大肠癌辅助化疗()

1大肠癌辅助化疗大肠癌辅助化疗(2008)Pr Thierry Andr,MDFacult Paris VI,Pierre et Marie CurieDepartment of Hepato-gastro-enterology Piti Salptrire Hospitaland GERCORParis,France 2辅助治疗的临床应用辅助治疗的临床应用 大肠癌辅助化疗的效果现已被广泛接受 但是 有必要进行更加合理的病人选择 药物的毒副作用是一个重要的问题 有关II期大肠癌的辅助化疗尚存在不同的观点3大肠癌生存率New American Joint Committee on Cancer（第六版）OConnell,J Natl Cancer Inst 2004;96:1420-25分期(AJCC 6th Edition)5年生存率I=T1 或 T2,N093.2%IIa=T3,N084.7%IIb=T4,N072.2%IIIa=T1或T2,N183.4%IIIb=T3或T4,N164.1%IIIc=Tx,N244.3%从数据分析来看，IIIa期的5年生存率明显优于IIb期(p .001)4年数年数化疗无益化疗无益 化疗治愈化疗治愈手术已经可以治愈手术已经可以治愈III期大肠癌的辅助治疗020406080100012345暴露于毒性作用中暴露于毒性作用中 仅行手术仅行手术手术手术+辅助化疗辅助化疗12 20%总生存率总生存率 60%20%20%20%5辅助化疗的进展 1990:5FU（静推）+左旋咪唑*1年1 1996:III期大肠癌 5FU+LV*6个月(ASCO)2-4 2003:5FU滴注(LV5FU2 或5FUCI)5-6 1 Moertel CG.N Engl J Med 1990;322:399-4012 Haller DG et al.Proc Am Soc Clin Oncol 17:256a,1998(abstr)3 Wolmark N et al.J Clin Oncol 1999;17:3553-3559.4 OConnell MJ et al.J Clin Oncol 1998;16:295-300.5 Andr T et al.J Clin Oncol,2003;21:2896-9036 Saini A et al.Br J Cancer 2003;88(12):185918656口服类氟脲嘧啶在辅助治疗中的应用(1)X-ACT-1 终点终点:DFS-III期期 NSABP C06-1终点终点:OS-II期及期及III期期RFUFOL mayocapecitabineRRoswel ParkUFT+LV Twelves,C et al.N.Engl.J.Med.2005;352,2696-2704 Wolmark N,et al.J Clin Oncol 2005;23:1092s:a 35007口服类氟脲嘧啶在辅助治疗中的应用(2)X-ACT(n=1987)NSABP C06(n=1953)初始终点有趋势达到了初始终点有趋势达到了更长的无病生存期更长的无病生存期(ITT)DFScapecitabine 64.2%FU-LV60.6%68,3%66,9%100806040200012Year%DFS3p=0.052810080604020001234n死亡死亡FU-LV771173UFT-LV782180YearOS%OS78,7%5678,7%p=0,88DFSHR=0.87(95%CI:0.751.00)Twelves,C et al.N.Engl.J.Med.2005;352,2696-2704 Wolmark N,et al.J Clin Oncol 2005;23:1092s:a 35008主要终点:3年DFS次要重点:安全性,OSRLV5FU2FOLFOX4:LV5FU2+oxaliplatin 85 mg/mN=2246II期:40%III期:60%MOSAIC:研究设计9FOLFOX4 :LV5FU2+OXA 85mg/m 5-FU输注(维持)*5-FU输注(维持)*D15FU静推静推400 mg/mD2LVLV5FU静推静推400 mg/mOXAMOSAIC *Baxter LV5 输注器 C1009 *Baxter 一日用输注器 C107110两组的DFS比较(ITT)0,50,60,70,80,9101020304050DFS(月月)概率概率HR:0.77 0.65 0.91 p=0.002FOLFOX4(n=1123)78.2%LV5FU2(n=1123)72.9%FOLFOX4组危险度减少组危险度减少23%3年年Andr,et al.N Engl J Med 2004;350:234323515.3%MOSAIC11III期患者的DFS概率概率DFS(月月)FOLFOX4组中组中III期病人危险度下降期病人危险度下降24%FOLFOX4(n=672)71.8%LV5FU2(n=675)65.5%3年年Andr,et al.N Engl J Med 2004;350:23432351MOSAIC6.3%12DFS(3年)vs OS(5年):大肠癌辅助治疗研究中的终点 对于5年OS而言,3年DFS是一个很好的预测指标 这些数据支持了以3年DFS作为大肠癌辅助治疗研究中的主要终点HR:3年年DFS vs 5年年OSSargent D,et al.J Clin Oncol.2005;23:8664-70.