干眼及相关因素的评估和治疗

干眼及相关因素的评估和治疗上海普瑞眼科医院上海普瑞眼科医院二0一四年四月二日请在此输入学科 泪膜的生理脂质层层Non-polar phase非极性层蜡酯、胆固醇酯、甘油三酯，决定泪液的蒸发率Lipocalin极性层磷酯，可以把脂质和水液紧密结合，决定泪膜的稳定性泪膜和泪膜结构性质来源功能外层脂质睑板腺防止泪液蒸发中层浆液泪腺润湿、营养和代谢物载体内层粘蛋白杯状细胞粘附保持泪膜稳定 泪膜中，任何一种成分不足都将引起泪膜中，任何一种成分不足都将引起泪膜不稳定而发生干眼泪膜不稳定而发生干眼 干眼是多种因素所致的一种泪液和眼表疾病，包括眼表不适症状、干眼是多种因素所致的一种泪液和眼表疾病，包括眼表不适症状、视力变化和泪膜不稳定并具有潜在眼表损害，伴随泪液渗透压升高和视力变化和泪膜不稳定并具有潜在眼表损害，伴随泪液渗透压升高和眼表炎性反应眼表炎性反应1泪膜不稳定是造成干眼的直接原因1:潘志强.关注干眼的诊断问题.中华眼科杂志,2009,45:481-482）眼表上皮杯状细胞受损,粘蛋白分泌减少脂质层异常如睑板腺功能障碍（MGD）蒸发过强型Sjogren综合征，许多全身性因素引起水液分泌不足水液缺乏型粘蛋白缺乏型泪液的动力学异常泪液动力学异常型目前国内干眼的分类摘自刘祖国眼表疾病学 具有较高的患病率（40岁以上2152）干眼病人绝对数庞大超过1亿人口以上 空气污染严重（烟雾、粉尘、风沙等）视觉功能负担加重人群增多（如阅读、开车、使用电脑、CL、LASIK术后）眼表炎症发病率较高，40岁以上人群睑缘炎高达53.6 儿童青少年干眼较少见，但有增多趋势 难治重度干眼增多，目前尚无有效方法正常泪河弯曲正常泪河弯曲面面0.5泪河弯曲面变窄泪河弯曲面变窄黏丝状病变黏丝状病变SCHIRMER 试验缩短试验缩短点状上皮病变点状上皮病变0.3mm孟加拉玖瑰红孟加拉玖瑰红染色阳性染色阳性泪膜碎屑和黏液泪膜碎屑和黏液印迹细胞检查印迹细胞检查BUT缩短缩短睑板腺阻塞睑板腺阻塞杯状细胞明显减少阻塞性 MGD脂溢性 MGD病史多见于中老年女性常合并细菌性睑缘炎多见于白人青年常合并脂溢性睑缘炎 症状充血、异物感黄色粘稠分泌物阻塞（固体化脂质和角化组织）灼热感、脂溢性皮炎脂质分泌过剩泡沫状分泌物体征睑结膜乳头增殖下方SPK结膜充血下方SPK病理脂质熔点上升导管上皮角化BUT 缩短激素异常？游离脂肪酸增加16 MGD的发病机制的发病机制 睑缘不规则、增厚或钝圆；睑板腺开口凸出移位，边界不清，常有黄白牙膏状分泌色物阻塞，形成塞子（plugging）腺体开口周围毛细血管扩张；细菌分泌的酯酶将脂质分解成多种脂肪酸过量游离脂肪酸通过皂化作用形成泡沫状分泌物通过冷光源透照下睑MGD睑板腺睑板腺的分布和走行看不见，与睑板本身纤维化和结膜下结缔组织增生有关正常睑板腺透过睑结膜面可清晰看见导管两边的白色囊状结构涂片检查发现大量多形核嗜中性白细胞，提示有细菌感染分泌物培养：表皮葡萄球菌、棒状杆菌、痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌21l 西班牙近期研究发现近半数的干眼症病人患有MGD1l 日本研究表明在干眼患者中睑板腺异常比例高达65%2l 台湾研究显示，老年人口干眼患者中睑板腺异常的比例为53.6%60.8%3l 我国继往研究，得到干眼患者中28.6一30.4诊为睑板腺功能不全4l 近期研究发现干眼患者中睑板腺异常的比例高达89%5MGD的与干眼密切相关的与干眼密切相关【1】Viso E,Gude F,Rodriguez-Ares MT.The association of meibomian gland dysfunction and other common ocular diseases with dry eye:a population-based study in Spain.Cornea 2011;30:1-6.