统节省500 亿美元。 目前，我国60岁以上老年人口约 为亿，占总人口约 10%。据近年来我国进行的阿尔茨海默病流行病学调查初步结果，中国该 病的患病率与西方国家接近，我国北方地区65 岁及以上居民阿尔茨海默病发病率为%。阿 尔茨海默病已成为我国的一个重要的健康问题，将给21 世纪的中国家庭和社会带来巨大的 经济负担。目前的治疗方法还不能治愈乃至预防阿尔茨海默病的发生，临床中可减缓此病发 展的药物有抗氧化剂，单胺氧化酶抑制剂、抗炎药和胆碱酶抑制剂以及尚在试验阶段的生物 工程药物如脑神经修复剂。其中可纠正或减缓中枢神经系统中胆碱功能减退的药物疗效己得 到公认。 胆碱酯酶抑制剂是目前国际普遍认可、评价最高的阿尔茨海默型痴呆症状改善类 药物，目前国内临床应用的此类药物有3 个品种：第一个用于治疗阿尔茨海默型痴呆的胆碱 酯酶抑制剂是他克林，但该药可导致肝脏酶浓度的增高。在一些国家如英国已经禁止注册该 药。多奈哌齐和卡巴拉汀是近几年研发成功的新一代胆碱酯酶抑制剂，也是目前国内外临 床处方量最大，应用最普遍的阿尔茨海默型痴呆症状改善类药物。2005 年多奈哌齐的全球 销售额已超过6 亿美元， 2000年诺华公司进口的卡巴拉汀胶囊（商品名“艾斯能” ）开始在 我国临床应用，经过5 年多的临床推广，该药在国内的临床用量不断上升，目前年销售额在 2 亿元以上。 与多奈哌齐相比，卡巴拉汀至少有以下优势：从临床应用效果来看，由于卡 巴拉汀具有高度脑区域选择性和双重抑制作用。其可以显著改善痴呆病人的日常生活自理能 力，而多奈哌齐没有改善。在社会活动能力方面的疗效也稍优于多奈哌齐。（2007 年）汤姆森科技信息集团社论内容经理 Peter Robins 表示：“该季度的药物名单 中包括3种阿尔茨海默病的潜在治疗药物，高居本季度获批药物榜首的诺华公司的卡巴拉汀 透皮制剂Exelon TDS有望借助口服制剂成功的东风扶摇直上，该口服片剂于2000年6月上 市，在2006年的销售额就达亿美元。这样的预测是基于对该产品口服制剂的SWOT分析， 口服制剂的不足在于需每天服药两次，而且胃肠道毒副作用严重，所以开发使用更为方便，不良反应更小的药物必将成为市场上的赢家。专家们非常看好Exelon TDS在市场上的表现。本品代替口服胶囊通过皮肤给药治疗轻至中度早老性痴呆和轻至中度帕金森病痴呆。自 卡巴拉汀口服制剂推出7年以来，这种作为治疗阿尔茨海默病和帕金森病相关痴呆症的药物 逐年的销售额一致保持增长势头。美国食品与药物管理局于2007年7月批准了 Exelon TDS 用于治疗轻度和中度痴呆。欧盟（EU）在随后两个月批准了该药物。该透皮贴剂的特点其一在于一日一次缓释透皮给药，使用时，贴于背部、胸部或上臂, 药物通过皮肤可平稳、持续释放24小时。其二使用透皮贴片可大大降低此胆碱酯酶抑制剂类药物常见的胃肠道不良反应。临床试验中报道的恶心和呕吐不良反应发生率是卡巴拉汀胶 囊的13。所以就其安全性和患者的依从性而言，Exelon TDS的市场前景广泛，被分析家评 为本季翘楚在情理之中。2透皮贴剂设计考虑要点物理化学特性化学名：3-（1S）-1-dimethylaminoethylphenyl N-ethyl-N-methylcarbamate化学式：C H N O14结构式：分子量：熔点：123-125 C（酒石酸盐）水溶性：+00 mg/mLExperime ntal LogP/Hydrophobicity：药代动力学1.吸收：重酒石酸卡巴拉汀完全迅速吸收，约1小时达到血浆峰浓度。因其与靶酶相互作用，所以药物增加的生物利用度超过其增加剂量预计值约倍。服用3mg的绝对生物利 用度约36%。重酒石酸卡巴拉汀与食物同服可使其吸收tmax延长90分钟，使其Cmax降低， AUC 增加近 30%。2分布：重酒石酸卡巴拉汀与血浆蛋白结合力较弱（约 40%）。它容易通过血脑屏障，体表分布容积为2.7L/kg。3代谢：重酒石酸卡巴拉汀主要通过胆碱酯酶介导的水解作用而迅速、广泛地代谢，血浆半衰期约1小时。体外实验结果表明，这种代谢物仅有微弱的胆碱酯酶抑制作用（ 10%）。体外和动物实验结果表明，大部分细胞色素P450同功酶很少参与重酒石酸卡巴拉汀 代谢。体内实验亦证实重酒石酸卡巴拉汀不与细胞色素P450存在相互作用。4排泄：尿中未发现重酒石酸卡巴拉汀药物原形，其主要以代谢物通过肾脏排泄。同 位素14C标记的重酒石酸卡巴拉汀服用24小时内，大部分经肾脏迅速排泄（90%）,仅有 1%的药物经粪便排泄。阿尔茨海默病患者体内未见重酒石酸卡巴拉汀或其代谢物蓄积。