心力衰竭中西医药治疗的交融

心力衰竭中西医药治疗的交融心力衰竭中西医药治疗的交融国家心血管病中心国家心血管病中心 阜外医院阜外医院心力衰竭中心心力衰竭中心张张 健健西医对西医对HF的认识史的认识史 公元前5世纪，希波克拉底最早记录了心力衰竭的临床表现，描述了呼吸急促、局部和/或全身水肿 公元前3-2世纪，埃及亚历山大在解剖学基础上了解到了心脏收缩和瓣膜，后来的盖伦描述了它们的功能，认为心脏是个热源，而没有认识到心脏是个泵 治疗局限在对水肿和呼吸困难的处理，如：用土木香+蜂巢调和后装在蛋壳内，每天一次连服11天，直到月亏时 1628年哈维描述了循环的定义，自此将心衰和心脏的病理解剖联系在一起，认识到心衰是循环障碍 16世纪认识到衰竭心脏的结构改变，如扩张和肥厚 19世纪Starling定律的发现，推动了血流动力学的认识 1920年发现体液平衡紊乱、汞利尿剂，减容治疗 1950-2000年从生化学异常、能量缺乏、收缩力减弱、心肌重构、基因组学、表观遗传学，认识飞速发展中医对中医对HF的认识史的认识史 心积心衰，心室重构、心脏扩大 五脏之积：脏器纤维化、硬化及功能衰竭“心积伏梁”、“肝积肥气”、“脾积痞气”、“肺积息贲”、“肾积贲豚”难经五十六难“伏,藏伏也。梁,强梁坚硬之谓”类经伏梁 心水水肿、气短、难以平卧 “心水者，其身重而少气，不得卧，烦而躁，其人阴肿”金匮要略 “水在心，心下坚筑，短气，恶水不欲饮”“水停心下，甚者则悸，微者短气”心衰 “心衰则伏，肝微则沉，故令脉伏而沉”脉经 “新气盛则梦喜笑恐畏，心衰则健忘，心热则多汗”圣济总录 心胀气短、难以平卧 “夫心胀者，烦心短气，卧不安”灵枢胀论 “心胀则短气，夜卧不宁，时有懊恼，肿气来往，腹中热，喜水涎出。华佗神方中医对心力衰竭临床表现的描述中医对心力衰竭临床表现的描述 “左乳下其动应衣”、“盛喘数绝”、“结而横”“胃之大络，名曰虚里,贯鬲络肺,出于左乳下,其动应衣,脉宗气也，盛喘数绝者,则在病中,结而横有积矣。乳之下其动应衣,宗气泄也”。素问平人气多论 “喘逆倚息不得卧”“身重少气”“心下坚筑”“心下痞坚”“喘逆倚息，短气不得卧，其形如肿”（端坐呼吸、水肿）“水在心，心下坚筑，短气，恶水，不欲饮。”“其人喘满，心下痞坚，面色黧黑”（呼吸困难、肝淤血肿大、缺氧面容）“心水者，其身重而少气，不得卧，烦而燥，其人阴肿。”（水肿、气短、烦躁）（急性心衰：心悸、呼吸困难欲绝）金匮要略西医临床表现西医临床表现中医症状论述中医症状论述心慌气短、动则加重心慌气短、动则加重“夫心胀者，烦心短气夫心胀者，烦心短气”、“身重而少气身重而少气”“水停心下，甚者则悸，微者短气水停心下，甚者则悸，微者短气”不能平卧不能平卧“短气不得卧短气不得卧”、“夜卧不宁夜卧不宁”水肿水肿“心水者心水者其人阴肿其人阴肿”呼吸困难、端坐呼吸呼吸困难、端坐呼吸“盛喘数绝盛喘数绝”、“喘逆倚息不得卧喘逆倚息不得卧”、“其人喘满其人喘满”充血性肝肿大充血性肝肿大“心积伏梁心积伏梁”、“心下痞坚心下痞坚”、“结而横有积结而横有积”心脏扩大心尖搏动弥散心脏扩大心尖搏动弥散“左乳下其动应衣左乳下其动应衣”缺氧面容缺氧面容“面色黧黑面色黧黑”脉搏无力脉搏无力“心衰则伏心衰则伏”中西医对心衰症状临床症状比对中西医对心衰症状临床症状比对西医心衰药物治疗发展史西医心衰药物治疗发展史 古代：一些草药，对症治疗 200多年前，洋地黄治疗水肿症，后来发现其正性肌力负性频率和传导 利尿剂：1920-1950年代-汞利尿剂 1950后 噻嗪类利尿剂、襻利尿剂、保钾 利尿剂、其他 1980年代后 ACEI/ARB、BB、醛固酮受体拮抗剂、其他神经内分泌拮抗剂 