ICHQ3D元素杂质指导原则.ppt

ICH Q3D：元素杂质指导原则 Guideline for Elemental Impurities 内 容 1 背景介绍 2 适用范围 3 元素杂质的安全性评价 4 元素分级 5 元素杂质的评价与控制 1. 背景介绍 1. 背景介绍 ICH指导委员会于 2009年 10月批准了 Q3D：金属杂质课题。 这一新指导原则建议对于药品中的金属杂质进行定性和定量 限制提供全球性的政策。 ICH Q3A指导原则将杂质分为有机杂质、无机杂质和残留 溶剂。 Q3A和 Q3B主要针对有机杂质 Q3C主要针对残留溶剂。 Q3D对无机杂质中的金属提出分类要求。 经过专家工作组的若干次讨论，将题目“ Q3D： Guideline for Metal Impurities”修订为“ Q3D： Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指导原则的初稿。 截止 2013年 7月，现行版本为 Step 2b。 1. 背景介绍 药品中的元素杂质可能有多个来源：可以在合成中有意 添加，或可能作为污染物存在（例如，通过与生产设备的相 互作用，或通过药品的组分存在），因此可在药品中被检测 到。由于元素杂质不能给病人提供任何治疗益处，所以药品 中元素杂质含量应该被控制在可接受的限度。 1. 背景介绍 Q3D主要由三部分构成： 潜在元素杂质的毒性评估，毒性元素允许日暴露量（ PDE） 的建立，及控制药品中元素杂质水平手段的发展。 该指导原则并非通过申请者对药品的处理能力使药品中杂 质达到或低于 PDE水平的一种限制。而是通过建立 PDE来保 障患者，包括儿童的公众健康。 在某些情况下，较低水平杂质的存在是必要的，尤其低于 毒性阈值时的杂质水平会对药物的性质产生重要影响（如杂 质的存在有可能对药物成分产生催化降解作用）。 1. 背景介绍 Q3D限制元素杂质的处理过程主要包括：鉴别、分析、评 价及控制。 Q3D给定的安全数据会适当更新。当新的安全数据一经确 认，杂质允许日暴露量（ PDE）有可能会变化。本指导原 则会随着新的安全数据的使用而更新，包括不同的元素杂 质、或不同的给药途径等。 来自各方的安全数据均将考虑在内，作为 Q3D安全性数据 的参考 2. 适用范围 2. 适用范围 适用 Q3D适用于 新的 成品 药物制剂 和采用已有原料药的 新药制 剂 。 主要包括： 蛋白质和多肽（从重组或非重组细胞培养表达系统产生）， 及其衍生物和组分产品（例如，共轭物等）包含在该指导原 则的范围。 此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的药物制剂也在这 一指导原则的范围内。 2. 适用范围 不适用 Q3D不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、 DNA产品、致敏物、细胞、全血、血细胞成分、动物或植物 来源的粗产品、非体循环的透析液或含有以治疗为目的元素 的药品。 此外，也不适用于临床研究期间的药物制剂。 3. 元素杂质的安全性评价 3. 元素杂质的安全性评价 3.1 口服、肠外及吸入性给药途径制剂的杂质元素安全性 评价原则 Q3D中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而 得，公开数据主要来源包括：科学期刊、政府研究报告、 适用于药品的国际监管标准及指导原则、监管机构的研究 评估报告等。 通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药 途径的药物制剂日允许暴露量（ Permitted Daily Exposure， PDE）标准并给予指导。 元素杂质 PDE标准的建立方法见 Appendix 1。 3. 元素杂质的安全性评价 元素杂质的 PDE标准建立需要考虑哪些因素？ 1. 氧化状态的元素可能出现在药物制剂中 2. 有参考价值的人体暴露量及其安全性数据 3. 直接相关的动物试验研究 4. 给药途径 5. 相关端点和名称的选择（如：国际癌症研究机构分类、 动物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等） 3. 元素杂质的安全性评价 元素杂质的 PDE标准建立需要考虑哪些因素？ 6. 以长期动物研究数据为依据建立 PDE。在某种情况下， 短期动物研究数据可用于个体元素杂质 PDE标准建立最直 接评价手段 7. 注射或吸入性给药数据缺失或 /和数据可用，但不足以 进行安全评估时，则采用缺省因子以口服给药 PDE标准为 基础建立以上两种给药途径的 PDE标准 8. 吸入性药物制剂中，可溶性盐较悬浮微粒更适合评价杂 质元素的毒性。因此，吸入制剂采用可溶性盐对吸入性制 剂及其衍生制剂进行 PDE标准研究 Table A.2.1. 