【2】Shimazaki J,Sakata M,Tsubota K,et al.Ocular surface changes and discomfort in patients with meibomian gland dysfunction.Arch Ophthalmol,1995,113:1266-1270【3】Pei-Yu Lin,1 Ching-Yu Cheng,Association between Symptoms and Signs of Dry Eye among an Elderly Chinese Population in Taiwan:The Shihpai Eye Study【4】张梅，陈家祺，刘祖国等，干眼患者115例的临床特点分析，中华眼科杂志2003年1月第39卷第1期 【5】高子清、曲洪强、洪晶 干眼患者睑板腺的分析 中华眼科杂志 2011,9 对于有干眼症状的患者,一定要用裂隙灯查看睑缘情况22u诊断标准诊断标准p症状：干眼、烧灼感、眼痒、异物感、视力模糊等p体征：1、睑缘部形态的变化和腺口阻塞 2、睑脂分泌异常（性状及难易度改变）3、睑板腺缺失u诊断依据诊断依据p症状+13项中任何一项异常可诊断为有症状有症状MGDp如无症状，则诊断为无症状无症状MGD MGD的诊断标准和诊断依据的诊断标准和诊断依据23MGD快速诊断要点快速诊断要点24MGD的临床分级的临床分级25MGD相关角膜并发症相关角膜并发症26MGD治疗措施治疗措施环境、饮食改善补充相应营养素：如脂肪酸、维生素（B6、D）、亚油酸等改善工作、饮食环境：忌辛辣刺激性食物物理治疗 清洁 热敷 按摩 药物治疗局部人工泪液局部抗生素/抗炎药：如妥布霉素地塞米松眼膏考虑口服四环素类药物等 治疗措施详细信息请见MGD诊断与治疗（第一次修正版）27MGD分级治疗原则分级治疗原则28优化了物理治疗措施增加了眼膏涂抹部位保证治疗效果和安全性29典必殊典必殊眼膏治疗睑缘炎的临床观察眼膏治疗睑缘炎的临床观察1u多中心临床观察:2011年8月至2011年12月u北京大学第一医院眼科u同仁眼科研究所u北京大学第三医院眼科u中山大学中山眼科中心u重庆第三军医大学附属西南医院u目的：观察典必殊眼膏治疗睑缘炎的有效性和安全性u观察时间：28天u观察对象：临床上确诊的睑缘炎患者1 晏晓明 等 中华眼科杂志2013年1月第49卷第1期30试验及评价方法试验及评价方法 治疗：治疗：热敷、按摩及清洁睑缘热敷、按摩及清洁睑缘 试验组：试验组：典必殊典必殊眼膏眼膏qn，新泪然，新泪然tid 对照组：对照组：托百士托百士眼膏眼膏qn，新泪然，新泪然tid 观察点：观察点：试验开始当天，第试验开始当天，第7天，第天，第14天，第天，第28天天 评价标准评价标准:与用药前相比与用药前相比 痊愈：痊愈：复查时症状、体征均恢复正常（计分为复查时症状、体征均恢复正常（计分为0）显效：显效：复查时症状、体征计分之和减少大于或等于复查时症状、体征计分之和减少大于或等于40%者者 好转：好转：复查时症状、体征计分之和减少小于复查时症状、体征计分之和减少小于40%者者 无效：无效：复查时症状、体征计分之和不变或增加者。复查时症状、体征计分之和不变或增加者。31治疗后治疗后7、14及及28天，典必殊天，典必殊组的有效率明显高于托百士组的有效率明显高于托百士组（组（P0.001）典必殊典必殊眼膏组治疗眼膏组治疗28天有效率高达天有效率高达95%32典必殊典必殊组组IOP升高发生率仅升高发生率仅3.7%33典必殊典必殊眼膏临床试验结论及建议眼膏临床试验结论及建议本次多中心研究结论本次多中心研究结论 典必殊典必殊眼膏治疗睑缘炎眼膏治疗睑缘炎2、4周的有效率分别为周的有效率分别为86.4%、95%典必殊典必殊眼膏治疗睑缘炎眼膏治疗睑缘炎qd,持续持续4周周,眼压升高率眼压升高率为为3.7%,停药和治疗后可恢复停药和治疗后可恢复S Russo.V Papa Eye(2005),1-7建议建议：1.