5老年受试者：尽管老年人重酒石酸卡巴拉汀生物利用度高于年轻健康志愿者，但对5092 岁阿尔茨海默病患者试验后结果表明，其重酒石酸卡巴拉汀生物利用度不随年龄增加 而变化临床给药方案口服：起始剂量， 2 次/日，如能耐受，在至少两周之后可增加到 3mg， 2 次/日， 2 周 后再增至，最大剂量 6mg， 2 次/日透皮研究现状3.国内原料与制剂情况目前国内无制药企业生产卡巴拉汀原料药及其制剂。有进口的重酒石酸卡巴拉汀胶囊 （6mg，诺华），2009年贴剂产品已获得进口批件，但还未上市。该贴剂规格为：24h和24h。重酒石酸卡巴拉汀为瑞士诺华公司研制，未在中国申请专利，该公司于1999年6月取 得药品行政保护，保护期年，于2006年12月终止。国内有化工企业生产该原料。4 经皮给药制剂专利情况CN1994290A 卡巴拉汀透皮贴剂及其制备方法该发明的贴剂有背衬层，保护层和含药胶骨架（药物储库）组成，其中胶黏剂骨架可以 是压敏胶或者巴布剂。家兔皮肤试验证明该贴剂对完整皮肤和破损皮肤无刺激反应，豚鼠皮 肤试验证明其无致敏性。对东莨菪碱所致小鼠记忆获得障碍试验证明其能明显减少错误次 数，具有提高学习记忆的作用。EP2172194A1 Transdermal drug delivery system for liquid active ingredient摘要：A monolithic device for transdermal administration of an active pharmaceutical ingredient which is selected from propargylamines and rivastigmine and is liquid at 25 DEG C, has an adhesive matrix layer which includes the active ingredient in an acrylic polymer pressure sensitive adhesive without cross-linker agent containing a metal atom, the adhesive having a shear value of between and 15 hours, and further includes a non-volatile coadjuvant selected from squalene and triethylcitrate present in the layer in an amount of 1 to 15wt%. The combination provides good release of the drug in use, reduces loss of the drug during a drying step in manufacture, reduces chemical interaction of the layer with the drug and achieves low level of skin irritation.WO2005102268A2 CHOLINESTERASE INHIBITORS IN LIPOSOMES AND THEIR PRODUCTION AND USE摘要： The invention relates to a pharmaceutical composition based on an active ingredient that is enclosed in liposomes for topical, transdermal application. The interior of said liposomes comprises an acidic, aqueous medium containing at least one cholinesterase inhibitor, preferably from the group containing donepezil, rivastigmine, galantamine, physostigmine, heptylphysostigmine, phenserine, tolserine, cymserine, thiatolserine, thiacymserine, neostigmine, huperzine, tacrine, metrifonate and dichlorvos, or an enantiomer or derivative of at least one of said compounds.; In addition, the invention relates to a method for producing said