元素杂质 PDE标准（每日允许暴露量） 元素 级别 口服制剂 PDE g/day 注射 剂 PDE g/day 吸入性制剂 PDE, g/day As 1 15 15 1.9 Cd 1 5.0 6.0 3.4 Hg 1 40 4.0 1.2 Pb 1 5.0 5.0 5.0 Co 2A 50 5.0 2.9 Mo 2A 180 180 7.6 Se 2A 170 85 140 V 2A 120 12 1.2 Ag 2B 170 35 6.9 Au 2B 130 130 1.3 Ir 2B 1000 10 1.4 Os 2B 1000 10 1.4 Table A.2.1.元素杂质 PDE标准（每日允许暴露量）（续） 元素 级别 口服制剂 PDE g/day 注射 剂 PDE, g/day 吸入性制剂 PDE, g/day Pd 2B 100 10 1.0 Pt 2B 1000 10 1.4 Rh 2B 1000 10 1.4 Ru 2B 1000 10 1.4 Tl 2B 8.0 8.0 69 Ba 3 13000 1300 340 Cr 3 11000 1100 2.9 Cu 3 1300 130 13 Li 3 780 390 25 Ni 3 600 60 6.0 Sb 3 1200 600 22 Sn 3 6400 640 64 3. 元素杂质的安全性评价 说明： 锇（ Os）、铱（ Rh）、钌（ Ru）、铑（ Ir）等杂质元素 ，因无充分的数据进行安全性评价，无法建立任何一种给 药途径的 PDE标准。但由于其性质与铂（ Pt）极其相似， 遂参考铂元素的 PDE标准。 3. 元素杂质的安全性评价 由于表中涉及到的元素杂质不同程度的存在于食物、水、 空气及职业环境中，相对比较复杂。因此，元素杂质的 PDE标准也未必一成不变。在某些特殊情况下，需要借助 校正因子等手段建立 PDE标准。 通常情况下： 生物利用 度 校正因子 1% 0.01 50% 0.1 50%90% 0.5 90% 1.0 3. 元素杂质的安全性评价 3.2 其他给药途径 Q3D中元素杂质 PDE标准只针对口服、注射及吸入性给药 途径的药物制剂。而对于除此之外的其他给药途径的药物 制剂，很难获得较为充分的研究数据来建立相应的 PDE标 准。因此，应恰当理解 Q3D中的 PDE概念，以对其他给药 途径的药物制剂进行正确的评价，建立适当的 PDE标准。 3. 元素杂质的安全性评价 3.3 元素杂质水平高于 PDE标准的评判 在某些情况下，元素杂质水平较 PDE标准高是可以接受的 。此种情况包括，但不限于以下几种： 1. 低于每日剂量 2. 短期暴露（ 30天以内） 3. 特殊适应症（如：威胁生命的、未满足的医疗需求、罕 见疾病等） 3. 元素杂质的安全性评价 3.4 注射用药品 注射用药物的 PDE的应用不需要考虑药物体积。 4. 元素分级 4. 元素分级 为使在安全性评价过程中更容易做出准确的判断，将 Q3D 中涉及的元素进行了分类。 级别 Class 1 Class 2 2A 2B Class 3 Class 4 元素分级表 4. 元素分级 Class 1 依据 ： 具有明显的毒性 元素 ： As（砷）、 Cd（镉）、 Hg（汞）、 Pb（铅） 说明 ：由于 具有明显的毒性，因此，各种给药途径的药物 制剂均需考察。一般情况下 在 药物生产中限制 使用 或不用 ，但会以杂质的形式出现 在原料中， 且不易除掉。因此在 进行安全性评价时应考察其 所有可能的来源 4. 元素分级 Class 2 该类 杂质 毒性的大小与药物制剂的给药途径有关 。 该分类中某些元素，很少以杂质的形式出现在药品辅料中， 因此，除非该类元素是药品生产过程中刻意添加的，否则在 药品中不会出现该类杂质，也不会产生重大危险。 将 该类元素进一步 分级为 Class 2A和 Class 2B，以确定何时 有必要进行风险 评价 ？何时该类杂质的作用可忽略不计？ 4. 元素分级 Class 2A 依据 ： 具有 较高的自然丰度 元素 ： V（钒）、 Mo（钼）、 Se（硒）、 Co（钴） 说明 ：由于这些元素具有较高的自然丰度，需要对所有潜 在来源和给药途径进行评价 4. 元素分级 Class 2B 依据 ：刻意添加 元素 ： Au（金）、 Tl（铊）、 Pd（钯）、 Pt（铂）、 Ir（ 铱）、 Os（锇）、 Rh（铑）、 Ag（银）、 Ru（钌） 说明 ：只有当这些元素刻意添加到原料生产过程时才需要 评价其潜在来源 4. 元素分级 Class 3 依据 ：口服毒性低，其他给药途径需考察 元素 ： Sb（锑）、 Ba（钡）、 Li（锂）、 Cr（铬）、 Cu （铜）、 Sn（锡）、 Ni（镍） 说明 ： 对于口服给药的制剂，除非该类元素作为原料的一 部分而刻意加入，否则 无需 进行 安全性评价 。对于吸入 性 制剂和 注射剂等 ， 任何可引入 该类元素的可能性 均 需进行 风险评价 4. 元素分级 Class 4 依据 ：已评价，但由于低毒性或者区域性法规尚未建立 PDE标准 元素 ： Al（铝）、 B（硼）、 Fe（铁）、 Zn（锌）、 K （钾）、 Ca（钙）、 Na（钠）、 Mn（锰）、 Mg（镁） 、 W（钨） 说明 ： 如药物产品中含有该类元素杂质，则需要按着其 他指导原则和地方性法规进行处理 4. 