典必殊典必殊眼膏的疗程为眼膏的疗程为2-4周左右周左右2.之后根据眼压情况改其他弱效糖皮质激素或者抗之后根据眼压情况改其他弱效糖皮质激素或者抗 生素眼膏生素眼膏3.注意监测眼压注意监测眼压,如如IOP升高者，停药对症处理升高者，停药对症处理34uMGD是眼科门诊的常见病；与干眼密切相关uMGD快速诊断要点症状询问裂隙灯检查睑缘泪液相关检查u临床研究显示：对于中度或重度MGD患者，在物理治疗和人工泪液治疗基础上，建议使用典必殊眼膏抗炎治疗，有效且安全性良好多种药物点眼毒性反应出现更早、更严重泪液减少症高浓度眼液滞留眼表，无足够泪液稀释角膜知觉减退缺乏创伤愈合所需的神经因子糖尿病角膜知觉减退，上皮粘附力差原发眼表病变干眼、不明原因SPK、配戴接触镜、流行性结角膜炎多发生治疗原发病的过程中，常被临床医生忽略常合并角膜病变的发生，在诊治疗过程常被忽略 表层点状角膜病变(Superficial Punctate Keratopathy,SPK)旋涡状角膜病变(Vortex Keratopathy)角膜上皮皲裂线(epithalial crack line)持续性角膜上皮缺损(persistent epithelial defsco,PED干眼发病率高达62.583.3 Dogru M.Jpn J Ophthalmol，1999，43：53防腐剂对眼表的毒性作用防腐剂对眼表的毒性作用BAK VS POLYQUAD为什么要添加防腐剂为什么要添加防腐剂Kaufman B,Novack GD.Compliance issues in manufacturing of drugs.Ocul Surf 2003;1:80-5维持药液多次使用期间的无菌状态控制因药液污染引起的细菌，霉菌，阿米巴原虫感染,提供全面的抗菌作用防腐剂通过阻止生物降解、维持药物效力防腐剂毒性防腐剂毒性结果:医源性角膜疾病v 药物的毒性反应是剂量依赖型的：长期使用会导致眼表疾病的发生v 毒性作用因防腐剂类型、浓度和使用的剂量频度不同而各异眼科制剂中常用的防腐剂眼科制剂中常用的防腐剂正常细胞形态的改变细胞运动的改变细胞有丝分裂的改变细胞变性细胞死亡毒性检测标准毒性检测标准苯扎氯胺（苯扎氯胺（BAK）疏水极脂肪链 亲水极 和细胞膜表面的脂质结合 乳化作用(洗涤效应)细胞膜破坏 季胺盐类表面活性剂 剂量依赖型抑菌、杀菌剂 对大多数细菌有效(除了绿脓杆菌，小核糖核酸病毒，比如人类鼻病毒)体外试验时可以灭活HIV和单纯疱疹病毒BAK对角膜上皮的细胞毒性作用对角膜上皮的细胞毒性作用0.01%BAK：使用15分钟后n引起角膜上皮细胞分离，使得药物的角膜通透性增加n大量的表层细胞回缩，与其它细胞分离，镜下见回缩纤维 n细胞的边缘剥落 n回缩和剥落的细胞边缘的微绒毛消失Roswell R.Pfister and Neal Burstein.The effects of ophthalmic drugs,vehicles,and preservatives on corneal epithelium:a scanning electron microscope study Investigation Ophthalmology.April 1976BAK 对角膜上皮的细胞毒性作用对角膜上皮的细胞毒性作用 0.01%BAK：使用30分钟后 表皮细胞层脱屑 严重退化的细胞膜 Roswell R.Pfister and Neal Burstein.The effects of ophthalmic drugs,vehicles,and preservatives on corneal epithelium:a scanning electron microscope study Investigation Ophthalmology.April 1976兔和人的泪膜干燥加快W.S.Wilson,et al.Effect of benzalkonium chloride on the stability of the precorneal tear film in rabbit and man.Br J Ophthalmol 1975 59:667-669使用含BAK的噻吗洛尔或者匹鲁卡品2年以上的患者，泪液分泌减少更显著。