注射剂与眼用制剂PPT课件

l一、注射剂的定义和分类l 注射剂(Injection)，系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。(一)溶液型注射剂 (二)注射用无菌粉末 (三)混悬型注射剂 (四)乳剂型注射剂l (一)药效迅速作用可靠l (二)适用于不宜口服的药物l (三)适用于不能口服给药的病人l (四)可以产生局部定位作用 1.使用不便且注射疼痛l2.制造过程复杂l(一)静脉注射l 静脉注射分静脉推注和静脉滴注。油溶液和一般混悬型注射液不能作静脉注射。凡能导致红血球溶解或使蛋白质沉淀的药物，均不宜静脉给药。l(二)脊椎腔注射l其渗透压应与脊椎液相等，体积在10ml以下。l抗肿瘤药物采用动脉内注入，直接进入靶组织，提高了药物疗效。l(三)肌内注射l肌内注射一次剂量一般在5ml以下，除水溶液外，油溶液、混悬液均可作肌内注射。l(四)皮下注射l 注射于真皮和肌内之间，药物吸收速度稍慢，注射剂量通常为12ml，皮下注射剂主要是水溶液。l(五)皮内注射l 皮内注射系注于表皮和真皮之间，一次注射量在0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮试液和旧结核菌素稀释液。l (一)无菌l (二)无热原l (三)澄明度l (四)安全性l (五)渗透压l (六)pHl 注射剂的pH要求与血液相等或接近，血液pH7.4，注射剂一般控制在49的范围内。l (七)稳定性l (八)降压物质l一、注射用水l二、注射用油 l三、其他注射用溶剂l (一)乙醇l (二)甘油l (三)丙二醇l (四)聚乙二醇(Polyethylene glycols,PEG)l (五)苯甲酸苄酯l (六)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)l (一)注射用水、纯化水、灭菌注射用水与制药用水l 注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。注射用水为配制注射剂用的溶剂。l纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。l灭菌注射用水为注射用水经灭菌所得的水。灭菌注射用水主要用于注射用灭菌粉末的溶解或注射液的稀释剂。l制药用水包括纯化水、注射用水与灭菌注射用水。l l注射用水的质量要求在中国药典2000年版中有严格规定。除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，还必须通过热原检查。l l热原(Pyrogens)是微生的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。l l一般先经过一个短的潜伏期后，温度略微上升，然后又略微下降，接着又很快上升，并出现一个高峰，根据这种现象而导致一个假设：即细菌性热原本身不引起发热反应。但热原使多型核白细胞(polymorphonucler leucocyte)及其他细胞释放一种内源性热原(endogenous pyrogen)，它作用于视丘下部体温调节中枢，可能引起5-羟色胺的升高而导致发热1，l热原是微生物的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。脂多糖的化学组成因菌种不同而异。热原的分子量一般为10105左右。l(1)耐热性 一般说来，热原在60加热1小时不受影响，100也不会发生热解，在18034小时，250 l(2)滤过性 热原体积小，约在15nm之间，故一般滤器均可通过。但活性炭可以吸附热原；l(3)水溶性 热原能溶于水；l(4)不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止；l(5)其它 热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。l(1)从溶剂中带入，l(2)从原料中带入 l(3)从容器、用具、管道和装置等带入 l(4)制备过程中的污染l(5)从输液器带入l(1)高温法 l(2)酸碱法 l(3)吸附法 常用量为0.1%0.5%。此外还可用活性炭与白陶土合用除去热原；l(4)离子交换法 l(5)凝胶滤过去 l(6)用反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原 l（7）超滤法也能除去热原。