元素分级 分级 元素杂质 是否进行风险评价 Class 1 As、 Pb、 Cd、 Hg 是 Class 2A V、 Mo、 Se、 Co 是 Class 2B Ag、 Au、 Tl、 Pd、 Pt、 Ir、Os、 Rh、 Ru 仅刻意添加时 Class 3 Sb、 Ba、 Li、 Cr、 Cu、Sn、 Ni 视 给 药途径 而定 Class 4 B、 Fe、 Zn、 K、 Ca、 Na、 Mn、 Mg、 W、 Al 否 Table 4.1 元素分级汇总 5. 元素杂质的评价与控制 5. 元素杂质的评价与控制 5.1 总则 元素杂质的评价过程可分为四步：鉴别、分析、评价及控 制。 在很多情况下以上四步是同时进行的。如分析和评价步骤 可能是迭代步骤，初步调整并控制元素。评价的结果可能 发展成为最终的方法以保证潜在元素杂质在 PDE标准范围 以内。 5. 元素杂质的评价与控制 鉴别（ Identify ） ： 鉴别已知的元素杂质，并找出其引入药品的潜在源头。 分析（ Analyze ） ： 确定特定元素杂质存在药物中的可能性。 评价（ Evaluate ） ： 以 PDE标准比较实际测得值与预测值差距。 控制（ Control ） ： 建立并实施控制手段限定药品中的元素杂质。 5. 元素杂质的评价与控制 5.2 元素杂质的潜在来源 考虑药物的生产过程，元素杂质的主要来源可分为以下几 大类： 残余元素杂质。主要来源于刻意加入参与生产反应或在 原料药、试剂、起始原料或辅料生产处理过程中引入的元 素残留（如：金属催化剂）。 原料药、试剂、起始原料或辅料中已知的或可能存在的 元素杂质。 通过生产设备引入的已知的或可能存在的元素杂质 通过药物容器密封系统引入的元素杂质 5. 元素杂质的评价与控制 药品中元素 杂质 生产设备 原料药 制药用水 容器密闭 系统 辅料 生产设备引入元素杂质的风险，可通过对生产过程的正确理解、 对生产设备的适当选择、仪器设备的有效验证及 GMP的良好执行来 降低； 制药用水引入元素杂质的风险，可通过严格遵守药典（如： EP、 JP及 USP）对制药用水的质量要求来降低。 5. 元素杂质的评价与控制 5.3 潜在元素杂质的鉴别 5.3.1 Class 1元素杂质 基于元素的内在毒性，进行安全性评价时应包含 Class 1中 所有元素杂质。对该类杂质元素的任何可能的潜在来源应 进行评价，以明确其转移引入药品的可能性。 5. 元素杂质的评价与控制 5.3.2 参与反应的催化剂或试剂引入的元素杂质 该类元素杂质的鉴别方法是已知的，控制技术容易掌握和 实施。该部分元素杂质主要包括 Class 2和 Class 3两类元 素。 在进行安全性评价时，任何添加的元素（包括 Class 1、 Class 2、 Class 3）均需要考虑在内。 5. 元素杂质的评价与控制 5.3.3 自然丰度较高的元素杂质和 /或辅料或试剂中存在的杂 质 用于制备药物制剂的原料药、试剂、起始原料或辅料中已知 的或可能存在的元素杂质，在进行安全性评价时需要考虑。 这些元素杂质主要与矿物原料和辅料有关，且存在是可变的 ，尤其矿物辅料中元素杂质的变化，会使安全性评价变得复 杂。当对药品进行元素杂质存在可能性评价时，应考虑其存 在的可变性。其中最显著是 Class 1和 Class 2A的元素杂质 。 注射给药和吸入给药的制剂，主要对 Class 1全部和 Class 3 中大部分元素进行安全性评价。 5. 元素杂质的评价与控制 5.3.4 生产设备引入的元素杂质 该部分杂质产生的作用是有限的，且在安全性评价中应考 虑的元素杂质的数目相对较小，并且与所使用的设备关系 密切。生产工艺知识的充分应用、生产设备的适当选择、 设备的有效验证及 GMP标准良好的执行，可极大降低生产 设备引入元素杂质的影响。 对于特定的元素杂质应根据所使用的生产设备及其组件的 性质进行评价。 该种来源的元素杂质的评价适用于多种以相似生产流程制 备的药品。 5. 元素杂质的评价与控制 5.3.5 容器密闭系统浸出的元素杂质 容器密闭系统引入杂质的鉴别，应基于对特定药品与其包 装相互作用的科学理解。生产原料评价表明其容器密闭系 统不含有元素杂质时，则不需要进行额外的安全性评价。 通常认为，元素杂质从其容器密闭系统中浸出并被引入固 体制剂的可能性极低，因此对固体制剂而言，也不要求进 行进一步的评价。 对于液体制剂和半固体制剂，通过该种方式引入元素杂质 的可能性较高，尤其在药品的贮藏过程中。因此，应对药 品的实际包装或最终包装进行有效验证以最大限度降低杂 质引入的几率。 5. 元素杂质的评价与控制 5.3.5 容器密闭系统浸出的元素杂质 液体、半固体制剂 需要考虑的因素，包括，但不限于以下 几种： 1. 亲水性 /疏水性 7. 终端灭菌 2. 离子含量 8. 包装过程 3. pH 9. 部件消毒 4. 温度（冷链与常温处理条件） 10. 