从2018版HAP指南看喹诺酮药物的地位ppt课件

从HAP/VAP指南（2018版）看喹诺酮药物的地位内 容HAP/VAP的概述HAP/VAP指南（2018版）更新要点指南建议及喹诺酮药物推荐第一部分HAP/VAP的概述HAP/VAP流行病学HAP/VAP属于医院获得性感染，我国住院患者中医院获得性感染的发生率为3.22%5.22%，其中医院获得性下呼吸道感染为1.76%1.94%1-2。美国的住院患者中医院获得性感染的发生率为4.0%，其中肺炎占医院获得性感染的21.8%3。1.吴安华,文细毛,李春辉,等.2012年全国医院感染现患率与横断面抗菌药物使用率调查报告 J.中国感染控制杂志,2014,13(1):8-15.2.任南,文细毛,吴安华.全国医院感染横断面调查结果的变化趋势研究 J.中国感染控制杂志,2007,6(1):16-18.3.Magill SS,Edwards JR,Bamberg W,et al.Multistate Point-Prevalence Survey of Health Care-Associated Infections J.New Engl J Med,2014,370(13):1198-1208.4.刘又宁等.中华结核和呼吸杂志.2012,35(10):1-85.Bor C et al.Pak J Med Sci.2015 Nov-Dec;31(6):1441-66.中华医学会呼吸病学分会感染学组，中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018版）国内外的研究结果均表明，若病原菌为多重耐药（multi-drug resistance，MDR）或全耐药（pan-drug resistant，PDR）病原菌，归因病死率可高达38.9%60.0%48.2%美国VAP28天死亡率34.5%中国VAP30天死亡率HAP/VAP患者疾病负担重佘丹阳 中华医学会呼吸病分会感染学组.中国药理学会第十一届全国化疗药理学术研讨会论文集:31-39刘又宁等.中华结核和呼吸杂志.2012,35(10):1-8IndiaAshu Sara Mathai et al.J Infect Public Health.2015;8(2):127-35.我国13家大型教学医院HAP（含VAP）临床调查结果项目可评价病例数天数（均数标准差）发生HAP后住院时间59723.820.5发生HAP后住RICU时间36120.922.1HAP抗感染疗程（治愈好转患者）43619.017.0发生HAP至死亡时间（死亡患者）13515.017.8呼吸科所有住院患者平均住院时间4287713.213.6注：HAP患者的平均住院时间（23.820.5）d，显著高于同期所有住院患者的平均住院时间（13.213.6）d，p0.01100008000600040002000VAP非VAP可归属成本US$2990US$5200US$8190VAP病人成本的增加尤其对发展中国家而言是一笔很大的经济负担一项前瞻性观察研究。研究北印度三级ICU中成人患者（自2010年10月1日至2011年9月30日）机械通气超过48h，并发生VAP95例。记录总共药物成本和医院花费。校正后进行计算可归属成本。评估印度北部三级重症监护室的VAP发生率和可归属成本情况。VAP病人VS.非VAP病人的成本估计值（95%CI=32457152）HAP/VAP指南（2018版）的迫切性和权威性HAP/VAP流行病学、病原学、临床诊断和治疗等方面特别是中国研究证据日渐增多国内外许多HAP/VAP相关指南并历经更新我国HAP/VAP在病原学分布和耐药率方面与国外有较大差异中国临床医师在抗生素合理使用方面缺乏统一指导标准国家在控制和预防细菌耐药方面的卫生政策驱使对原有的指南进行修订，以更好地指导临床实践时距1999年指南草案已近20年中华医学会呼吸病学分会感染学组牵头修订。经过多次现场工作会议，确定了HAP/VAP的整体框架和主要更新内容；在遵循循证医学证据的基础上，经全体学组委员反复讨论形成统一意见，并广泛征求国内外相关领域专家的意见后，经过多次修改，最终定稿。证据等级和推荐等级参照“中国成人社区获得性肺炎（community-acquiredpneumonia，CAP）诊断和治疗指南（2016版）”中华医学会呼吸病学分会感染学组，中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018版）第二部分HAP/VAP指南（2018版）更新要点关于2018HAP/VAP指南5个方面的变化0102030405更新HAP/VAP定义明确HAP/VAP的临床诊断耐药危险因素的判断符合国情特殊问题的阐述首次提出了HAP/VAP的临床诊疗早期:包括了建立人工气道和机械通气后发生的肺炎2005IDSA/ATS：早发性（4d,敏感致病菌）晚发性（5d,多为耐药菌）2016IDSA/ATS：更强调区别2018中国HAP/VAP：HCAP（医疗护理相关性肺炎）、VAP不再独立列出明确了HAP/VAPHAP/VAP定义明确HAP/VAP的临床诊断1、临床诊断缺乏“金标准”，接受普遍应用的临床诊断标准影像学诊断：胸部X线或CT显示新出现或进展性的浸润影、实变影或磨玻璃影困上下列3种临床症候中的2种或以上可建议临床诊断1.