l注射用油的质量要求，l碘值为79128；l皂化值为185200；l酸值不大于0.56，l酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，l碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射用。l皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。l l (一)乙醇l浓度可高达50%，如氢化可的松注射液。可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。l (二)甘油l利用它对许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。常用浓度一般为150%。l l(三)丙二醇l 即1,2-丙二醇，高温下(250以上)可被氧化，其特点是溶解范围较广。可供肌内、静脉等给药。常用浓度为1%50%。l (四)聚乙二醇(Polyethylene glycols,PEG)l 聚乙二醇分子式可用HOCH2(CH2OCH2)n CH2OH表示，PEG300,400(此数字表示平均分子量)，PEG300常用浓度为1%50%。l (五)苯甲酸苄酯l (六)二甲基乙酰胺(Dimethylacetamide,DMA)l l增溶剂、助溶剂、湿润剂或乳化剂：l螯合剂：l抗氧剂：l抑菌剂：l缓冲剂：l助悬剂：l等渗调节剂：l填充剂：l稳定剂：l保护剂：l局麻剂(止痛剂)：l一、注射剂车间的设计与生产管理l二、注射剂的容器和处理方法l(一)注射剂容器种类和式样l(二)安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系 l(1)安瓿玻璃应无色透明，l(2)应具有低的膨胀系数这种优良的耐热性，l(3)要有足够的物理强度 l(4)应具有高度的化学稳定性 l(5)熔点较低，l(6)不得有气泡、麻点及砂粒。l三种玻璃：中性玻璃、含钡玻璃与含锆玻璃。l中性是低硼硅酸盐玻璃：化学稳定性较好，作为pH接近中性或弱酸性注射剂的容器。l含钡玻璃：耐碱性能好，可作碱性较强注射剂的容器。l含锆玻璃：系含少量氧化锆的中性玻璃，具有更高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀，l(三)安瓿的检查 (四)安瓿的切割与圆口l(五)安瓿的洗涤l 安瓿可先灌瓶蒸煮，进行热处理。一般使用离子交换水，质量较差的安瓿须用0.5%的醋酸水溶液，灌满后，以10030分钟热处理。l l甩水洗涤法和加压喷射气水洗涤法两种l1.甩水洗涤法l 甩水洗涤法将安瓿经灌水机灌满滤净的水，再用甩水机将水甩出，如此反复三次。l2.加压喷射气水洗涤法l它是利用已滤过的蒸馏水与已过滤的压缩空气由针头喷入安瓿内交替喷射洗涤。l(六)安瓿的干燥或灭菌l一般要在烘箱内用120140温度干燥。盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿则须用180干热灭菌1.5小时。l l (一)注射液的配制l1.原辅料的质量要求与投料计算l 供注射用的原料药，l 有时不易获得专供注射用规格的原料。l 活性炭要使用针剂用炭。l 原料按处方规定计算其用量，l2.配制用具的选择与处理l大量生产用夹层配液锅，同时应装配轻便式搅拌器，夹层锅可以通蒸汽加热也可通冷水冷却。铝质容器，不宜使用。调配器具使用前，要用洗涤剂或硫酸清洁液处理洗净。临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。每次配液后，一定要立即刷洗干净，玻璃容器可加入少量硫酸清洁液或75%乙醇放置。l3.配制方法l配液方式有两种，l稀配法，原料质量好的可用此法。l浓配法，溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。配制所用注射用水其贮存时间不得超过12小时。l l剧毒药品注射液，配制时要特别细心，有些仪器宜分开使用。l对于不易滤清的药液可加0.1%0.3%的活性炭或通过铺有炭层的布氏漏斗。也可加入纸浆或纸浆混炭过滤，效果较好。但使用活性炭时要注意其对药物的吸附作用，特别对小剂量药物如生物碱盐等的吸附，要通过加炭前后药物含量的变化，确定能否使用，活性炭在酸性溶液中吸附作用较强，在碱性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附作用，反使溶液中的杂质增加，故活性炭最好用酸处理并活化后使用.l 配制油性注射液一般先将注射用油在15016012小时灭菌，冷却后进行配制。