Nuzzi et al,Int Ophthalmol,1998泪膜的稳定性降低，角膜的屏障功能降低Ishibashi,J Glaucoma,2003n和正常眼以及使用不含防腐剂的噻吗洛尔的患者相比，粘蛋白表达细胞显著减少Pisella et al,Invest Ophthalmol Vis Sci,2004n杯状细胞的密度降低 n粘蛋白分泌减少 对照组 BAK处理组 BAK毒性：眼表和泪膜毒性：眼表和泪膜Baudouin C,de Lunardo C.Short term comparative study of topical 2%carteolol with and without benzalkonium chloride in healthy volunteers.Br J Ophthalmol.1998;82:39-42.30 名健康志愿者*不含BAK的卡替洛尔组在3小时后，泪膜破裂减少较基线的减少明显比含有防腐剂的卡替洛尔组低。(p=0.04)与基线相较明显降低(p=0.001)研究证明研究证明BAK能加快泪膜破裂时间能加快泪膜破裂时间降低上皮细胞完整性1上皮屏障作用被减弱 修复的同时伴随损伤增加结膜炎症细胞1杯状细胞损失1减弱泪液的功能2加快泪膜破裂时间(TBUT)2Broadway DC,I.Grierson I,OBrien C;Hitchings RA.Adverse effects of topical antiglaucoma medication.Arch Ophthalmol.1994;112:1437-1445.Baudouin C,de Lunardo C.Short term comparative study of topical 2%cartelol with and without benzalkonium chloride in healthy volunteers.Br J Ophthalmol.1998;82:3942.BAK对眼表健康影响对眼表健康影响Baudouin C,et al.Ocular surface inflammatory changes induced by topical antiglaucoma drugs Ophthalmology.1999;106(3):556-563.研究研究BAK的长期影响：研究结果的长期影响：研究结果 一种有机水银抑菌剂，杀菌速率缓慢 不良反应包括:灭活上皮细胞角结膜和血管周围有蓝灰色色素沉淀睑结膜炎红斑，过敏，延缓的超敏反应隐形眼镜变色硫柳汞硫柳汞 未达到饱和状态的山梨酸具有抗真菌和抗细菌特性 不良反应包括:活体染剂对角结膜染色上皮细胞浸润角膜缘血管充血&扩张过敏&眼睛干涩氧化物使隐形眼镜变色山梨酸山梨酸处理前处理前处理处理24小小时后时后0.001%硫柳汞硫柳汞0.1%山梨酸山梨酸诱导明显的细胞收缩有丝分裂活性丧失在9小时内细胞被溶解&破坏细胞活动受到抑制细胞有丝分裂受到抑制24小时暴露后未发现细胞死亡具有广谱活性的酒精防腐剂不良反应包括:细胞质膜脂质结构的破坏提高细胞通透性抑制氧利用率降低上皮细胞粘连性氯丁醇氯丁醇一种具有广谱杀菌活性的氧化剂不良反应包括：灭活上皮和内皮细胞 化学性角膜结膜炎 角膜水肿 疼痛和不适感 使软性隐形眼镜变脆过氧化氢过氧化氢处理前处理前 处理后处理后0.5%氯丁醇氯丁醇过氧化氢过氧化氢 