其他待研究的药物 抗心力衰竭新药抗心力衰竭新药 重组人脑利钠肽（rhBNP）奈西立肽（Nesiritide）心活素（国产）钙增敏剂 左西孟旦(悦文)海合天欣 (国产)肾素抑制剂 阿利吉仑(Aliskiren)内皮素受体阻滞剂 Tezosentan If通道抑制剂 Ivabradine(慢性心衰用)血管加压素受体拮抗剂 托伐普坦（Tolvaptan）Serelaxin（松弛素-2）中药：芪苈强心胶囊、芪参益气滴丸、益心舒等 其他：TNF-受体阻滞、纽兰格林等改善血流动力学改善血流动力学 利尿剂利尿剂作用：利尿，减轻前负荷，减少血容量，减轻肺 淤血、减轻外周水肿 原则：1.注意水电平衡 2.药物相互作用 3.根据肾功能选择用药襻利尿剂：呋噻咪、拖拉噻咪、布美他尼噻嗪类利尿剂：双氢克尿噻其他：螺内酯 等 改善血流动力学改善血流动力学 利尿剂利尿剂 血管加压素受体拮抗剂-托伐普坦（Tolvaptan）CHF时AVP增加，引起低钠血症和高血容量 EVEREST研究使用托伐普坦利尿存钠，明显改善心衰症状，无明显副反应，不影响总体生存率，改善低钠伴心衰者的心血管死亡率 腺苷A1受体拮抗剂-CHF时腺苷水平升高，可减少肾皮质血流、损害肾功能和抗利尿效应。应用此药具有拮抗作用，而治疗HF，待循证改善血流动力学改善血流动力学 扩血管活性药物扩血管活性药物硝普钠：同时扩张小动脉和小静脉硝酸酯类：主要扩张小静脉和肺小动脉ACEI类：抑制RAS和SNS、扩张小动脉和小静脉rh-BNP：利钠、利尿、扩张血管，降低肺动脉楔压；对抗内皮素和醛固酮 多巴胺：兴奋1受体，增强心肌收缩力，增加CI 收缩外周血管：兴奋受体，升高血压 扩张肾动脉，增加肾血流(小剂量)NA：收缩外周血管,兴奋受体，升高血压 兴奋1受体，增强心肌收缩力,增加CI肾上腺素：兴奋1，增强心肌收缩力，增加CI 收缩外周血管：兴奋受体，升高血压 扩张骨骼肌小动脉：小剂量时兴奋2受 体，舒张压降低改善血流动力学改善血流动力学 缩血管活性药物缩血管活性药物 洋地黄：抑制心肌细胞膜钠-钾-ATP酶-细胞内钠 升高-促进钠、钙交换-细胞内钙升高-产生正性肌力作用-改善心功能.降低SNS和RAS的活性 多巴酚丁胺：兴奋受体，刺激受体则产生变时和变力的双重作用，增加心率和心肌收缩力 米力农、安立农：抑制磷酸二酯酶活性，增加细胞内 cAMP浓度，增加心肌收缩力改善血流动力学改善血流动力学 正性肌力药物正性肌力药物 左西孟旦是钙离子增敏剂类药物中近年研究最为深入的一个代表药物，其作用机制有以下三点：（1）钙离子增敏作用（为主）（2）磷酸二酯酶抑制作用 （3）血管扩张作用 钾通道开放 特点:增加心肌收缩力,不增加心肌耗氧,能够改善心肌的舒张功能 新的正性肌力药新的正性肌力药 -左西孟坦左西孟坦ZJ(FAS)(FAS)左室射血分数左室射血分数(LVEF)(LVEF)用药前后的变化用药前后的变化 海合天欣治疗海合天欣治疗ADHF多中心临床试验多中心临床试验N=213(FAS)治疗前后呼吸困难改善程度治疗前后呼吸困难改善程度 海合天欣治疗海合天欣治疗ADHF多中心临床试验多中心临床试验N=213(FAS)导管组用药前后导管组用药前后PCWP 的变化的变化 海合天欣治疗海合天欣治疗ADHF多中心临床试验多中心临床试验N=7818 Infliximab（英夫利昔单抗）人-鼠相嵌的Ig型单克隆抗体，与可溶性和非可溶性TNF-结合，抑制其活性 Etanercept（依那西普）基因工程重组人可溶性TNF受体融合蛋白，与可溶性TNF-分子结合，中和循环中TNF-水平并抑制其功能 至今，有关TNF-拮抗剂治疗心力衰竭的临床试验，未显示其临床益处。