l l1.滤过机理及影响滤过的因素l截留与深层滤过l2.滤器的种类与选择l (1)垂熔玻璃滤器 这种滤器系用硬质中性玻璃细粉烧结而成。通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种。根据滤板孔径大小制成16号，l 垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤器前的预滤。6号作无菌滤过。l (2)砂滤棒、板框压滤器与微孔滤膜滤器 l微孔滤膜在注射剂应用较多，常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔滤膜等。这些滤膜应进行有关性能测定。微孔滤膜的性能测定；通常主要测定孔径大小，孔径分布、流速等。孔径大小测定一般用气泡法，每种滤膜都有特定的气泡点，它是滤膜孔隙度额定值的函数，是推动空气通过被液体饱和的膜滤器所需的压力。l微孔滤膜的物理化学性质：纤维素混合酯滤膜(商品名叫MF-Millipore)在干热125以下在空气中是稳定的，在125以上就逐渐分解，故在121热压灭菌，滤膜不受影响，过滤液体可在85条件下进行若干小时。聚四氟乙烯膜在260的高温，也不受影响。纤维素酯滤膜适用于药物的水溶液、稀酸和稀碱、脂肪族和芳香族碳氢化合物或非极性液体。它不适用于酮类、酯类、乙醚-乙醇混合溶液，也不适用于强酸和强碱。l在上述不能使用纤维素酯滤膜情况下，可用尼龙膜或聚四氟乙烯膜代替，特别是聚四氟乙烯滤膜，强酸强碱及各种有机溶剂对它均无影响。国产醋酸纤维与硝酸纤维混合酯滤膜在pH310范围内可以使用，pH高至11则膜水解破裂。如磺胺嘧啶钠注射液则不宜使用此种膜过滤，因有使膜脆裂的危险。10%20%的乙醇、2%的苯甲醇、50%的甘油、30%50%的丙二醇，实验证明对膜没有影响。而2%的吐温80对膜有显著影响。此外，聚乙二醇400可以使膜溶解，尼可刹米注射液通过此种滤膜使孔径消失成透明状。醋酸纤维膜耐溶剂性能比混合酯膜略优。因此在使用前，应进行膜与药物溶液的配伍实验，证明确无作用，才能使用。l钛滤器有钛滤棒与钛滤片，是用粉末冶金工艺将钛粉末加工制成过滤元件，钛滤器抗热震性能好、强度大、重量轻、不易破碎，过滤阻力小，滤速大。l注射剂的脱炭过滤，可以使用F2300G-30的钛滤棒，最大孔径不大于30m。l注射液的除微粒预滤过则可选用F2300 G-60的钛滤片，最大孔径不大于60m。l(1)高位静压滤过装置 此法压力稳定，质量好，但滤速稍慢。l (2)减压滤过装置 此法适应于各种滤器，设备要求简单，但压力不够稳定，操作不当，易使滤层松动，影响质量。l (3)加压滤过装置：压力稳定，滤速快、质量好、产量高。由于全部装置保持正压，如果滤过时中途停顿，对滤层影响也较小，同时外界空气不易漏入滤过系统。l 灌封包括灌注药液和封口两步，药液灌封要求做到剂量准确，药液不沾瓶，不受污染。注入容器的量要比标示量稍多，以抵偿在给药时由于瓶壁粘附和注射器及针头的吸留而造成的损失，保证用药剂量。易流动液体可增加少些，粘稠性液宜增加多点。l安瓿封口要严密不漏气，颈端圆整光滑，无尖头和小泡。封口方法分拉封和顶封两种。由于拉封封口严密，不会象顶封那样易出现毛细孔，故目前多主张拉封。粉末安瓿或具有广口的其它类型安瓿，都必须拉封，灌封操作分手工灌封和机械灌封。l(一一)手工灌封手工灌封l(二)机械灌封l安瓿内通入惰性气体以置换安瓿中的空气，常用的有氮气和二氧化碳，高纯度的氮可不经处理，纯度差的氮气可先通过缓冲瓶，然后经硫酸、碱性焦性没食子酸、1%的高锰酸钾溶液处理。二氧化碳可用装有浓硫酸、硫酸铜溶液、1%的高锰酸钾溶液与50%甘油溶液的洗气瓶处理。通气时安瓿先通气，再灌注药液，最后又通气。l (一)注射剂的灭菌 l15ml安瓿可用流通蒸气10030分钟，l1020ml安瓿使用10045分钟。灭菌时间还可根据情况延长或缩短。l不同批号或相同的色泽，不同品种的注射剂，不得在同一灭菌区同时灭菌。注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成(一般12小时)。流通蒸气灭菌10030分钟能否彻底灭菌，尚有争论。因此，凡能耐热的产品，宜采用11530分钟灭菌。l l 检漏一般应用一种灭菌检漏两用灭菌器。灭菌完毕后，稍开锅门，从进水管，放进冷水淋洗安瓿使温度降低，然后关紧锅门并抽气，停止抽气。将颜料溶液吸入灭菌锅中至盖过安瓿后，然后关闭色水阀，放开气阀，再将色水抽回贮器中。