设备清洁验证指南

第四节 设备的清洁验证关于清洁验证的原理及方法将在第三篇第二章详细介绍，制剂生产验证各章亦对 相应设备的清洗验证要点进行介绍，可以参阅这些章节的内容。考虑到制药设备验证的完整性，应包括设备的确认，变动控制程序、仪器仪表的 校准和清洗验证。在此对设备的清洁验证从方法上作简单介绍。设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法，或者两种方法的结合。 所谓清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安 全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清洗程 序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此 清洁程序具有稳定性和重演性。一、设备清洁验证中常用的术语 人体接触剂量限度(SEL, Subject Exposure Limit)。指一个没有药理学和毒理 学经验的人可以接触的某一药物的暴露剂量。 允许残留浓度(ARL, Allowable Residual Limit).指某一设备经清洗后，其表面 残留的药物(或清洁剂)的最大允许量。 活性成分(API, Active Pharmaceutical Ingredient；或ADS, Active Drug Substance)： 指在某一药物中代表效用的物质。这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了 一种活性成分或者药物的最终成型形式。活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处 理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用,以致影响人体或动物的组织 和功能。API在工艺制造过程中产生，如：化学合成；发酵；重组DNA或其他 生物工艺；从自然资源上分离或取得； 其他工艺的任何组合等。对设备清洁验证来说, API 包括中间体及成品。 一般来说, SEL、ARL 的允许值应从药物安全评价部门获取。二、验证设计 在验证取样测试时,若发现洗过的设备明显不干净,应立即停止验证,有明显的 残留物存在表明现有的清洁程序是不合适的,因此必须在验证开始前重新评价清 洁程序。从某种意义上来说,清洁验证就是对清洗标准操作规程的验证。清洁验证主要是通过擦拭取样法和冲洗取样法对活性成分APl进行测试。另外可 根据日常使用的需要,增加一些其他项目的测试,如清洁剂、酸液、溶剂、消毒 剂等残留量的测试。大部分企业在设备清洗中使用的清洁剂是水(包括饮用水、纯化水和注射用水), 原因之一就是使用化学清洁剂要作清洁剂残留量的测试,从而增加清洗的难度。 制造部门在设备清洁程序中任何关于清洁剂、溶剂、添加剂的改变必须填写变动 控制表,得到批准后执行。并非所有的设备清洁验证需做活性成分APl的测试。根据APl 是否在特殊的清洁剂或溶剂中溶解而使设备难以清洗的程度来对APl的浓度作 出评价o APl允许浓度可根据公式来计算，如果人体接触剂量限度SEL太低无法达到时，可用替代基质来覆盖所有的 产品。(一)验证次数 必须经过连续3 次成功的试验。若能证明活性药物和清，洁剂的残留物均在可 接受限度内，清洁验证方可认为是成功的。清洁验证过程中清洁设备的用水必须 符合相应法规的测试要求(如注射用水、纯化水标准等)。清洁后设备的表面应均 无肉眼可见的产品、溶液或清洁残留物的痕迹。若水在设备表面形成一层均匀的 膜时，则可认为表明该设备已清洁干净。 对新产品进行评估，决定是否需要额外的清洁验证研究项目。假如该新产品证 明是最难以清洁的和在使用同一设备的所有产品基质中允许残留浓度ARL是最 低的物质，那么在前3 批产品试验中必须要对设备清洁程序的验证进行评价。 (二)清洁验证可接受标准3 次连续的验证中所收集的样品测试结果，必须都符合允许值。 1棉球擦拭取样法(1) 对非专用设备与产品接触的设备表面上取得样品必须符合活性成分API和 清洁剂的允许残留浓度ARL。(2) 对专用设备只需对清洁剂的允许残留浓度ARL进行测定。现在许多企业都使用专用设备(如箱型BIN混合机，可以配备许多BIN)来生产， 以减少设备清洁验证的次数和难度。(3) 允许残留浓度ARL的计算ARL=SELVSF(验证安全系数)式中，SEL是指1d内1个病人在服用1种药物时，另1种药物的残留物在该药 物中的最大允许量。2冲洗水取样法137(1) 对非专用设备 最后一次冲洗水中的活性成分API浓度必须小于等于根据SEL计算出来的允 许残留浓度ARL值。 最后一次冲洗水中清洁剂(溶剂)的浓度必须小于等于药物评价部门规定的允 许残留浓度ARL值。(2) 对专用设备 最后一次冲洗水中清洁剂(溶剂)的浓度必须小于等于药物评价部 门规定的允许残留浓度ARL值。(3) 允许残留浓度ARL的计算(一般用于容器、贮罐设备的清洗)ARL=SELVSF(验证安全系数)3. 微生物测试 当产品放行时需做微生物分析，其使用的设备在清洁验证时需在与产品接触设备 的表面进行微生物取样及测试。棉签擦拭法的合适标准一般为V100CFU / 10in2(2inX5in,lin=0.0254m)或 V100CFU / 65 cm2(5cmX 13cm)。三、设备清洁验证步骤根据清洁程序的规定和要求或事先设定一个程序对设备进行清洁，应对整个清洁 过程作 详细的记录，记录的内容应包括：进行清洁验证设备的图纸（应在图纸上标出取 样点），设备 一览表（包括设备名称、厂商、能力、型号和序号等），清洁过程中的各项参数， 清洁后的检查情况。设备清洁完成后则应根据要求进行取样。 1决定各药品中最难清洁物质 对于有多个活性成分的药品（如多组分药品、复方制剂），以最难溶解的活性成分 作为最难清洁物质。2 .确定ARL值根据资料或对比各药品活性成分（也是最难清洁的物质），计算ARL值。3. 非专用设备的清洁如某一设备是非专用设备，各种产品在生产过程中均使用，测试要求包括： 设备清洁后的目检； 对选定药品某个活性成分残留物的测试； 微生物测试。4. 决定设备使用后至清洁的周期若验证中确定最大周期是72h，那么验证试验所选择的周期必须应用到日常正常 的设备清洁程序中，除非有新的验证加以更正。5. 设备的干燥、贮存和微生物测试 最后清洗后，应根据贮藏条件对设备进行干燥，以防止微生物生长。干燥和贮 存的程序必须与验证测试条件一致。 选择最难清洁部位并以此作为取样点。 清洁后的设备贮存方法须能防治污染（例如置于密闭处）。6. 分析测试方法 测试仪器对API残留物必须有足够的灵敏度，能够测量所研究化学实体的 ARL的浓度。 测试（检验）方法必须经过验证。7. 决定取样方法在验证前预先制订取样计划，根据提供的设备图纸来确定取样的位置，设备取样 一般在设备表面目检后，采用棉签法或水冲法来进行。如果目检过程中发现设备表面不 清洁，则随后的取样就不必进行了。明显的污染说明此清洁程序不能对设备进行充分的清洁 故在继续进行验证前必须重新对清洁程序进行评估和修正。用棉签法采集样品时，设备的表面系指设备与药物接触的表面，取样点应是设备 的主要部位，且应从设备与药品接触的表面中最难清洁的部位取样。设备的取样点一般 不得少于3138 个。若此设备是小型设备且取样点具有代表性的话，则可以减少取样数量。若设 备的某些表 面并不接触药品，但可能会对产品造成潜在的污染，则也可以加以取样。 当有些设备表面不可能或不适合用棉签取样时，可采用水冲洗法进行取样。水冲 洗法的 水样不是取自为清洁而冲洗设备的最后用水，而是在设备清洁结束后，用于冲洗 设备表面并 收集起来的用于样品分析的水。冲洗水的用量应能足以使设备所有表面得到润湿 并提供足够 的量以便进行分析测试。