发热，体温38C;2.脓性气道分泌物；3.外周血白细胞计数10*109/L2、病原学诊断强调通过非侵入性方法获得呼吸道标本VAP患者力争通过侵入性方法采集标本以明确病原菌实验室诊断标本采集：呼吸道、血液及胸腔积液病原学结果判断：涂片镜检、微生物培养、病原体抗原检测及高通量测序等感染相关生物标志物：C反应蛋白(CRP)，降钙素原（PCT）是临床上最常用的生物标志物3、危重患者的标准更加具体化HAP:危重症指需要气管插管机械通气治疗或感染性休克经积极液体复苏后仍需要血管活性药物治疗VAP:通常视为危重症，可用评分量表辅助判断病情的严重度（SOFA（如下表）、qSOFA、（APACHE）病变系统预测指标评分标准（分）01234呼吸系统氧合指数（mmHg）400300399200299100199呼吸支持100呼吸支持凝血系统血小板计数（109/L）15010115051100215021肝脏系统胆红素（mol/L）20203233101102204204心血管系统平均动脉压（mmHg）7070儿茶酚胺类药物剂量（gkg-1min-1）多巴胺5或多巴酚丁胺（任何剂量）多巴胺5或肾上腺素0.1或去甲肾上腺素0.1多巴胺15或肾上腺素0.1或去甲肾上腺素0.1中枢神经系统Glasgow评分1513141012696肾脏肌酐（mol/L）11011017017129930044044024h尿量（ml）201500200中华医学会呼吸病学分会感染学组，中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018版）耐药危险因素的判断符合国情HAP/VAP发生的危险因素分类危险因素宿主自身因素 高龄 误吸 基础疾病（慢性肺部疾病、糖尿病、恶性肿瘤、心功能不全等）免疫功能受损 意识障碍、精神状态失常 颅脑等严重创伤 电解质紊乱、贫血、营养不良或低蛋白血症 长期卧床、肥胖、吸烟、酗酒等医疗环境因素 ICU滞留时间、有创机械通气时间 侵袭性操作，特别是呼吸道侵袭性操作 应用提高胃液pH值的药物（H2-受体阻断剂、质子泵抑制剂）应用镇静剂、麻醉药物 头颈部、胸部或上腹部手术 留置胃管 平卧位 交叉感染（呼吸器械及手污染）耐药危险因素的判断符合国情HAP和VAP中MDR菌感染的危险因素分类危险因素证据充分的耐药危险因素HAPVAP 前90 d内曾静脉使用过抗菌药物 前90 d内曾静脉使用过抗菌药物 住院5 d以上发生的VAP 病情危重、合并感染性休克 发生VAP前有ARDS 接受持续肾脏替代治疗等可能的耐药危险因素HAP/VAP 有MDR菌感染或定植病史 反复或长期住院病史 入住ICU 存在结构性肺病 重度肺功能减退 接受糖皮质激素治疗，免疫抑制或存在免疫功能障碍 在耐药菌高发的医疗机构住院 皮肤黏膜屏障破坏（如气管插管、留置胃管或深静脉导管等）耐危险因素的判断符合国情常见MDR菌感染相对特定的危险因素耐药菌类别耐药菌感染特定危险因素产ESBLs肠杆菌科有产ESBLs菌感染或定植病史，近90 d内曾经使用三代头孢菌素MRSA呼吸道存在MRSA定植.,所在医疗单元内MRSA分离率高铜绿假单胞菌皮肤黏膜屏障破坏，免疫功能低下，慢性结构性肺病，重度肺功能减退等鲍曼不动杆菌严重基础疾病，鲍曼不动杆菌定植CRECRE定植，近90 d内使用过碳氢酶烯类药物，高龄，病情危重，外科手术等注：ESBLs：超广谱-内酰胺酶；MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；CRE：碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌特殊问题阐释雾化吸入治疗规范吸入治疗：明确指征 适合药物 实施方法 注意事项预防特别增加相关内容以期引起重视，减少发病争议问题附件阐述争议问题：HCAP 早发性与晚发 免疫功能抑制宿主HAP/VAP的诊治首次提出了HAP/VAPHAP/VAP的临床诊疗思路中华医学会呼吸病学分会感染学组，中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018版）n 尽早确定HAP/VAP临床诊断n 评估病情的严重程度、可能的病原菌及耐药危险因素n 48-72h后对病情进行再评估n 