移动电位 5. 接触面积 11. 储存期限 6. 容器 /部件的组成 12. 处方中的金属螯合试剂（如EDTA） 5. 元素杂质的评价与控制 Table 5.1 不同给药途径安全性评价建议考虑的元素杂质 元素 分级 刻意添加 （所有给药途径） 非刻意添加 口服给药 注射给药 吸入性给药 As 1 yes yes yes yes Cd 1 yes yes yes yes Hg 1 yes yes yes yes Pb 1 yes yes yes yes Co 2A yes yes yes yes Mo 2A yes yes yes yes Se 2A yes yes yes yes V 2A yes yes yes yes Ag 2B yes no no no Au 2B yes no no no Ir 2B yes no no no Os 2B yes no no no 5. 元素杂质的评价与控制 Table 5.1 不同给药途径安全性评价建议考虑的元素杂质（续） 元素 分级 刻意添加 （所有给药途径） 非刻意添加 口服给药 注射给药 吸入性给药 Pd 2B yes no no no Pt 2B yes no no no Rh 2B yes no no no Ru 2B yes no no no Tl 2B yes no no no Ba 3 yes no no yes Cr 3 yes no no yes Cu 3 yes no yes yes Li 3 yes no yes yes Ni 3 yes no yes yes Sb 3 yes no yes yes Sn 3 yes no yes yes 5. 元素杂质的评价与控制 5.4 元素杂质的分析与评价 元素杂质的鉴别存在以下几种可能结果：对生产过程和药 品的评价未发现任何潜在元素杂质；或该过程可识别列表 中的一种或多种潜在元素杂质。 元素杂质的出现可能有一个或多个来源。 此外，基于一些元素极低的发生率和超过 PDE标准较低的 可能性而排除对其进行安全性评价的考虑。此外，还需要 相关元素杂质的含量数据以保证准确的完成评价。 5. 元素杂质的评价与控制 相关元素杂质数据来源，包括，但不限于以下几种： 已有数据 期刊文献 相似生产过程产生的数据 供应商信息或数据 药品成分分析 药品分析 5. 元素杂质的评价与控制 供应商提供的原料药、辅料、起始原料、试剂、容器密闭 系统及生产设备等信息为潜在元素杂质的安全性评价提供 了便利。 由于药品 PDE标准的建立，有必要将元素杂质的预测值或 其已知水平与所建立的 PDE标准进行比较，以确定适当的 方法控制药品中的元素杂质。该种比较可通过几种不同的 方式进行，应结合自身情况来选择更适合的方式。 5. 元素杂质的评价与控制 5.5 PDE与浓度限度的转换 PDE以 (g/day)单位计算，每种元素的每日最大允许暴露量 包含在药品每日最大摄入量中。由于 PDE仅反映总的暴露 量，因此，将 PDE转换成具体浓度对评价药品中元素杂质 非常有益。 建立元素杂质浓度的方法 的选择 ，以保证药品符合 PDE标 准。 只要保证 药品中元素杂质的浓度结果符合 PDE标准， 则可选择其中任何一种方法实现浓度转换。 在 具体方法的 选择上，必须基于对药品日摄入量的充分认识和理解。 原 则上 ，必须符合 PDE标准。 5. 元素杂质的评价与控制 转换后的允许浓度限度值可用于： 作为安全性评价的工具，用于实测值或预测值与 PDE标 准比较； 与供应商协商，建立原辅料上游控制以保证生产的药品 符合 PDE标准； 进行元素杂质过程控制时建立浓度标准； 在监管意见书中传达元素杂质控制的信息。 5. 元素杂质的评价与控制 元素杂质的来源有多种。在计算单一元素杂质允许最大浓度 ，应用下述任何一种选项时，均应注意：容器密闭系统及生 产设备引入元素杂质的可能性应优先考虑，以此计算元素杂 质残留在药品中的最大允许浓度。 如在安全性评价过程中发现容器密闭系统和生产设备对元素 杂质的引入无影响，则无需考虑。 若容器密闭系统和生产设备存在引入元素杂质的可能性，则 应首先从相应的 PDE标准中扣除容器密闭系统和生产设备引 入元素杂质的每日摄入量的估算值，再计算辅料和原料药中 的允许浓度。 5. 元素杂质的评价与控制 浓度转换方式，包括： Option 1： 每日摄入量 10g以内，元素杂质具有共同的允许浓度限 度 Option 2a： 规定每日摄入量，具有共同允许浓度限量药品组分的药 品 Option 2b： 规定每日摄入量，具有非共同允许浓度限量药品组分的 药品 Option 3：成品分析 5. 元素杂质的评价与控制 Option 1：每日摄入量 10g以内，元素杂质具有共同的允许 浓度限度 Option 1并非暗示所有元素均以相同的浓度存在于药品中 ，而是提供一种简单的计算方法。 Option 1假设该种药品的日摄入量为 10g，且目标元素杂质 存在于药品的各组分中。