中、大剂量TNF-拮抗剂有增加心力衰竭患者住院或死亡的风险拮抗炎症因子药物拮抗炎症因子药物19 血管肽酶抑制剂(VPI）是一种可同时抑制ACE和NEP活性的新型药物 奥美曲拉(omapatrilat)口服长效制剂，治疗心力衰竭疗效不劣于ACEI，但是血管神经性水肿的发生率增加 重组人促红细胞生成素（rh-EPO）其他新药其他新药中药的应用和前景中药的应用和前景 扩张冠脉、增加血流量 保护心肌 降低血液粘度 活血止血 双向调节血液凝聚性 改善心功能 降低血粘度 抑制Ang受体、镇痛丹参三七黄 芪降香油 保护心脏，提高心脏收缩力保护心脏，提高心脏收缩力 改善心肌能量代谢、利尿改善心肌能量代谢、利尿p 重用黄芪p 补气固表p 利尿托毒p 活血通经p 祛瘀止痛p 散瘀止血p 消肿定痛p 气香辛散p 行气活血芪参益气滴丸芪参益气滴丸 动脉狭窄模型AAS 8周观察芪参益气滴丸抑制心室扩张芪参益气滴丸抑制心室扩张 芪参益气滴丸组与对照组芪参益气滴丸组与对照组相比，芪参益气滴丸抑制相比，芪参益气滴丸抑制心室扩张，增加射血分数心室扩张，增加射血分数a a 心肌断裂；心肌断裂；b b 组织水肿；组织水肿；c c 白细胞侵润白细胞侵润c c心肌纤维断裂；心肌纤维断裂；d d 线粒体肿胀线粒体肿胀芪参益气滴丸改善心肌结构芪参益气滴丸改善心肌结构a a 心肌心肌F-F-肌动蛋白减少肌动蛋白减少心肌纤维断裂心肌纤维断裂A.A.心肌组织学检测心肌组织学检测B.F-B.F-肌动蛋白染色肌动蛋白染色C.C.心肌超微结构心肌超微结构芪参益气滴丸抑制心肌断裂、抑制线粒体肿胀、减少组织间水芪参益气滴丸抑制心肌断裂、抑制线粒体肿胀、减少组织间水肿；芪参益气滴丸可以显著保护心肌，改善心肌结构。肿；芪参益气滴丸可以显著保护心肌，改善心肌结构。空白组空白组芪参益气芪参益气滴丸组滴丸组缺血缺血再灌注组再灌注组芪参益气滴丸芪参益气滴丸+缺血再灌注组缺血再灌注组芪参益气滴丸对缺血性心肌病心力衰竭患者心功能及NT-proBNP的影响中国实验方剂学杂志第中国实验方剂学杂志第18卷第卷第2期期2012年年1月月益心舒胶囊特点益心舒胶囊特点 50%50%内容物是生晒参原粉内容物是生晒参原粉 五味子、丹参五味子、丹参-醇浸膏醇浸膏麦冬、川芎、黄芪、山楂麦冬、川芎、黄芪、山楂水浸膏水浸膏益心舒胶囊u人参中的有效成分主要是人参皂苷。有研究表明，人参的制法人参中的有效成分主要是人参皂苷。有研究表明，人参的制法中以生晒参中人参总皂苷含量最高，同时中以生晒参中人参总皂苷含量最高，同时人参性温，故选用人参性温，故选用比较比较平和的平和的生晒参，同时配伍寒凉药物麦冬、丹参，防止组方过热，生晒参，同时配伍寒凉药物麦冬、丹参，防止组方过热，所以不易引起上火等症状所以不易引起上火等症状。u20102010年国家药典标准，益心舒胶囊中人参皂苷的含量不低于年国家药典标准，益心舒胶囊中人参皂苷的含量不低于0.4mg0.4mg，信邦的厂检标准是，信邦的厂检标准是2-3mg2-3mg改善改善NYHANYHA心功能分级心功能分级6060例例CHFCHF患者在常规患者在常规强心、利尿、扩血管、强心、利尿、扩血管、ACEIACEI和和-受体阻滞剂受体阻滞剂治疗基础上，联合使用治疗基础上，联合使用益心舒益心舒治疗后，治疗后，对心功能分级改善有效对心功能分级改善有效率达率达93.33%93.33%，与对照，与对照组有显著差异组有显著差异（p0.05p0.05）中国药房中国药房，20092009年第年第2020卷第卷第3030期期增加增加6min6min步行距离步行距离228228例慢性心功能不例慢性心功能不全患者在心力衰竭常全患者在心力衰竭常规治疗方案基础上联规治疗方案基础上联合使用合使用益心舒益心舒胶囊治胶囊治疗疗1212周后，周后，6min6min步行步行距离与治疗前及对照距离与治疗前及对照组治疗后相比均有显组治疗后相比均有显著差异著差异中西医结合心脑血管病杂志中西医结合心脑血管病杂志，20102010年年1010月第月第8 