用作冲洗水的注射用水或纯化水应事先取样，以便进行 对照分析。棉签法的要点如下。 根据设备情况决定试验中的取样方法，一般设备表面用棉签取样。 假设产品残留物在设备表面分布均匀，所有取样点的测试结果不大于ARL。 棉签取样点应代表整个清洁的设备表面，并以最难清洁部位为取样点。在验证 方案中应图示设备取样点位置。 棉签样只能从接触产品的设备表面取得。 棉签样的面积是65cm?左右。 取完样的棉签应放入10ml的溶剂中并盖紧盖子。 8清洁验证监控（1）准备设备简图 为需要进行清洁验证的每个设备准备图纸，并标出棉签取样的 位置。（2）准备设备一览表 列出设备（包括自动清洗设备和周转容器）名称、厂商、能力、 型号和序列号。（3）记录清洗循环参数 应尽量使有关自动清洁的各项变量标准化，尽可能加以控 制并测量，并记录以下参数（包括设定值和实际值）： 设备使用后的“清洗”周期； 为进行清洁而引起的设备拆除程度； 预洗参数（例如弄湿、刮除、浸泡时间，温度，溶液，用量等）； 每一清洁阶段的水质（饮用水、热水、纯化水等）； 洗涤时水的压力和流量、水温、水量、洗涤时间； 每一冲洗阶段重复的次数； 水冲洗的方法（例如电动喷射、浸没、手工擦洗、其他）； 喷淋头的数量和类型； 冲洗水的质量； 冲洗水的压力或流量、水温、水量、冲洗时间；O11冲洗水的排水方法；012冲洗的次数；013干燥方法（例如压缩空气、自然干燥、加热）和条件（例如在环境控制区、层流 下）；014贮存时间；015贮存条件(例如洁净度100 000级)。注：设备手工清洗的程序和操作参数可根据实际情况尽可能详细地记录下来，表 235是某一设备手工清洁验证记录表。 设备手工清洁程序完成后，今后日常的清洗操作必须遵循已验证的规则。所有的 操作参 数如介质、压力、温度、用力大小、阀门开启度等必须大于验证时的参数。或者 在拟定验证 方案时，将验证时的操作参数设定得比日常操作时小，如最终冲洗水的水温平时 为65 C,那么验证时可设定为55 Co9分析测试的要求 对于制造一个单一产品的专用设备,若在清洁过程中使用清洁剂的话,则验证分 析时必 须进行清洁剂残留物的测试；若产品放行前要进行微生物分析的话,则设备清洁 后应立即取 样,并进行微生物测试；对于制造多类产品的非专用设备,还必须增加活性药物 残留量的测试。139 最具活性的产品或最难清洁的产品应被视为“最恶劣条件”,用其代表所有产品 进行清洁表 235 设备手工清洁验证记录表 设备名称和型号 安装房间 上次生产产品 批号 擦洗用力大小 阀门开启度部件名称现行的清洁方法和步骤开始时间结束时间所用时间所用清洁工具或容器大小介质压力(MPa)温度C 大中 小 全开 半开管径开始 全部零部件拆除饮用水冲洗纯化水浸泡l小时刷子清洗 刷子型号纯化水冲洗压缩空气干燥 无油压缩空气 模子、振荡器、料斗 75酒精擦洗 轴承座、橡 皮轮、刀 架、主轴、 辅轴、螺 杆、螺母、 滚筒 毛巾沾95酒精 清洁 需注明毛巾 型号、材质 第 次验证 清洗人 日期 验证。若某设备生产的产品中既有最具活性，又有最难清洁的原料或成分，则取 其中 ARL 值比较低的产品作为清洁验证的代表产品。当某一设备要用于新产品生产时，一 般需对新产 品进行清洁验证，而对于那些具有高毒性的产品则应单独进行清洁验证。四、清洁验证失败的调查 若清洁验证的最后测试结果证明验证未达到合格标准而失败的话，则应对验证过 程进行 全面的调查，以查清造成失败的真正原因，然后根据失败的性质采取相应的措施。 对于与验 证过程无关的、有明显原因的失败（诸如机器故障、动力故障、分析错误等），这 次试验可不 作为整个验证的一部分，但这个失败的记录应收集在验证报告中，并且这个失败 并不证明早 先试验的无效。对于与验证有关的失败（诸如清洁过程未按规定的清洁程序进行） 或无明确原因的失败（如没有明显理由），则必须重新进行连续3 次的试验。