使用 Equation (1)计算每日摄入量 为 10g的药品中目标元素杂质的浓度，该计算结果表示药品 每种组份中所含的目标元素杂质的共同允许浓度。对于每 一种目标元素，该方法允许确定一个固定的共同的最大浓 度，以（ g/g）计算。 5. 元素杂质的评价与控制 Equation (1) )/( )/()/( d a yg d a ygP D Egg 药品每日摄入量目标元素浓度 若药品各组分中所有目标元素的浓度均符合 Option 1，那么 该药品中的各组分可以任意比例使用。 5. 元素杂质的评价与控制 Example for Option 1： 固体口服制剂，每日最大摄入量 2.5g，包含 9种组分（ 1种 原料药， 8种辅料）。 制剂组分 每日摄入量（ g） 原料药 0.200 微晶纤维素 1.100 乳糖 0.450 磷酸钙 0.350 交联聚维酮 0.265 硬脂酸镁 0.035 羟丙甲纤维素 0.060 二氧化钛 0.025 氧化铁 0.015 成品 2.500 Table A.4.1 药品组分最大日摄入量 5. 元素杂质的评价与控制 制剂最大日摄入量未超过 10g，可参考 Table A.2.2中相应 元素的浓度参考 标准 进行计算（ 假设 ：各组分相同元素杂 质允许浓度一致，且每日摄入量为 10g）。 涉及元素杂质：原料药合成过程中使用催化剂 Pd和 Ni必须 考察，此外，基于安全性评价考虑，还有 Pb、 As、 Cd、 Hg、 V。 5. 元素杂质的评价与控制 Table A.2.2 Option 1元素杂质允许浓度参考值 元素 级别 口服制剂 g/g 注射制剂 g/g 吸入性制剂 g/g As 1 1.5 1.5 0.29 Cd 1 0.50 0.60 0.34 Hg 1 4.0 0.40 0.12 Pb 1 0.50 0.50 0.50 Co 2A 5.0 0.50 0.29 Mo 2A 18 18 0.76 Se 2A 17 8.5 14 V 2A 12 1.2 0.12 Ag 2B 17 3.5 0.69 Au 2B 13 13 0.13 Ir 2B 100 1.0 0.14 Os 2B 100 1.0 0.14 5. 元素杂质的评价与控制 Table A.2.2 Option 1元素杂质允许浓度参考值（续） 元素 级别 口服制剂 g/g 注射制剂 g/g 吸入性制剂 g/g Pd 2B 10 1.0 0.10 Pt 2B 100 1.0 0.14 Rh 2B 100 1.0 0.14 Ru 2B 100 1.0 0.14 Tl 2B 0.80 0.80 6.9 Ba 3 1300 130 34 Cr 3 1100 110 0.29 Cu 3 130 13 1.3 Li 3 78 39 2.5 Ni 3 60 6.0 0.60 Sb 3 120 60 2.2 Sn 3 640 64 6.4 5. 元素杂质的评价与控制 因为制剂最大日摄入量未超过 10g，可参考 Table A.4.2中的浓度标准（假设： 各组分相同元素允许浓度一致，且每日摄入量为 10g）。 每种元素杂质的每日最大摄入量并非单个列的总和。 最大允许浓度 (g/g) 组分 Pb As Cd Hg Pd V Ni 原料药 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 微晶纤维素 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 乳糖 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 磷酸钙 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 交联聚维酮 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 硬脂酸镁 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 羟丙甲纤维素 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 二氧化钛 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 氧化铁 0.5 1.5 0.5 4 10 12 60 最大日摄入量 g 1.25 3.75 1.25 10 25 30 150 PDE, g/day 5.0 15 5.0 40 100 120 600 最大日摄入量 =目标元素杂质允许 浓度 药品实际最大每日摄入量 最大日摄入量 =目标元素杂质允许 浓度 10g Table A.4.2 5. 元素杂质的评价与控制 Option 2a：规定每日摄入量，具有共同允许浓度限量药品 组分的药品 Option 2a与 Option 1相似 。不同： 药品每日摄入量不为 10g。 使用 Equation (1) 和实际药品的每日摄入量 计算药品中目 标元素杂质的浓度，该计算结果表示药品每种组份中所含 的目标元素杂质的共同允许浓度。 