也可在灭菌后，趁热立即于灭菌锅内放入颜色水，安瓿遇冷内部压力收缩，颜色水即从漏气的毛细孔进入而被检出，此外还可将安瓿倒置或横放于灭菌器内，灭菌与检漏同时进行，这些方法均较简便，可根据情况选用。还可用仪器检查安瓿隙裂。l (一)澄明度检查l白点多为原料或安瓿产生；纤维多半因环境污染所致；玻屑往往是由于割口灌封不当所造成。我国对澄明度检查的要求：取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定。l热原检查目前各国药典法定的方法仍为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。具体试验方法和结果判断标准参看中国药典2000年版二部附录。l鲎试验法：其原理是利用鲎(Limus polyphemus)的变形细胞溶解物(amebecyte lysate)与内毒素之间的凝集反应。因为鲎细胞中含有一种凝固酶原和一种凝固蛋白原，前者经内毒素激活而转化成具有活性的凝固酶，使凝固蛋白原转变为凝固蛋白而形成凝胶。l一、概 述l 输液(infusion solution)是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液。l (一)输液的种类l1.电解质输液l2.营养输液 l3.胶体输液 l4.药物输液l l于这类产品注射量较大，故对无菌、无热原及澄明度这三项，更应特别注意。渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化。此外输液要求不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质。输液中不得添加任何抑菌剂，并在贮存过程中质量稳定。l l 临床上用渗透克分子量(简称渗量，osm)或渗透毫克分子量,mosm)作为体液渗透压的单位，1000毫渗量=1渗量。计算的原理是根据稀溶液的依数性，即渗透压大小由溶液中溶质的质点数目所决定。1毫渗量为1毫克分子(mM)(非电解质)或一毫克离子(电解质)所产生的渗透压。因此，不离解的非电解质，如葡萄糖1毫克分子(1mM)=1mosm。若为二价离子，如Mg2+或SO42-，则2mEq=1mM=1mosm。显然1mM的NaCl=2mosm，而1mM的CaCl2=3mosm。l正常人体液中阳离子Na+(140mEq/L)、Ca2+(5mEq/L)、K+(5mEq/L)、Mg2+(3mEq/L)，共产生149mmol/L的渗透压，故体液(包括血浆)渗透压平均为298mosm，正常范围为280310mosm。l要制备等渗氯化钠注射液1000ml，需要多少克氯化钠：l 因为1mM NaCl可产生2mosm。产生298mosm,需要X mM NaCl,l 则 1mM:2mosm=X:298mosml X=149mMl N a C l 的 重 量=毫 克 分 子 数 毫 克 分 子 量=14958.5mg=9gl 故0.9%的氯化钠注射液，就是等渗溶液。l根据前面的讨论，设计注射剂处方时，对于低渗的溶液必须进行调节，常用渗透压调整的方法有：l(1)冰点降低数据法：血浆的冰点为-52，因此任何溶液，只要其冰点降低为0.52,即与血浆等渗。表3-6列出一些药物的1%水溶液的冰点降低数据，根据这些数据可以计算该药物配成等渗溶液的浓度。l从表中查得，1%氯化钠溶液的冰点降低为0.58，设氯化钠在等渗溶液中的浓度为X%，则：1%:X%=0.58:0.52。解之的X=0.9%，即配制100ml的等渗氯化钠溶液需0.9g氯化钠。l l W=(0.52-a)/bl W：配成等渗溶液所需加入药物的量(%,g/ml)。l a:未经调整的药物溶液的冰点下降度。l b:用以调整等渗的药物1%(g/ml)溶液的冰点下降度。l 按本例要求查表3-7，得a=0.24,b=0.58，代入上式得：l氯化钠等渗当量:即与1g药物呈等渗效应的氯化钠量。例如盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18，即1g的盐酸普鲁卡因于溶液中，能产生与0.18g氯化钠相同的渗透压效应。l例如头孢噻吩钠(cephalotin sodium)的氯化钠等渗当量为0.24，若配制2%的头孢噻吩钠溶液100ml，欲使其等渗，需加入氯化钠为0.9 0.242=0.42g氯化钠。l l等渗溶液与等张溶液：如前所述，等渗溶液(Iso-osmotic solution)是指渗透压与血浆相等的溶液，因为渗透压是溶液的依数性之一，可用物理化学实验方法求得，因而等渗是个物理化学概念。