这次失败应有记 录，但不必归人验证档案中。五、清洁程序的制订 要进行清洁验证，首先必须对有关设备制订相应的清洁程序，然后根据此程序进 行设备的清洁，再通过取样和测试分析对此程序加以验证，或根据已有的清洁SOP作 验证。清洁程序应包括以下内容。 1清洁周期的确定生产部门根据生产的需要，制订设备使用结束和清洁的周期。根据实际作业情况， 清洁周期的确定一般需考虑以下几个因素： 连续进行数批同品种产品或中间体的生产后； 更换不同品种产品或中间体生产时； 设备经过重大检修后； 突发事件的发生使设备受污时； 设备闲置超过一定时间且又需重新启用时。 在进行设备清洁验证的过程中也应按此周期实施清洁工作，且在清洁验证通过后， 正常生产过程中的设备清洁周期应不大于此时间。 2清洁部位的确定140 用于药品生产的设备根据其生产产品相同与否，可分为专用设备和非专用设备。 所谓专 用设备即指那些用于生产同一类产品的设备；而非专用设备则指那些用于制造若 干不同产品 的设备。一般而言，根据设备的用途、设备表面的类型和特征以及设备的结构来 确定设备的待清洁部位，以达到去除污染的目的。 3清洁剂的选择 设备清洁程序中选择合适的清洁剂是尤为重要的，一般而言主要根据清洁剂本身 不同的 化学性质、去污能力、实验室的评估以及以往设备清洁的经验来确定清洁剂的类 型。4清洁工具和场地的规定 清洁程序中应注明清洁过程中所使用的工具，诸如抹布、刷子等的类型；清洁的 场地也要明确，一般采用就地清洁和专用场所（清洁间）清洁两种方法。 5清洁参数的确定 清洁程序中必须对整个清洁过程中设备的拆装操作有详细的描述；清洁过程中的 技术参 数应尽可能使有关手工清洁的各项变量标准化，而这些技术参数的确定应尽可能 便于测量控 制和记录。这些技术参数一般应包括下列内容：清洁前预处理（刮除或浸泡），参 数（例如时间、 温度、溶剂、用量等），清洁用水的质量标准，持续洗涤时间，洗涤水的压力、 流量、温度和 用量，洗涤的次数，所使用溶剂的名称、浓度和用量，所使用清洁剂的名称、浓 度和用量， 水洗的方法（例如电动喷射、浸没、手工洗涤等），冲淋水的质量，冲淋持续时间， 冲淋水的 压力、流量、温度和用量，冲淋的次数，冲淋的方法，手工清洗用力大小等。根 据设备的不同，清洁操作的顺序、方法和要求也不尽相同。这些都应在各自清洁程序中作明 确而详细的描述。6设备的干燥和贮存 清洁结束后应对设备进行干燥以防止微生物的生长。设备的干燥一般可采用洁净 的压缩 空气吹淋、自然干燥或加热干燥等方法。清洁干燥后设备的贮存方法须能防止污 染，须明确贮存时间和贮存条件（例如贮存室的洁净度和温度、湿度要求等）。 7清洁后的检查 设备的整个清洁工作完成后应对清洁工作进行检查，可采用目检的方法。检查的 内容包括：设备内、外表面清洁情况的判定，尤其应仔细检查那些关键部位和难以清 洁的部位；清洁记录是否及时、完整、清晰和规范；清洁后的设备是否有“已清洁”的 状态牌。清洁检查结束后，检查者应在检查记录表上签名认可。若在检查中发现清洁没有 达到要求，则应重新对设备进行清洁。六、验证报告的完成 清洁验证结束后，各验证部门应将自己负责部分的验证数据和资料汇总，并起草 相关部 分的报告，然后交验证部统一汇总，对每一部分加以复核，在此基础上起草一份 完整的验证报告，送交验证委员会审批。一份完整的清洁验证报告应包括验证方案、清洁程 序、设备一览表、清洁参数、分析测试数据、验证总结等内容。七、验证报告的审查和批准 验证委员会应按照相应的标准对验证报告中所列的各项技术参数、验证过程和测 试分析 结果逐一加以审查，以确保所实施的清洁验证对正常生产过程中的设备清洁和质 量控制具有 可重复性。若提交的验证报告符合规定的要求，则应签署验证合格报告以正式批 准该清洁验证项目的通过。 生产部门在收到清洁验证合格证后，可根据验证的技术参数和清洁程序制订详细 的清洁操作规程SOP，并进行全面的培训，以确保验证过程中所使用的程序能切实得以 执行