可根据药物制剂实际每 日摄入量来为各组分 相同的目标元素 确定一个固定的相同 的最大浓度。 5. 元素杂质的评价与控制 Equation (1) )/( )/()/( d a yg d a ygP D Egg 药品每日摄入量目标元素浓度 若药品各组分中所有目标元素的浓度均符合 Option 2a，那 么该药品中的各组分可以任意比例使用。 5. 元素杂质的评价与控制 Example for Option 2a： 固体口服制剂，每日最大摄入量 2.5g，包含 9种组分（ 1种 原料药， 8种辅料）。 制剂组分 每日摄入量（ g） 原料药 0.200 微晶纤维素 1.100 乳糖 0.450 磷酸钙 0.350 交联聚维酮 0.265 硬脂酸镁 0.035 羟丙甲纤维素 0.060 二氧化钛 0.025 氧化铁 0.015 成品 2.500 Table A.4.1 药品组分最大日摄入量 5. 元素杂质的评价与控制 Table A.2.1 Option 2a元素杂质允许每日暴露量（ PDE）参考 值 元素 级别 口服制剂 g/day 注射制剂 g/day 吸入性制剂 g/day As 1 15 15 1.9 Cd 1 5.0 6.0 3.4 Hg 1 40 4.0 1.2 Pb 1 5.0 5.0 5.0 Co 2A 50 5.0 2.9 Mo 2A 180 180 7.6 Se 2A 170 85 140 V 2A 120 12 1.2 Ag 2B 170 35 6.9 Au 2B 130 130 1.3 Ir 2B 1000 10 1.4 Os 2B 1000 10 1.4 5. 元素杂质的评价与控制 Table A.2.1 Option 2a元素杂质允许每日暴露量（ PDE）参考值（续） 元素 级别 口服制剂 g/g 注射制剂 g/g 吸入性制剂 g/g Pd 2B 100 10 1.0 Pt 2B 1000 10 1.4 Rh 2B 1000 10 1.4 Ru 2B 1000 10 1.4 Tl 2B 8.0 8.0 69 Ba 3 13000 1300 340 Cr 3 11000 1100 2.9 Cu 3 1300 130 13 Li 3 780 390 25 Ni 3 600 60 6.0 Sb 3 1200 600 22 Sn 3 6400 640 64 5. 元素杂质的评价与控制 制剂实际最大日摄入量 2.5g（各组分相同元素最大允许浓度限度一致）。 最大允许浓度 (g/g) 组分 Pb As Cd Hg Pd V Ni 原料药 2 6 2 16 40 48 240 微晶纤维素 2 6 2 16 40 48 240 乳糖 2 6 2 16 40 48 240 磷酸钙 2 6 2 16 40 48 240 交联聚维酮 2 6 2 16 40 48 240 硬脂酸镁 2 6 2 16 40 48 240 羟丙甲纤维素 2 6 2 16 40 48 240 二氧化钛 2 6 2 16 40 48 240 氧化铁 2 6 2 16 40 48 240 最大日摄入量 g 5.0 15 5.0 40 100 120 600 PDE, g/day 5.0 15 5.0 40 100 120 600 目标元素杂质最大允许浓度 药品 实际最大每日摄入量（ 2.5g） Table A.4.3 5. 元素杂质的评价与控制 Option 2b： 规定每日摄入量，药品组分中元素杂质具有不 同的允许浓度限量的药品 Option 2b需要 额外信息辅助以确定具体 元素杂质出现在药 物组分中的可能性。应根据药物组分中元素杂质的分布规 律建立允许浓度限度。对于已知的可能出现在药物组分中 的每种元素杂质在成品中的总量，可通过以最大允许浓度 的药品组分 用量 之和进行计算。药品中元素杂质总量，以 Equation (2)计算，结果不应超过 Table A.2.1.中 PDE标准 参考 值 。 若安全性评价已确定某一具体元素非潜在元素杂质，则相 关药品组分无需建立定量结果。 5. 元素杂质的评价与控制 Equation (2) N：药品中含有的组分数量 k：药品中第 k种组分 Ck：第 k种药品组分中元素杂质的浓度（ g/g） Mk：药品最大日摄入量时第 k种药品组分质量（ g） N k kk MCdaygP D E 1 5. 元素杂质的评价与控制 Table A.2.1 元素杂质允许每日暴露量（ PDE）参考值 元素 级别 口服制剂 g/day 注射制剂 g/day 吸入性制剂 g/day As 1 15 15 1.9 Cd 1 5.0 6.0 3.4 Hg 1 40 4.0 1.2 Pb 1 5.0 5.0 5.0 Co 2A 50 5.0 2.9 Mo 2A 180 180 7.6 Se 2A 170 85 140 V 2A 120 12 1.2 Ag 2B 170 35 6.9 Au 2B 130 130 1.3 Ir 2B 1000 10 1.4 Os 2B 1000 10 1.4 5. 