细胞灭亡分析研究

“首先，马利死了。毫无疑问。”查尔斯狄更斯（Charles Dickens）的小说圣诞节颂歌（A Christmas Carol）中标志性的开场白传达了死亡的终结性概念，即使考虑到细胞的灭亡，这一概念仍然笼罩着我们的思想。与狄更斯对马利的描述相呼应，一个死细胞“像门钉一样死了”。但是就像马利从坟墓之外产生影响改变故事中埃比尼泽史克鲁奇的角色一样，死亡的细胞可以对周围的活细胞产生至关重要的影响。Medina等人在自然杂志上撰文。1通过揭示正在死亡的细胞中对生物体具有重要后果的新陈代谢过程，使这一过程栩栩如生。每一秒，数百万个细胞在我们的身体死了，由于是正常生活的一部分过程，如组织转化和应对环境压力2。这些死亡中的绝大多数是通过称为凋亡的过程发生的。这是一种细胞自杀的形式，通过称为胱天蛋白酶的酶的作用精心策划，该酶可裂解数百种不同的细胞内蛋白质3。通过有序的分解过程，这种对各种半胱天冬酶靶标的调控裂解有效地“包装”了垂死的细胞。将细胞核中的DNA切成小块，对丝状肌动蛋白蛋白质的细胞质“骨架”进行改造，将细胞破碎成较小的片段，并将特定的脂质在细胞表面的暴露信号传递给免疫细胞，例如巨噬细胞，吸收（吞没）并消化即将死亡的细胞2。自从对细胞凋亡的最初描述4以来，就已经知道这种细胞死亡形式不会像其他类型的细胞死亡（例如坏死）那样触发炎症反应。随后的研究5证实凋亡性细胞死亡具有抗炎作用，因此提出了注射凋亡性细胞可用于控制炎症性疾病的提议。由坏死细胞死亡引起的炎症已被归因于称为损伤相关分子模式（DAMPs）的分子的释放，其中一些已经被确定6。相比之下，关于凋亡细胞的抗炎特性的机制知之甚少。巨噬细胞吞噬凋亡细胞促进组织修复在图7中，负责该作用的凋亡相关分子未知。Medina及其同事发现，在体外生长的哺乳动物细胞（包括人细胞）凋亡期间，从垂死细胞释放的小分子可以诱导巨噬细胞表达参与组织修复和炎症抑制的基因。作者推测，代谢物（由代谢过程产生的分子）是造成这种效应的原因。Medina等人通过对响应不同触发因素而经历凋亡的不同细胞类型进行分析，Medina等。鉴定出从所有垂死细胞中持续释放的代谢物，而细胞中的其他代谢物未释放。这种特异性至少部分是由于细胞表面特定蛋白通道Pannexin 1（PANX1）的选择性所致，该选择性在被胱冬酶8裂解时会打开。工程上缺少PANX1的凋亡细胞不会释放与凋亡相关的代谢产物。作者检查了从所有凋亡细胞释放的六种代谢物，发现没有一种对巨噬细胞的基因表达谱有显着影响。但是，全部六种药物都对基因表达模式有很强的作用，并且通过将巨噬细胞暴露于仅三种代谢物的混合物中，至少部分地可以诱导类似的表达谱：亚精胺，鸟苷一磷酸和肌苷一磷酸。作者报告说，这三种代谢物的混合物在体内具有显着的抗炎作用-抑制关节炎小鼠模型中的疾病，并限制小鼠肺移植的排斥。亚精胺是一种称为多胺的分子。它主要由代谢途径产生，该代谢途径通过包括鸟氨酸分子的中间体将氨基酸精氨酸转化为多胺（图1）。Medina及其同事通过该途径追踪了精氨酸向亚精胺的转化，发现诱导凋亡的细胞在死亡前增加了亚精胺及其前体腐胺分子的合成。凋亡细胞释放亚精胺，但不释放腐胺。亚精胺的释放以依赖PANX1的方式发生。尽管仅使用一种诱导细胞凋亡的条件（即紫外线辐射）监测了这种现象，但这一发现增加了细胞凋亡的激活驱动该途径合成亚精胺的可能性。这暗示着作者对服用一种称为BH3模拟物的药物的效果的观察。该药物直接引发细胞凋亡的核心步骤，即线粒体细胞器通透性（称为线粒体外膜通透性），其使用导致亚精胺的释放水平与紫外线辐射介导的细胞凋亡水平相当。也许MOMP阻止了鸟氨酸向线粒体的运输（鸟氨酸被转化为瓜氨酸分子），而是导致鸟氨酸在细胞质途径中动员，从而导致亚精胺的产生。该模型可以在缺少MOMP所需组件并暴露于BH3模拟物的细胞中进行测试。尿素分子是精氨酸向鸟氨酸转化的副产物。尿素是一种从坏死细胞中释放出来的炎性DAMP6，但作者并未确定尿素是否在凋亡过程中通过PANX1释放。但是，由于Medina及其同事观察到凋亡过程中精氨酸代谢的增加，因此，如果未通过PANX1释放尿素，则可能提供了凋亡不具有炎症性的另一个原因。亚精胺，鸟苷一磷酸和肌苷一磷酸如何在巨噬细胞中诱导反应，为什么这三种代谢物只有一起使用才起作用？已知鸟苷一磷酸和肌苷一磷酸会向G蛋白偶联的腺苷受体9发出信号，亚精胺可参与广泛的活动。肌苷分子（可衍生自肌苷一磷酸）具有抗炎作用9，可防止对小鼠细菌毒素的致死性炎症10。亚精胺可能起增加来自腺苷受体的抗炎信号的作用。人类细胞对肌苷抗炎作用的敏感性比小鼠细胞低十倍，这可能是由于物种8之间腺苷受体表达和功能的差异所致，因此使用这些代谢物治疗人类疾病的努力可能证明具有挑战性。Medina及其同事的工作为细胞凋亡如何触发代谢变化以及代谢产物的调节释放如何影响组织的未来研究提供了广阔的可能性。与细胞凋亡相反，其他形式的细胞死亡，例如坏死的调节形式，对周围细胞具有深远不同的影响，由这些细胞死亡途径触发的代谢变化是否以及如何影响周围环境尚不清楚。通过一种称为坏死性坏死的调节性坏死形式死亡的细胞继续合成并分泌影响炎症的称为细胞因子的分子11。在这些死亡的“僵尸”细胞中，这种合成发生在称为内质网11的细胞器中从而增加了这些僵尸细胞正常内质网中产生的代谢产物也向周围组织中的活细胞发出信号的可能性。马利的幽灵出现在铁链中，他说这是生命中伪造的。在细胞死亡中还建立了哪些其他链？