composition, optionally in a sterile form and also to the use of the liposomes charged with the active ingredient in various galenic formulations for topical, transdermal application with a depot effect in the epidermis, for the prophylaxis and/or treatment of cutaneous neuropathic pain or the loss of cutaneous sensory function as a result of neuropathy.罗替戈汀 Rotigotine1 开发目的随着老龄人口比例增加及用药结构的调整,帕金森病的患病人数和抗 PD 药物市场近年 出现较大的增长势头。000年全球抗PD药物销售额总计15亿美元,2004年为25亿美元, 总的市场消费每年以25 %的速度增长。美国目前有100多万帕金森病患者，且每年新增6 万例。中国的帕金森氏病患病率和市场发展与欧美国家相仿。据美迪信医药信息网公布的 2005年全国1 412家样本医院PD用药使用情况的分析表明，全国实际PD用药销售额约在 412 亿元人民币,较上年增长了11145 %。纵观 PD 药物的中长期市场,此类药物将具有非常 大的发展潜力。由Whitby公司研制的rotigotine hydrochloride是具高度特异性的非麦角多巴 胺D2受体激动剂，选择性作用于多巴胺D2受体。2006年3月该药物的普通制剂在欧洲上 市，治疗早期特发性帕金森病。Rotigotine （罗替戈汀）此前在美国未被批准。美国FDA于2007年5月9日宣布批准 Neupro透皮贴片（经皮罗替戈汀）用于治疗早期帕金森病。Neupro贴片是第一个被批准用于 治疗帕金森病的透皮贴剂。它透过皮肤持续释放多巴胺激动剂类药物罗替戈汀，贴片每 24 个小时更换一次。多巴胺激动剂通过激活人体内多巴胺受体，达到类似多巴胺的效果。罗替 戈汀的初始用量为每日mg（10 cm2透皮贴片），以后每周递增mg以确定每例病人的理想剂 量，即每日mg、mg或mg。维持应用理想剂量6个月，实际有效治疗7个月。Neupro 贴片最常见的不良作用包括贴片部位的皮肤症状、头晕、恶心、呕吐、嗜睡和 失眠等。其他潜在的安全问题包括日常活动时如驾驶或机器操作时出现的突发性睡眠 （睡眠 发作）、幻觉及体位性低血压。2008年4月9日，Schwarz Pharma公司提醒专业医护人员和消费者，将在2008年4月 底召回用于治疗早期帕金森症的透皮制剂Neupro。召回的原因是贴片上有罗替戈汀的结晶 形成。结晶会使通过皮肤吸收的有效药物成分减少，从而影响药物治疗的效果。专业医护人 员不能对新患者使用Neupro,对已经使用Neupro的患者应该根据用药指南逐步调节用药剂 量。患者不能突然停止Neupro治疗，因为突然停止多巴胺受体激动药的治疗会引发类似抗 精神病药恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome)或运动不能性危象(akinetic crises) 样症状。2透皮贴剂设计考虑要点物理化学特性化学式：结构式：分子量：熔点：175-179水溶性：ml(盐酸盐)LogP：药代动力学清醒大鼠中进行的基于二室模型的药动学分析显示，rotigotine hydrochloride的中央室 消除率为32ml/，分布容积约为2.29L/kg。由于本品在胃肠黏膜的广泛代谢，大鼠的口服生 物利用度非常低。给清醒猕猴静注本品后，药物可以从血浆中迅速清除，B相半衰期约为 40min,分布容积为1.85L/kg，清除率为119ml/。临床给药方案斯瓦茨公司生产的罗替戈汀贴片由三种规格：2mg/24h,4 mg/24h,6 mg/24h,8 mg/24h.即 一日一贴。透皮研究现状3国内原料与制剂情况目前国内无制药企业生产罗替戈汀原料药及其制剂。北京康倍得医药已于2008年申报 罗替戈汀贴片，属类新药。目前在审评状态。罗替戈汀贴片已于2008 年获得进口批件，但目前国内无任何罗替戈汀进口产品。4 经皮给药制剂专利情况国内经皮专利：CN1671375A （原研公司），CN100396281C （原研公司），CN101147739A（北京康倍得），CN101317819A （脂质体透皮+亲水性基质）国外经皮专利：原研公司： EP1325742A1， EP1344522A1， US2005175678A1其他： WO2008146284A2