根据评估结果的不同分别处理n 尽快采集临床标本后n 及时开始经验性抗感染治疗n持续动态监测病情1第三部分HAP/VAP指南（2018版）治疗建议在治疗方面指南着重强调经验性治疗根据当地流行病学情况，选用抗菌药物根据药敏试验的结果，选用抗菌药物经验性抗生素治疗应尽早开始的重要性ICU中进行的一项回顾性队列研究2，旨在确定VAPVAP30天死亡的预后指标共纳入621例VAP患者，研究中VAP发生24小时后开始经验性抗生素治疗视为抗生素治疗延迟总体30天死亡率为44.4%研究表明，延迟应用抗生素治疗是导致VAP预后不良的主要原因130天死亡的预后因素包括合并恶性肿瘤、败血症休克、疾病严重程度以及经验性抗生素治疗延迟且不合理多变量Cox比例风险回归分析中，抗生素治疗延迟且不合理者死亡风险增高1.23倍（P=0.022）数据显示：1.丁亚楠等.中国实用医药.2015:10(31):113-114.2.Inchai J,et al.Jpn J Infect Dis.2015;68(3):181-6.延迟初始经验性治疗显著增加患者病死率806448321629.2%63.5%58.3%75%病死率起始充分治疗n=24不适当治疗治疗延误n=52治疗延误n=36不适当治疗n=16*P0.01vs起始充分治疗#P0.05vs起始充分治疗*#*1999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究起始不充分当治疗=起始治疗延误+不恰当治疗（未广覆盖）C.M.Luna,P.Aruj,et al.Eur Respir J 2006;27:158-164.HAP（非VAP）的初始经验性抗感染治疗建议非危重患者危重患者MDR菌感染低风险MDR菌感染高风险单药治疗：单药或联合治疗联合治疗抗铜绿假单胞菌青霉素类（哌拉西林等）或-内酰胺酶抑制剂合剂（阿莫西林/克拉维酸，哌拉西林/他唑巴坦，头孢哌酮/舒巴坦等）或抗铜绿假单胞菌-内酰胺酶抑制剂合剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等）或抗铜绿假单胞菌头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟、头孢噻利等）抗铜绿假单胞菌内酰胺酶抑制剂合剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等）或抗铜绿假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南，美罗培南，比阿培南等）第三代头孢菌素（头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶等）或第四代头孢菌素（头孢吡肟、头孢噻利等）或氧头孢烯类（拉氧头孢，氟氧头孢等）或喹诺酮类（环丙沙星，左氧氟沙星，莫西沙星等）或抗铜绿假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、比阿培南等）以上药物单药或联合下列中的一种抗铜绿假单胞菌氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星等）或氨基糖苷类（阿米卡星、异帕米星等）有MRSA感染风险时可联合：糖肽类（万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等）或利奈唑胺以上药物联合下列中的一种抗铜绿假单胞菌喹诺酮类（环丙沙星，左氧氟沙星）或氨基糖苷类（阿米卡星，异帕米星等）有XDR阴性菌感染风险时可联合下列药物多黏菌素（多黏菌素B、多黏菌素E）或替加环素 有MRSA感染风险时可联合糖肽类（如万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等）或利奈唑胺中华医学会呼吸病学分会感染学组，中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018版）VAP患者的初始经验性抗感染治疗建议MDR感染低风险MDR感染高风险单药或联合治疗a抗铜绿假单胞菌青霉素类（哌拉西林等）或抗铜绿假单胞菌的第三、四代头孢菌素（头孢他啶头孢吡肟、头孢噻利等）或-内酰胺酶抑制剂合剂（哌拉西林/他唑巴坦，头孢哌酮/舒巴坦等）或抗铜绿假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、比阿培南等）或喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星等）或氨基糖苷类（阿米卡星、异帕米星等）b联合治疗a抗铜绿假单胞菌-内酰胺酶抑制合剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等）或抗铜绿假单胞菌第三四代头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟、头孢噻利等）或氨曲南或抗铜绿假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、比阿培南等）或抗假单胞菌的喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星等）或氨基糖苷类（阿米卡星、异帕米星等）有XDR阴性菌感染风险时可联合下列药物多黏菌素类（多黏菌素B、多黏菌素E）或替加环素 