元素杂质的评价与控制 Table A.2.1 元素杂质允许每日暴露量（ PDE）参考值（续） 元素 级别 口服制剂 g/g 注射制剂 g/g 吸入性制剂 g/g Pd 2B 100 10 1.0 Pt 2B 1000 10 1.4 Rh 2B 1000 10 1.4 Ru 2B 1000 10 1.4 Tl 2B 8.0 8.0 69 Ba 3 13000 1300 340 Cr 3 11000 1100 2.9 Cu 3 1300 130 13 Li 3 780 390 25 Ni 3 600 60 6.0 Sb 3 1200 600 22 Sn 3 6400 640 64 5. 元素杂质的评价与控制 Example for Option 2b： 固体口服制剂，每日最大摄入量 2.5g，包含 9种组分（ 1种 原料药， 8种辅料）。 制剂组分 每日摄入量（ g） 原料药 0.200 微晶纤维素 1.100 乳糖 0.450 磷酸钙 0.350 交联聚维酮 0.265 硬脂酸镁 0.035 羟丙甲纤维素 0.060 二氧化钛 0.025 氧化铁 0.015 成品 2.500 Table A.4.1 药品组分最大日摄入量 5. 元素杂质的评价与控制 选择 Option 2b，则需要综合考虑药品成分及其他信息考察药品组分中每种元素 杂质的含量。因此， 通过评价验证 得到以下数据： 实测浓 度 (g/g) 组分 Pb As Cd Hg Pd V Ni 原料药 ND 0.5 ND ND 20 ND 50 微晶纤维素 0.1 0.1 0.1 0.1 * ND ND 乳糖 0.1 0.1 0.1 0.1 * ND ND 磷酸钙 1 1 1 1 * 10 5 交联聚维酮 0.1 0.1 0.1 0.1 * ND ND 硬脂酸镁 0.5 0.5 0.5 0.5 * ND 0.5 羟丙甲纤维素 0.1 0.1 0.1 0.1 * ND ND 二氧化钛 20 1 1 1 * 1 ND 氧化铁 10 10 10 10 * 2000 50 Table A.4.4 药品组分中元素杂质的实测浓度 ND：检测限以下 *：安全性评价结果显示元素 Pd为非潜在元素杂质，无定量结果 5. 元素杂质的评价与控制 根据每种元素杂质的最大允许浓度和相应的药品组分实际用量，即可求算出药品中每种元 素杂质的最大日摄入量。 最大允许浓度 (g/g) 组分 Pb As Cd Hg Pd V Ni 原料药 ND 5 ND ND 500 ND 2000 微晶纤维素 0.5 5 1 10 * ND ND 乳糖 0.5 5 1 10 * ND ND 磷酸钙 5 5 5 40 * 125 475 交联聚维酮 0.5 5 1 10 * ND ND 硬脂酸镁 5 10 5 100 * ND 50 羟丙甲纤维素 2.5 5 1 10 * ND ND 二氧化钛 40 20 10 25 * 50 ND 氧化铁 20 100 50 200 * 5000 2000 最大日摄入量 g 4.3 14.5 4.8 39.9 100 120 598 PDE, g/day 5.0 15 5.0 40 100 120 600 Table A.4.5 药品组分中元素杂质的最大允许浓度 最大日摄入量（ g） =目标元素杂质最大允许 浓度（ g/g） 药品组分实际最大每日摄入量 （ g）结果之和 PDE 最大日摄入量 5. 元素杂质的评价与控制 Option 3：成品分析 药物成品中元素杂质的浓度需要进行测定。 最大允许浓度计算方法： Equation (1) 药品最大每日剂量 )/( )/()/( d a yg d a ygP D Egg 药品每日摄入量目标元素浓度 5. 元素杂质的评价与控制 Example for Option 3： 固体口服制剂，每日最大摄入量 2.5g，包含 9种组分（ 1种 原料药， 8种辅料）。 制剂组分 每日摄入量（ g） 原料药 0.200 微晶纤维素 1.100 乳糖 0.450 磷酸钙 0.350 交联聚维酮 0.265 硬脂酸镁 0.035 羟丙甲纤维素 0.060 二氧化钛 0.025 氧化铁 0.015 成品 2.500 Table A.4.1 药品组分最大日摄入量 5. 元素杂质的评价与控制 Table A.2.1 元素杂质允许每日暴露量（ PDE）参考值 元素 级别 口服制剂 g/day 注射制剂 g/day 吸入性制剂 g/day As 1 15 15 1.9 Cd 1 5.0 6.0 3.4 Hg 1 40 4.0 1.2 Pb 1 5.0 5.0 5.0 Co 2A 50 5.0 2.9 Mo 2A 180 180 7.6 Se 2A 170 85 140 V 2A 120 12 1.2 Ag 2B 170 35 6.9 Au 2B 130 130 1.3 Ir 2B 1000 10 1.4 Os 2B 1000 10 1.4 5. 