随机分组临床试验中得出的数据显示随机分组临床试验中得出的数据显示13submited以以OXA+FU+LV作为作为II/III期大肠癌辅助治疗方案期大肠癌辅助治疗方案改善了总生存改善了总生存Thierry Andr and Aimery de Gramont,for the Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer(MOSAIC)Investigators MOSAIC14有效率统计中各个截点 2003 3年年DFS:主要终点主要终点 12006 5年年DFS:最终更新的数据最终更新的数据 2007 6年年OS:最终统计最终统计1.Andr,et al.N Engl J Med 2004;350:23432351MOSAIC15患者中毒副作用的评价NCI-CTC 3级级(%)FOLFOX4LV5FU2中性粒细胞减少症41.0(Gr 4,12.2)4.7中性粒细胞减少伴发热或感染1.80.2腹泻10.86.7口腔炎2.72.2呕吐5.91.4过敏3.00.2脱发(2级)5.05.0神经毒性(3级)12.40.0致死率0.50.5化疗药物致肿瘤(%)5.35.7远期安全性Andr,et al.submitedMOSAIC16外周感觉神经异常在使用FOLFOX4治疗的病人中发生概率Andr,et al.submited48个月中可评价的患个月中可评价的患者者 n=8110级级84.3%1级级12.0%2级级2.8%3级级0.7%MOSAIC175年DFS:II期和III期患者截止到:2006.6 HR 95%CI p值Stage II 0.84 0.621.14 0.258Stage III 0.80 0.650.93 0.005FOLFOX4 II期期LV5FU2 II期期FOLFOX4 III期期LV5FU2 III期期月月率率1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.10612182460303642485466723.8%7.5%p=0.258p=0.005Andr,et al.submitedMOSAIC186年OS:ITT截至到:2007.1OS(月月)FOLFOX4LV5FU2率率1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.106121824603036424854669672788490 数目数目FOLFOX4 245/1123(21.8%)LV5FU2 283/1123(25.2%)HR 95%CI:0.84 0.7112.5%p=0.046Andr,et al.submitedMOSAIC196年OS:II期以及III期截止到:2007.1FOLFOX4 II期期LV5FU2 II期期FOLFOX4 III期期LV5FU2 III期期OS(月月)率率1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.106121824603036424854669672788490 HR 95%CIStage II 1.00 0.701.41Stage III 0.80 0.650.970.1%4.2%p=0.996p=0.029Andr,et al.submitedMOSAIC20总结:OS六年生存率,%HR 95%CIP值 FOLFOX4LV5FU2ITT(全部患者)78.576.00.840.7110.046Stage III72.968.70.800.650.970.023Stage II86.986.81.000.701.410.986截至到:2007.1Andr,et al.submitedMOSAIC210.50.70.91.11.31.5Hazard Ratio1 III期期 高危高危II期期 II期期 III期期 高危高危II期期 II期期OSDFS亚组分析的亚组分析的DFS及及OS的危险比的危险比 Favours FOLFOX4 Favours LV5FU2Andr,et al.submitedMOSAIC22MOSAIC 结论 在III期大肠癌辅助治疗中，OXA+LV5FU2可以显著提高5年DFS及6年OS 运用oxaliplatin+FL方案，除周围感觉神经异常以外，并没有发现其它的长期不良反应 在II期大肠癌辅助治疗中，FOLFOX4无明显效果 为观察OS改善而进行的长期随访结果也支持了：在大肠癌辅助治疗研究中，DFS不仅能作为观察生存的代替终点，而且亦能作为一个完整的终点而被应用23NSABP C-07RFU/LV(n=1 207)FLOX(n=1 200)-II期、期、III期的大肠癌患者期的大肠癌患者-三年三年DFS分层：分层：N-VS N+DFS(%)0,50,60,70,80,9101234SSM at 3 yearpHRFU/LV71,8%0,0040,80.69-0.93FLOX76,1%FLOXFU/LV4.3%Kuebler JP et al.J Clin Oncol 