细胞活动立即停止有丝分裂活动立即停止在暴露2小时内出现细胞膜泡明显的细胞收缩有丝分裂活动停止在暴露4-8小时内出现细胞死亡含Polyquad的ystane 培养基 甲醇 Culture media庆大霉素 0.005%拉坦前列素+0.002%BAK 0.004%曲伏前列素 Yee RW,et al.Comparison of the relative toxicity of travoprost 0.004%without BAK and latanoprost 0.005%in an immortalized human cornea epithelial cell culture system.Advances in Therapy.2006;23:511-518.绿色绿色=活细胞活细胞 红色红色=死细胞死细胞 分析结果：人角膜上皮细胞分析结果：人角膜上皮细胞中文名:多季铵聚合物-1 这是爱尔康实验室拥有专利的一种铵基聚合物广谱抗菌剂对比其他季胺类化合物，POLYQUAD的优点在于大分子量（范围约为4500到11000 kD），这就抑制了它渗入到眼组织中最早在1985年添加至爱尔康的隐形眼镜护理液中。1987年用于人工泪液。还未发现有对POLYQUAD*的迟发型过敏反应POLYQUADPOLYQUAD带正电荷杀菌：与细菌细胞壁的带负电荷的磷脂相结合，改变细菌的结构，使细菌内容物外流，从而杀灭细菌，具有广谱抗菌作用安全：人体角膜细胞表面附有粘蛋白，含有极少的磷脂，多为戴正电荷的胆固醇，Polyquad不会与角膜细胞结合，表现出良好眼部安全性POLYQUAD有丝分裂人类角膜上皮细胞在含有0.001%POLYQUAD的培养基中体外培养对细胞活动没抑制作用对有丝分裂没有不良作用在暴露24小时内出现正常的细胞增殖Polyquad是高效防腐剂，至今在全球范围内爱尔康的护理液是唯一未曾被召回过的护理液和BAK相比，Polyquad分子很大，很难进入哺乳动物细胞内，引起细胞损伤体外试验证明，Polyquad比BAK毒性低，不影响角膜上皮细胞的正常生长Polyquad对杯状细胞，表皮细胞等毒性很小，不会造成医源性干眼多种著名的眼科产品（思然，傲滴，新泪然），都添加了Polyquad角膜细胞受损的对照 活体对照平衡盐溶液活体对照平衡盐溶液死亡对照皂苷死亡对照皂苷思然Hialid 结论结论 已有研究证明眼表如果长期暴露于含BAK的药物，将引起某些副作用。BAK作为一种常见的防腐剂，对于培养的人角膜上皮细胞具有明显的细胞毒性。在本次体外研究中，与采用BAK作为防腐剂的爱丽相比，含Polyquad作为防腐剂的思然Systane Ultra对角膜上皮细胞的毒性较小。人工泪液配方对培养的人角膜上皮细胞的影响理想的滴眼液应该不含防腐剂或者含有的防腐剂无毒无刺激，多次使用仍能保证瓶内溶液无菌 医生应该注意眼表疾病的发生，尤其中含防腐剂的滴眼液的使用次数药物的毒性反应是剂量依赖型的：长期使用会导致眼表疾病的发生使用低毒性、最低有效浓度的防腐剂，可以减少暴露、提高药物的安全性泪膜不稳定蒸发速度加快高渗透压脂质层质量低眼部刺激症状眼睑刷染色局部炎症眼睑刷染色 目标：稳定泪膜，保持润滑，减少摩擦，延长BUT，预防和减轻炎症反应，为眼表上皮愈合创造正常的泪液环境，提高患者的眼部舒适度，提高视觉质量与生活质量 现状：目前临床上所使用的人工泪液力求模拟自然泪液成分（等渗、等张，pH值，粘度、电解质、黏蛋白成分等）与生理泪液接近，但因其成分的复杂性及泪膜动力学因素，仍不能像自然泪液一样有效刺激泪液分泌：口服亚麻籽油或鱼油维生素、西维盖林溴苄环已铵（副作用大）抑制淋巴细胞浸润：0.05环胞霉素A（CsA）滴眼减少蒸发保存泪液补充泪液人工泪液自家血清保湿眼镜睑缘缝合泪点封闭烧烙、泪点塞清洁眼睑：清洗睑缘、热敷、按摩（需坚持数周甚至数月）口服强力霉素、四环素能抑制细菌脂肪酶活性，减少游离脂肪酸的产生1阿奇霉素滴眼有助于MGD的纠正，改善睑板腺的分泌质量脂质替代治疗：亚麻子油胶囊口服，1蓖麻油滴入人工泪液前滴入人工泪液前滴入人工泪液滴入人工泪液滴入人工泪液后滴入人工泪液后1010分钟分钟糖皮质激素免疫性和非特异性炎症免疫抑制剂针对自身免疫性大环内脂类针对睑板腺功能异常细胞因子受体拮抗剂自身免疫性非甾体类抗炎药针对非特异性炎症治疗前治疗12h24h48h72h生理盐水双氯芬酸钠妥布霉素地塞米松普拉洛芬北京眼科研究所.