有MRSA感染风险时可联合糖肽类（万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁）或利奈唑胺中华医学会呼吸病学分会感染学组，中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南（2018版）指 南 药 物 选 择 治 疗 要 点2.联合治疗通常不推荐2种b-内酰胺类药物使用，只有特殊情况下推荐1.指南推荐喹诺酮类药物为单药或联合治疗药物，更强调使用抗铜绿假单胞菌的喹诺酮类药物。同时不推荐氨基糖苷类药物用于单药治疗指南更强调抗绿脓假单胞菌的喹诺酮药物指南中对于喹诺酮类药物的推荐，5条推荐中4条要求为抗铜绿假单胞菌的喹诺酮类即推荐药物为：左氧氟沙星，环丙沙星，而莫西沙星抗铜绿作用较弱。这主要基于中国大量的流行病学调查数据，无论HAP/VAP，当年龄大于等于65岁的患者，其主要致病菌为铜绿假单胞菌1.刘又宁,曹彬,王辉,等.中国九城市成人医院获得性肺炎微生物学与临床特点调查 J.中华结核和呼吸杂志,2012,35(10):739-746.2.Chung DR,Song JH,Kim SH,et al.High prevalence of multidrug-resistant nonfermenters in hospital-acquired pneumonia in Asia J.Am J Respir Crit Care Med,2011,184(12):1409-1417.3.陈谷霖,吴红丽,何耀琴,等.重症监护病房呼吸机相关性肺炎病原菌分布及耐药监测 J.中华医院感染学杂志,2011,21(6):1244-1246.4.何开源,罗振吉,王朝辉,等.重症监护病房患者呼吸机相关性肺炎病原学及耐药性分析 J.临床肺科杂志,2017,22(1):138-141.5.周仲伟,邹俊.呼吸机相关性肺炎病原学特点及耐药性分析 J.华西医学,2012,(10):1471-1473.ISSN:2333-97216.薛菊兰,蔡新宇,王向荣.多中心 ICU 获得性下呼吸道感染监测报告 J.中国感染控制杂志,2015,14(2):77-80.7.陈宏斌,赵春江,王辉,等.2007-2013年医院内获得性肺炎病原菌分布及其耐药性分析 J.中华医院感染学杂志,2017,27(1):1-7.8.刘佳,刘泽秀,王伟,等.老年患者医院获得性肺炎的病原菌及耐药性探讨 J.中华医院感染学杂志,2013,23(10):2481-2483.9.肖明生,宋宁燕.高龄老年人医院获得性肺炎的病原菌及其耐药性 J.中国老年学杂志,2010,30(23):3469-3471.10.谢映红.老年患者呼吸机相关性肺炎的危险因素及病原菌分析 J.实用临床医药杂志,2014,18(16):159-160.11.张霞,杨云桥,李艳红,等.老年患者呼吸机相关性肺炎的病原学以及耐药性分析 J.临床肺科杂志,2013,18(6):1124-1125.05101520253005101520253035HAP65y细菌分离率（%）VAP65y细菌分离率（%）铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌肺炎克雷伯菌金黄色葡萄球菌大肠埃希菌阴沟杆菌嗜麦芽窄单胞菌CHINET中国细菌耐药性监测（2017年）喹诺酮对HAP/VAP最常见绿脓杆菌保持低耐药50201510302550454035哌 西 环丙沙星 头孢哌酮/舒巴坦 头孢吡污/哌拉西林美罗培南 头孢他啶 亚胺培南 氨曲南 替卡西林/克拉维酸耐药率（）16562株铜绿假单胞菌对抗菌药的耐药率（%）中 国 耐 药 监 测 20172017替卡西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦中国细菌耐药监测研究 2015-2016 CRASS左氧氟沙星对绿脓杆菌保持高敏感，敏感率高CRASS CRASS 中国细菌耐药监测研究 