2007;25;2198-220424p=0.002HR:0.81 0.70 0.93危险度下降危险度下降19%NSABP C-07 DFS 3y 5yFLOX 76.1%69.4%FULV 71.5%64.2%4.6%5.2%Wolmark,et al.ASCO 200825 D(n)5y 6yFLOX 259 80.3%77.7%FULV 301 78.3%73.5%42 2.0%4.2%p=0.06HR:0.85 0.72 1.01危险度下降危险度下降15NSABP C-07 总体生存评价生存评价Wolmark,et al.ASCO 200826C-07及Mosaic 加用OXA的获益 3y DFS 5y DFS 6y 0SMosaic+5.3%+5.9%+2.5%HR 0.84(中等剂量FU:82月)C-07+4.3%+5.2%+4.2%HR 0.85(中等剂量FU:67月)Andr,et al.submitedWolmark,et al.ASCO 200827辅助化疗中的联合用药现有证据显示1de Gramont,et al.ASCO 2005;2Wolmark,et al.ASCO 20053Saltz,et al.ASCO 2004;4Van Cutsem,et al.ASCO 2005;5Ychou,et al.ASCO 200528III期大肠癌辅助治疗（2008年）标准标准:12周期的周期的FOFOX4 但但-如出现如出现II或或III级的神经毒性则停用级的神经毒性则停用OXA,LV5FU2仍继续使用仍继续使用相对于相对于Roswell Park方案联合奥沙利铂，我们更倾向于选择方案联合奥沙利铂，我们更倾向于选择FOLFOX4 NCI-CTC 3级级(%)FOLFOX41RP+Oxali 2中性粒细胞减少伴有发热或感染1.82.2腹泻10.838呕吐5.912.9神经损害(grade 3)12.48.4死亡0.51.21 Andr,et al.N Engl J Med 2004;350:234323512 Kuebler JP et al.J Clin Oncol 2007;25;2198-2204在一些特殊病例中可考虑使用口服的氟尿嘧啶类药物(患者拒绝静脉用药等)29年年化疗无益化疗无益 化疗治愈化疗治愈手术即已治愈手术即已治愈II期大肠癌020406080100012345毒性作用毒性作用 仅行手术仅行手术手术化疗手术化疗3%80%5%15%30II期结直肠癌的辅助治疗：一个难以权衡的问题RESCT 复发的风险复发的风险(II期肿瘤*f(临床预后因子+生物学预后因子)+期望寿命期望寿命(其他疾病 f(年龄)+意外 f(生存)+治疗可能的有效率治疗可能的有效率(5FU f(RR*分期分期)+OXA f(RR*分期分期*DFS/OS)复发后的治疗效果复发后的治疗效果(手术 f(R0 切除率切除率)+化疗 f(PFS)+靶向治靶向治疗疗f(PFS)+副反应副反应 5级 f(5FU+OXA)+副反应副反应 5级级f(5FUOXA)费用31如何优化患者的选择?II期大肠癌中的预后相关因素期大肠癌中的预后相关因素T3N0不伴有不良预后因素:预后接近于I期T4 N0 或T3 N0 伴有不良预后因素:预后接近于III期32II期大肠癌的辅助治疗期大肠癌的辅助治疗:我们该如何选择我们该如何选择?一些主要meta分析中的不同结果33Gray R et al,Lancet 2007;370:20209 QUASAR 研究研究化疗组化疗组对照组对照组5年OS80,3%77,4%RR:0,83(IC95:0,71-0,97)1008060402000248年数年数OS II期期(Dukes B)p=0,04610化疗组化疗组对照组对照组 5-FU+AF(Mayo 或 Roswell Park 6个月)LV(n=1 622)对照(n=1617)R 患者特点患者特点 治疗组治疗组对照组对照组II期期(Dukes B2)92%92%结肠结肠71%71%直肠直肠29%29%FUFOL hebdo49%49%Mdian FU4,6 Y4,6 Y34MOSAIC中II期患者的特点II期患者例数（百分比）期患者例数（百分比）潜在的复发危险因素侵犯深度:T4*被检测的淋巴结数 10*肠梗阻*穿孔*组织学特征分化差*脉管侵犯*FOLFOX组451(40.2)286(63.4)84(18.6)152(33.7)71(15.7)38(8.4)47(10.4)15(5.2)LV5FU2组448(39.9)290(64.7)87(19.4)149(33.3)87(19.4)43(9.6)42(9.4)11(2.4)*:在此研究中，潜在的复发危险因素都是预先制定的35DFS(月月)高危II期患者的DFS曲线比率比率*T4 T4 和和/或或 肠梗阻肠梗阻 和和/或或 穿孔穿孔 和和/或或 分化差分化差 和和/或或 脉管侵犯脉管侵犯 和和/或或 10 10 被检测淋被检测淋巴结数巴结数截至到:2006.606121824303642487.2%HR 0.74FOLFOX4 286例高危II期LV5FU2 290例高危II期0.521.06MOSAIC36II期患者（伴微卫星不稳）的总生存HR:3.15(1.07-9.29)p=0.03N=55N=47未治疗组 93%治疗组 75%5年年OSSargent,et al.ASCO 20081027 例,52%II期,16%微卫星稳定 37II期:总结(1)1.