8卷第卷第1010期期芪苈强心胶囊治疗慢性心衰的随机、双盲、芪苈强心胶囊治疗慢性心衰的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验安慰剂对照、多中心临床试验 (QL-BACD)(QL-BACD)主要疗效指标主要疗效指标 血清血清NT-proBNP：试验组相对疗前的下降率优于对照组或试验组相对疗前：试验组相对疗前的下降率优于对照组或试验组相对疗前下降超过下降超过30%的比例优于对照组的比例优于对照组 次要疗效指标次要疗效指标 两组血清两组血清NT-proBNP含量相对疗前下降值的比较含量相对疗前下降值的比较 明尼苏达心衰生活质量量表明尼苏达心衰生活质量量表 NYHA心功能分级心功能分级 超声心动图：左室舒张末期内径超声心动图：左室舒张末期内径(LVED)；左室射血分数；左室射血分数(LVEF)6min步行距离试验步行距离试验(6MWT)复合终点事件复合终点事件NT-proBNP 下降率下降率(%)（组间比较（组间比较P0.001P0.001）血清血清NT-proBNPNT-proBNP下降下降 （组间、组内比较均（组间、组内比较均P0.01P0.01）（pg/ml）基线基线访视访视4 4试验组（试验组（244例）例）对照组（对照组（247例）例）试验组（试验组（244例）例）对照组（对照组（247例）例）NT-proBNP下降超过下降超过30%的比例的比例项目项目指标指标试验组试验组对照组对照组下降率下降率超过超过30%否n(%)127(52.05%)168(68.02%)是n(%)117(47.95%)79(31.98%)合计244247两组比较两组比较 P0.001(n)31.98%(79例例)47.95%(117例例)试验组（试验组（244例）例）对照组（对照组（247例）例）两组两组6min步行距离试验治疗前后变化步行距离试验治疗前后变化项目项目指标指标试验组试验组对照组对照组基线基线Mean(SD)376.57(98.39)350.85(82.43)访视访视4Mean(SD)416.52(102.74)368.08(67.95)访视访视4与基线差值与基线差值Mean(SD)40.88(67.17)17.85(62.39)组内访视组内访视4与基线与基线比较比较P值0.0010.001访视访视4与基线差值与基线差值两组比较两组比较P值0.002 访视访视4与基线变化率与基线变化率Mean(SD)0.14(0.22)0.09(0.29)组内访视组内访视4与基线与基线变化率比较变化率比较P值0.0010.001两组访视两组访视4与基线与基线变化率比较变化率比较P值0.006对照组对照组试验组试验组基线基线访视访视4 4提高提高6min6min步行距离步行距离明尼苏达生活质量量表评分变化趋势明尼苏达生活质量量表评分明尼苏达生活质量量表评分相对疗前下降率相对疗前下降率（两组比较（两组比较P0.001P0.001）降低明尼苏达生活质量评分降低明尼苏达生活质量评分（组间、组内比较均（组间、组内比较均P P0.0010.001）试验组试验组对照组对照组试验组试验组对照组对照组基线基线访视访视4 4