2015-20162015-20166670.165.764.667.676.969.80102030405060708090100哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦头孢哌酮亚胺培南美罗培南环丙沙星左氧氟沙星敏感率%左氧氟沙星肺组织浓度高，为呼吸喹诺酮药物 环丙沙星(750 mg)左氧氟沙星 (500 mg)莫西沙星(400 mg)加替沙星(400 mg)生物利用度 70 99 86 96 血清Cmax 3.5 6.0 4.5 3.4 蛋白结合 25 25 50 18 Vdss(L/Kg)3.2 1.5 2.7 1.7 T1/2(h)4.0 6.0 12.7 8.4 AUC(mg.h/ml)29 58 48 32 Cl肾(ml/min)250 190 43%肾 60 95 20 90 左氧氟沙星为最适合HAP/VAP经验性治疗的喹诺酮类抗铜绿假单胞菌的药物环丙沙星左氧氟沙星呼吸喹诺酮类药物左氧氟沙星莫西沙星吉米沙星左氧氟沙星=抗绿脓假单胞菌的喹诺酮+呼吸喹诺酮国内外HAP/VAP指南推荐情况强调：在经验性治疗中需覆盖铜绿假单胞菌其中均推荐左氧氟沙星喹诺酮类与-内酰胺类从不同的作用机制，对抗致病菌DNA合成抑制剂氟喹诺酮类核质蛋白质合成抑制剂氨基糖甙类大环内酯类四环素类林可霉素氯霉素核糖体细胞膜合成抑制剂多肽类药物 细胞膜细胞壁细胞壁合成抑制剂Blocking-内酰胺 青霉素 头孢菌素 单酰胺菌素 碳青霉烯类磷霉素治疗MDR的不动杆菌与绿脓杆菌，左氧氟沙星联用亚胺培南或多粘菌素可产生协同作用55.3%90.9%0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00%左氧氟沙星+亚胺培南 左氧氟沙星+多粘菌素绿脓杆菌N=49有效率58.6%84.8%0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%左氧氟沙星+亚胺培南左氧氟沙星+多粘菌素不动杆菌N=29Eur J Clin Microbiol Infect Dis(2015)34:317-323有效率联用左氧氟沙星可缩小鲍曼不动杆菌耐药突变选择窗抗菌药物MIC范围MIC90MPC范围MPC90SIMSWLVX0.1250.50.50.52.02.04.00.52.0CFS2.08.04.08.032.016.04.04.016.0MRP0.1250.50.51.02.02.04.00.52.0CFS+LVX0.030.250.250.251.00.52.00.250.5China Pharmacy 2015 Vol.26 No.25MRP+LVX 0.0150.125 0.25 0.250.5 0.5 2.0 0.1250.5头孢哌酮/舒巴坦（CFS）或美罗培南（MRP）与左氧氟沙星（LVX）联用可显著降低鲍曼不动杆菌防耐药突变浓度（MPC），为防止细菌耐药的产生提供了试验依据。不同抗菌药物对 36 株临床分离菌株的 MIC、MPC、SI值（mg/L）小 结0102左氧氟沙星为联合治疗的优选方案，从不同作用机制对抗致病菌，可缩小耐药突变选择窗左氧氟沙星为最适合HAP/VAP经验性治疗的喹诺酮类。左氧氟沙星=抗铜绿假单胞菌的喹诺酮+呼吸喹诺酮HAP/VAP治疗疗程中国HAP/VAP指南（2018版）指南推荐：疗程一般为7d或以上IDSA2016建议：对于HAP患者，建议抗菌治疗疗程为7天。注：抗菌药物疗程的缩短和延长指征需依据临床症状改善、影像学和实验室指标。治疗HAP/VAP左氧氟沙星用药剂量？品名左氧氟沙星给药方法0.5g0.75g/次，ivgtt，qd（欧美指南建议最大可用至0.5g/次，ivgtt，q12h）1铜绿假单胞菌诊治专家共识2014治疗PA下呼吸道感染：左氧氟沙星口服吸收率高 肺组织浓度高 该类药物为浓度依赖性1.铜绿假单胞菌诊治专家共识20142.慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2014年修订版)(AECOPD)诊治中国专家共识(2014年修订版)将左氧氟沙星对于对于有铜绿假单孢危险因素的患者的口服剂量提高到750mg/24hr,或500mg,每日两次2左氧氟沙星应用的指南推荐建议浓度依赖性抗菌药物，对呼吸道感染的MDR菌，需要应用高剂量。总 结1234HAP/VAP指南（2018版）在遵循循证医学证据，国内流行病学调查基础上重新修订，至今已20年。基于国际、国内更新的临床研究数，HAP/VAP2018指南在概念、诊断、以及治疗建议方面较以往均有所不同。在药物治疗方面，喹诺酮类药物无论单药，联合均有推荐，指南尤其推荐抗铜绿假单胞菌的喹诺酮（环丙沙星，左氧氟沙星）。左氧氟沙星为唯一一个同时抗铜绿假单胞菌又是呼吸喹诺酮的喹诺酮类药物。左氧氟沙星为与-内酰胺类药物联合的优选方案。谢谢聆听