但是，根据这个概念计算出某些药物如盐酸普鲁卡因、丙二醇、尿素、甘油等的等渗浓度，然后配制成等渗溶液，结果发生不同程度的溶血，因而提出等张的概念。所谓等张溶液(Isotonic solution)是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。l l红细胞膜对于许多药物的水溶液来说可视为理想的半透膜，即它只能让溶剂分子出入，而不让溶质分子通过，因此，许多药物的等渗浓度与等张浓度相同或相近。但还有些药物如盐酸普鲁卡因、甘油、尿素等，红细胞就不能看作理想的半透膜，因它们能迅速自由地通过细胞膜，同时促使细胞膜外水分进入细胞，使红细胞胀大破裂，引起溶血17。这类药物一般加入适量氯化钠或葡萄糖后即可避免溶血。l 一个药物的等张浓度，可用溶血法进行测定。将人的红细胞放在各种不同浓度的氯化钠溶液中(从0.36到0.45%)，则出现不同程度的溶血。同样，将人的红细胞液放入某种药物不同浓度的溶液中，也将出现不同程度的溶血。将两种溶液的溶血情况比较，对溶血情况相同者认为它们的渗透压也相同。l (一)输液车间的一般要求l一般洗涤、配液、灌封、室内洁净度为10000级，温度1828相对湿度50%65%，室内正压4.9Pa(0.5mm H2O)，l洗瓶机、传送机、灌装机、盖膜、盖胶塞等关键部分，采用局部层流。洁净度要求10000级或100级。l l输液瓶应用硬质中性玻璃制成，物理化学性质稳定l。除玻璃输液瓶外，现在已开始采用聚丙烯塑料瓶。此种输液瓶耐水耐腐蚀，具有无毒、质轻、耐热性好、机械强度高、化学稳定性强的特点，可以热压灭菌。还有些生产单位已采用塑料袋作输液容器，该袋由三层塑料膜组成，内层为聚乙烯，中层为聚酰胺，外层为聚丙烯，重量轻，不易破损，可热压灭菌。使用时不需加通气管，减少了污染。l质量要求：富于弹性及柔软性；针头刺入和拔出后应立即闭合，能耐受多次穿刺而无碎屑脱落；具耐溶性，不致增加药液中的杂质；可耐受高温灭菌；有高度化学稳定性；对药液中药物或附加剂的吸附作用应达最低限度；无毒性，无溶血作用。l橡胶塞的组成:天然橡胶，附加剂。l附加剂：填充剂如氧化锌、碳酸钙；硫化剂如硫磺；塑化剂如硬脂酸；促进剂如促剂M(b-硫基苯骈噻唑)，促进剂TMTD(二硫化四甲基秋蓝姆)；防老剂如N-苯基b-萘胺；润滑剂如石蜡、矿物油；着色剂如立德粉(硫化锌与硫酸钡的混合物)等。l橡胶塞可用酸碱法处理，水洗pH呈中性，用纯水煮沸30分钟，用注射用水洗净。l输液橡胶塞质量正在逐步提高，硅橡胶塞质量较好，但成本贵。也已使用丁基橡胶塞、涂膜（聚四氟乙烯）胶塞，此外还有氯化丁基橡胶塞(neoprene)、聚异戊二烯橡胶塞(polyisoprene)。l使用天然橡胶塞，要衬垫隔离膜。隔离膜国内主要使用涤纶膜，它的特点是：对电解质无通透性，理化性能稳定，用稀酸(0.001mol/L HCl)或水煮均无溶解物脱落，耐热性好(软化点230上)并有一定的机械强度，灭菌后不易破碎。涤纶膜的处理：逐张分散，用药用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于112115热处理30分钟或煮沸30分钟，再用滤清的注射用水动态漂洗备用。l对于某些碱性药液如碳酸氢钠，可考虑使用聚丙烯薄膜。l为了减少微生物污染繁殖的机会，输液从配制到灭菌，以不超过4小时为宜。输液灭菌开始应逐渐升温，一般预热2030分钟，如果骤然升温，能引起输液瓶爆作，待达到灭菌温度115、8.64kPa(0.7kg/cm2)维持30分钟，然后停止升温，待锅内压力下降到零，放出锅内蒸汽，使锅内压力与大气相等后，才缓慢(约15分钟)打开灭菌锅门，绝对不能带压操作，否则将产生严重的人身安全事故，效果不堪设想，应引起高度注意，不能麻痹大意。为了减少爆破和漏气，也有在灭菌温度时间达到后用不同温度的无盐热水喷淋逐渐降温，以降低输液瓶内外压力差，保证产品密封完整。l输液澄明度按中国药典规定的方法，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定。由于肉眼只能检出50m以上的粒子，为了提高输液产品的质量，中国药典2000年版规定了注射液中不溶性微粒检查法，该法规定在澄明度符合规定后，用以检查100ml以上的静脉滴注用注射液。除另有规定外，每1ml中含10m以上的微粒不得超过20粒，含25m以上的微粒不得过2粒。检查方法，一种方法是将药物溶液用微孔滤膜滤过，然后在显微镜下测定微粒的大小及数目，l一、概 述l 注射用无菌粉末简称粉针。