对于对于II期患者而言期患者而言,辅助治疗仍有争议；至关重要的是需要确定可信的预后辅助治疗仍有争议；至关重要的是需要确定可信的预后因素来帮助制定治疗计划因素来帮助制定治疗计划.2.倾向于应用辅助治疗倾向于应用辅助治疗(QUASAR)3.ASCO 指南可协助我们进行决策指南可协助我们进行决策14.个体化评价治疗效益及风险是有必要的个体化评价治疗效益及风险是有必要的1Benson AB et al,J Clin Oncol 2004;22:3408-3419 2 Andr T,Sargent D et al.Current Issues in Adjuvant Treatment of Stage II Colon Cancer.Ann Surg Oncol.2006 Apr 38II期:总结(2)6.对于高危对于高危II期（期（T4 或肠梗阻或分化差或被检测淋巴结或肠梗阻或分化差或被检测淋巴结10个）而言，可考个）而言，可考虑使用氟脲嘧啶（口服虑使用氟脲嘧啶（口服）辅助治疗。）辅助治疗。FOLFOX4对某些病人对某些病人（T4 或肠梗或肠梗阻或分化差或被检测淋巴结阻或分化差或被检测淋巴结10个）可以作为一种治疗的选择。个）可以作为一种治疗的选择。Andr T,Sargent D et al.Current Issues in Adjuvant Treatment of Stage II Colon Cancer.Ann Surg Oncol.2006Sargent,et al.ASCO 2008 39辅助治疗的前景展望40有关Avastin/Xeloda 用于辅助治疗的研究Trial n Cancer Treatment E5202(Cooperative)3,610 Stage II colon FOLFOX Avastin(high risk)Observation(low risk)NSABP C-08(Cooperative)2,714 Stage II/III colon FOLFOX Avastin QUASAR-2(Cooperative)2,240 Stage II/III colon Xeloda Avastin XELOXA(Cooperative)1,886 Stage III colon XELOX vs bolus 5-FU(Mayo Clinic or Roswell Park regimen)BO17920(Roche)3,450 Stage II/III colon FOLFOX vs FOLFOX+Avastin vs XELOX+Avastin 41ASCO 2008-Daprs C.J.Allegra et al.,abstract 4006 actualis大肠癌大肠癌II期及期及III期期主要终点:3年年DFS改良改良FOLFOX-6(n=1 354)改良改良FOLFOX-6+BEV(n=1 356)BEV安全性评价的初始结果 NSABP C-08动脉血栓栓塞事件，出血，消化道穿孔或任何原因的死亡等几率并没有增加出现较多：疼痛，伤口并发症，高血压，蛋白尿出现较少：血小板减少，过敏反应FOLFOX-6FOLFOX-6+BEVpMortality 6 mois(%)0,960,901 大肠癌辅助治疗中，BEV具有良好的耐受性442重要临床试验有关于以Xeloda/Avastin为基础的辅助治疗20042005200620072008200920102011XELOX 1 efficacyAVANT 1 efficacyNSABP C-08 1 efficacy 43抗EGFR 的辅助治疗l昔妥西单抗（昔妥西单抗（cetuximab）在辅助治疗中的评价在辅助治疗中的评价试验例数治疗方案大肠癌分期Intergroup 0147(ECOG/NCCTG)2,300mFOLFOX6 vs mFOLFOX6+cetuximabIIIPETACC-8(Kras 状态)2,000FOLFOX4 vsFOLFOX4+cetuximabIII44重要的问题OXA标准适中的累及用量C-07 667/765 mg/m2Mosaic 810/1020 mg/m2 NSABP C07:9周期 每次85 mg/m2MOSAIC:12周期 每次85 mg/m2Kuebler JP et al.J Clin Oncol 2007;25;2198-2204Andr,et al.N Engl J Med 2004;350:2343235145重要的问题 我们需要12个周期的FOLFOX方案吗?MOSAIC中平均用10个周期 NSABP C-07中OXA的剂量强度要小于MOSAIC中的 将来我们需要用几个周期的OXA呢?6或者8个周期足够了吗?TOSCA(意大利的一项研究)3或者6个月的Folfox大肠癌辅助治疗46大肠癌辅助治疗大肠癌辅助治疗临床进步的临床进步的3大领域大领域未来的挑战未来的挑战 -神经毒性的减少钙镁的应用-治疗时间长度 (少于6个月?)效率效率FOLFOX4口服口服FU XELOX?Bevacizumab?Cetuximab?-理智地选择治疗方式-分子标志遗传学毒性毒性 选择选择47感谢您的聆听感谢您的聆听