潘志强.2010.7干眼是一种多因素疾病，炎症除了造成其它眼表疾病外，也是引起干眼的最常病因；最新病理生理研究揭示并支持防治眼表炎症在干眼治疗中的重要性和有效性；除了抗炎药物外，选择理想的人工泪液，重建健康的泪液环境是防治炎症的重要措施；人工泪液能够延长BUT以减轻干眼症状和体征。思然思然-创新释放系统创新释放系统非牛顿流体粘弹性可变完美眼表分布防腐剂毒性极低的人工泪液当前人工泪液存在的问题当前人工泪液存在的问题含防腐剂，多为牛顿流体羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素右旋糖酐70 粘附稳定 补水润滑新泪然充分模拟泪膜三层功能甘油甘油 锁水保湿甘油：具有极强的吸水性和亲水性，在减少泪液蒸发的同时，模拟磷酯层，与水液层相结合，维持泪膜稳定性新泪然新泪然具有和生理泪液非常接近的表面张力具有和生理泪液非常接近的表面张力中科院化学所使用滴体积法于25恒温下所测 (2009.4.7)P保护新泪然新泪然在30分钟之内对干燥的角膜角膜锁水保湿作用优于爱丽。人工泪液对人类结膜及角膜上皮细胞的锁水保湿作用的评估研究角膜保护百分数%爱丽不稳定的泪膜受损的角膜上皮细胞滴用后，思然能迅速分布于眼表，保证了点眼时的舒适性HP-Guar能像粘蛋白一样吸附于受损的角膜上皮区域不稳定的泪膜受损的角膜上皮细胞滴用后，思然能迅速分布于眼表，保证了点眼时的舒适性HP-Guar能像粘蛋白一样吸附于受损的角膜上皮区域 干眼是一种影响生活质量的现代文明病，各年龄人群的发病率均呈上升趋势；与干眼相关危险因素多种多样，除性别、年龄、环境、全身病等因素有关外，干眼患者眼表疾病发生率明显高于无干眼者;目前人工泪液仍将是治疗干眼的一线疗法,中重度干眼治疗不可忽视抗炎滴眼液的联合应用;其智能释放系统机制为患者提供长效保护，持久缓解干眼，同时具有良好防冶眼表炎症作用，是当前最优秀的人工泪液；在治疗MGD中起着不可或缺的重要作用。有奖问答有奖问答1.干眼的诱因包括：A.眼表不适症状B.视力变化C.泪膜不稳定并具有潜在眼表损害D.伴随泪液渗透压升高和眼表炎性反应E.以上都是有奖问答有奖问答2.新泪然对泪膜三层功能进行充分模拟，其中甘油成分，具有极强的吸水性和亲水性，可以模拟脂质层的非极性层，减少泪液蒸发，同时模拟 脂质层的 ，以完成和水液层的结合，维持泪膜稳定性。A.脂质层B.水液层C.粘液层D.极性层有奖问答有奖问答3.具有和生理泪液非常接近的表面张力的人工泪液是：A.爱丽B.新泪然C.亮晶晶D.润洁E.瑞新有奖问答有奖问答4.在新泪然对人类结膜及角膜上皮细胞的锁水保湿作用的评估研究中，新泪然在角结膜细胞脱水后30分钟的情况下仍可提供高达 的保护。56%67%70%有奖问答有奖问答4.在新泪然对人类结膜及角膜上皮细胞的锁水保湿作用的评估研究中，新泪然在角结膜细胞脱水后30分钟的情况下仍可提供高达 的保护。56%67%70%87有奖问答有奖问答5.某患者裂隙灯下查看睑缘（如图），分泌物异常，患者裂隙灯下查看睑缘（如图），分泌物异常，明显睑缘增厚增生，明显新生血管增生，充血，伴明显新生血管增生，充血，伴角膜损伤。该患者可角膜损伤。该患者可诊断为？为？A.轻度MGDB.中度MGDC.重度MGDD.不是MGD88有奖问答有奖问答6.晏晓明等临床试验显示，典必殊眼膏治疗睑缘炎第28天有效率是1？A.95%B.85%C.75%D.65%1 晏晓明 等 中华眼科杂志2013年1月第49卷第1期本次课题结束，谢谢大家！logo