凡是在水溶液中不稳定的药物，如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A)及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末。l将冷冻干燥法制得的粉末，称为注射用冷冻干燥制品，而用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得的称为注射用无菌分装产品。冷冻干燥不仅在制剂工业生产上非常重要，而且在医学上也得到广泛应用。l 冷冻干燥的优点是：可避免药品因高热而分解变质，所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；含水量低，一般在13%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；产品中的微粒物质比用其它方法生产者少，因为污染机会相对减少；产品剂量准确，外观优良。l冷冻干燥可用水的三相图加以说明。图中OA线是冰和水的平衡曲线，在此线上冰、水共存；OB线是水和水蒸汽的平衡曲线，在此线上水、汽共存；OC线是冰和水蒸汽的平衡曲线，在此线上冰、汽共存；O点是冰、水、汽的平衡点，在这个温度和压力时冰、水、汽共存，这个温度为0.01，压力为613.3Pa(4.6mmHg)。从图可以看出当压力低于613.3Pa时，不管温度如何变化，只有水的固态和汽态存在，液态不存在。固相（冰）受热时不经过液相直接变为汽相；而汽相遇冷时放热直接变为冰。根据平衡曲线OC，对于冰，升高温度或降低压力都可打破汽固平衡，使整个系统朝着冰转变为汽的方向进行，冷冻干燥就是根据这个原理进行的。l1.测定产品共熔点l新产品冻干时，先应测出其低共熔点(eutectic point)，然后控制冷冻温度在低共熔点以下，以保证冷冻干燥的顺利进行。低共熔点是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物(低共溶混合物)时的温度。测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法，热分析法通过绘制冷却曲线就可求出。l (1)预冻：预冻温度应低于产品共熔点1020。l预冻方法有速冻法和慢冻法，速冻法就是在产品进箱之前，先把冻干箱温度降到-45以下，再将制品装入箱内，这样急速冷冻，形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。l慢冻法形成结晶粗，但有利于提高冻干效率。实际工作中应根据情况选用。预冻时间一般23小时，有些品种需要更长时间。l(2)升华干燥：升华干燥法有两种，一种是一次升华法，另一种是反复预冻升华法。l 一次升华法：此种升华法适用于共熔点-10-20的制品，而且溶液浓度、粘度不大，装量厚度在1015mm的情况。l (3)反复冷冻升华法：此方法适用于某些熔点较低，或结构比较复杂粘稠如蜂蜜、王浆等产品，这些产品在升华过程种，往往冻块软化，产生气泡，并在制品表面形成粘稠状的网状结构，从而影响升华干燥、影响产品外观。l当升华干燥阶段完成后，为尽可能除去残余的水，需要进一步干燥。再干燥温度，根据制品性质确定，如0、25等。制品在保温干燥一段时间后，整个冻干过程即告结束。l1.含水量偏高l装入容器液层过厚，超过1015mm；干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少；真空度不够，冷凝器温度偏高等，均可造成含水量偏高，可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决。l l主要预冻温度过高，产品冻结不实，升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶，为了防止喷瓶，必须控制预冻温度在低共熔点以下1020，同时加热升华，温度不要超过共熔点。l l形成此种现象的原因，可能是冻干时，开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以致体积收缩，外形不饱满或成团粒。粘度较大的样品更易出现这类现象。解决办法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑，可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改善。