元素杂质的评价与控制 Table A.2.1 元素杂质允许每日暴露量（ PDE）参考值（续） 元素 级别 口服制剂 g/g 注射制剂 g/g 吸入性制剂 g/g Pd 2B 100 10 1.0 Pt 2B 1000 10 1.4 Rh 2B 1000 10 1.4 Ru 2B 1000 10 1.4 Tl 2B 8.0 8.0 69 Ba 3 13000 1300 340 Cr 3 11000 1100 2.9 Cu 3 1300 130 13 Li 3 780 390 25 Ni 3 600 60 6.0 Sb 3 1200 600 22 Sn 3 6400 640 64 5. 元素杂质的评价与控制 固体口服制剂成品每日最大摄入量 2.5g，则 Equation (1)为： Table A.4.6 药物成品元素杂质浓度的计算 )/(5.2 )/()/( d a yg d a ygP D Eggi o nCo n cen t r a t 最大允许浓度 (g/g) 每日摄入量 (g) Pb As Cd Hg Pd V Ni 药 物成品 2.5 2 6 2 16 40 40 800 元素杂质最大日摄入量 (g) 5 15 5 40 100 120 600 5. 元素杂质的评价与控制 5.6 评价总结 前述过程的目的： 关注那些需要额外控制的元素，确认具 体药物中特殊元素杂质。 需要关注的因素： 进一步处理过程中元素杂质的去除效率 元素的自然丰度（对于非刻意加入的元素种类尤其重 要） 对特殊污染源引入的元素杂质浓度的已有知识 5. 元素杂质的评价与控制 药品组分的百分比： 辅料或原料中刻意添加的或已知的潜在元素，在分析过 程中应考虑药品组分使用的百分比，以评价元素杂质浓度 水平。 使用工具和生产设备 ： 一般情况下，生产设备引入的元素杂质的影响可通过实 施适当的 GMP解决。但已确认的元素杂质影响作用明显， 则应作为安全性评价的一部分进行处理。 5. 元素杂质的评价与控制 元素杂质的控制阈值 ： 规定元素杂质水平为相应药品 PDE标准的 30%时，即控 制阈值（ Control threshold ）。 控制阈值主要用于确认元素杂质水平评价过程中是否需 要采用附加控制手段。 当药品中各种来源的元素杂质总水平一致，均小于控制 阈值，则在适当的数据评价下，无需进行附加控制。 若所有数据评价不能说明元素杂质水平低于控制阈值， 则需要考虑： 分析方法的可变性 特殊污染源元素杂质水平的可变性 药品中元素杂质水平的可变性 5. 元素杂质的评价与控制 5.7 元素杂质的控制 目的： 元素杂质的控制，旨在减少元素杂质在药品中的存在或 在可接受的浓度范围，以方便评价。 当评价结果确认元素杂质水平低于控制阈值，则无需进 行附加控制。但需要进行周期检定试验，以保证元素杂质 水平的可接受性。 5. 元素杂质的评价与控制 当元素杂质水平超过控制阈值： 则需要采用适当的附加控制手段，以保证元素杂质水平 在 PDE标准范围内。主要包括： 生产过程中，通过特异性或非特异性纯化步骤使元素 杂质减少 物料上游控制的实施，旨在限制药品中元素杂质的浓 度 物料（如：合成中间体和原料）或辅料规格标准的建 立，以限制其中元素杂质引入带来的影响 原料药规格限度的建立 药品规格限度的建立 药品生产过程中使用的物料符合药典标准的程度 适当的容器密封系统的选择 5. 元素杂质的评价与控制 5.8 周期检定测试 在需要进行测试的情况下，建议将其纳入规范以提供合 适的元素杂质控制方法。每批产品放行前的常规检测在一 定情况下可申请周期检定测试代替。 周期检定测试有助于提供定期确认，证明在整个药品有 效期内元素杂质的控制是一致的。 周期检定测试的应用应适用于处理过程或控制状态下的 物料，如：符合相应的规范标准，符合已确认的生产设备 、生产工艺、操作控制方案等。 若经测试，元素杂质水平超过 PDE标准，则应调查产生 的原因，重新评估控制方法，以确定是否需要实施附加控 制。在周期检定测试期间出现的问题应遵循流程向相应的 监管部门报告。 Question & Answer Question & Answer Question 1： Q3D元素杂质指导原则适用范围？ Q3D适用于 新的成品药物制剂 和采用已有原料药的 新 药制剂 。 主要包括： 蛋白质和多肽及其衍生物和组分产品。此外，合成多 肽、多核苷酸、低聚糖的药物制剂 Question & Answer Question 2： Q3D元素分为几级？主要依据？ 分级 元素杂质 依据 Class 1 As、 Pb、 Cd、 Hg 明显的毒性 Class 2A V、 Mo、 Se、 Co 毒性与给药途径有关 Class 2B Ag、 Au、 Tl、 Pd、 Pt、 Ir、 Os、 Rh、 Ru Class 3 Sb、 Ba、 Li、 Cr、 Cu、 Sn、Ni 口服毒性低，其他给 药途径需考察 Class 4 B、 Fe、 Zn、 K、 Ca、 Na、 Mn、 Mg、 W、 Al 低毒性 Question & Answer Question 3： Q3D元素杂质评价分哪几个过程？ 元素杂质的评价过程可分为： 鉴别、分析、评价及控制。