临床药理学_总结

一绪论临床药理学（clinical pharmacology，不一定考，但要知道）主要是以人体为对象，研究药物与人体之间的相互作用关系和规律的一门新兴学科。GCP（good clinical practice）药物临床试验质量管理规范（重要,老师读了一遍）：其核心是保障受试者与患者的权利，保证临床试验的科学性。临床药理学的主要内容：临床药效学（clinical pharmacodynamics）：药物对机体的影响或机体的变化。 临床药动学（clinical pharmacokinetics）：主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）临床药物试验（clinical trails） 药物相互作用（drug interaction）研究：指病人同时或在一定时间内先后使用两种或两种以上药物时，所出现的复合效应临床药理的四个职能新药评价和上市药物的再评价：首要任务对ADR进行监督与调研临床药理学教学培训开展临床药理服务工作临床试验的三项基本原则：重复、随机、对照临床试验的主要任务对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测调整给药方案，安全有效的使用药物监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗我国的新药临床试验分期 期临床试验 是在人体进行新药研究的起始期，主要目的是研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，提出新药安全有效的给药方案。 对象：健康人 II期临床试验 为随机盲法对照临床试验，由药物临床试验机构进行临床试验。其目的是确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应，对该药的有效性安全性作出初步评价。 对象：靶疾病的患者 期临床试验 是期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。要求在期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位。 期临床试验 也称上市后监察。其目的在于进一步考查新药的安全有效性，即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对新药的临床应用价值做出进一步评价，进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。 新药的分类新药：未曾在我国境内上市销售的药品。按照新药管理部门的要求，新药西药注册分为I，II，III，IV，V，VI类I类：未在国内外上市销售的药品II类：改变给药途径且未在国内外上市销售的制剂III类：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品IV类：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂V类：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂VI类：已有国家药品标准的原料药或者制剂临床试验方案内容22条。1、题目和立题理由。2、试验的目的。3、试验设计。4、入选标准和排除标准。5、数据处理和统计学方法。6、观察指标。7、流程。8、不良事件的评定和记录试验设计“四性”原则：代表性、重复性、随机性、合理性二药代动力学重点：参数（半衰期、时量曲线、清除率、分布容积、生物利用度、曲线下面积）TDM药物代谢动力学Pharmacokinetics：主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。1.药物体内过程药动学Pharmacokinetics：主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。药物体内过程包括药物的吸收、分布、代谢、排泄，（absorption、distribution、metabolism、excretion，ADME），即ADME四个基本过程。代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除。转运主动转运：逆浓度差转运、消耗能量、需要载体、饱和性、竞争性被动转运 简单扩散：顺浓度差转运、不消耗能量、不需要载体、无饱和性、无竞争性易化扩散：顺浓度差转运、不消耗能量、需要载体、饱和性、竞争性简单扩散受到药物的溶解性和解离性等理化特性的影响吸收 药物自给药部位经细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程首关消除First Pass Elimination：药物在肠道吸收后，通过肝门静脉进入肝脏，部分药物在通过肠黏膜及肝脏时被灭活代谢，使进入体循环的药量减少，药效也随之下降的现象。影响因素：药物作用的快慢与其吸收速度相关分布 药物通过血液循环向全身各部输送的过程影响因素 体液的pH和药物的理化性质 与组织蛋白的亲和力 局部血流量 血浆蛋白结合率 特殊细胞屏障（血脑、血眼、胎盘）再分布redistribution：药物先分布于血流量大的组织器官，随后向其他组织器官转移的这种现象血浆蛋白结合率：血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。暂时失活、可逆性、动态平衡、临时储库特异性低、竞争结合、置换现象，血浆蛋白过少或变质蛋白结合率，易中毒代谢 药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变称为生物转化或药物代谢 相：氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)极性增加，大多数药物失活主要酶：肝药酶(cytochrome P450, CYP)选择性低、活性有限；变异性较大，个体差异大；易受药物诱导或抑制。酶诱导剂可使合用药物的效应减弱，而酶抑制剂可使合用药物效应增强相：结合(conjugation)极性进一步增加主要酶：葡萄糖醛酸转移酶排泄：药物及其代谢物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程。大多为被动转运。2.药代动力学参数（1）曲线下面积AUC：药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量。时量曲线C-T：药物浓度-时间曲线图，用药后，由于药物的体内过程，可使药物在血浆的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，以时间为横坐标，药物浓度（或对数浓度）为纵坐标绘制的图形。（2）达峰浓度Cmax：药物经血管外给药吸收后的血药浓度最大值（3）达峰时间tmax：达到药峰浓度所需的时间（4）表观分布容积Vd：假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分布体液容积，单位为L或L/kgVd=A(体内总药量)/C(血药浓度) Vd意义 用来估算血容量及体液量 5L分布于血液10-20L细胞外液40L全身体液40L某一器官内浓集反映药物分布的广泛性或与组织结合的程度根据药物的分布容积调整剂量（5）半衰期t1/2：血浆中药物浓度下降一半所需的时间。按一级速率消除的药物t1/2为一恒定值（6）总清除率CL：单位时间内有多少毫升血中的药物被清除，是正确估算药物从体内消除速度的唯一参数假设生物利用度完全：给药速率 = CLCss （7）稳态血药浓度Css（steady state concentration，坪值plateau，Cp）：属于一级动力学消除的药物，在恒量恒速重复多次给药4-5个t1/2后，给药量与消除量达到动态平衡，体内药物的总量不再增加而达到稳定状态，曲线趋向平稳，此时的血药浓度称为稳态血药浓度Css意义 其高低与给药总量成正比其波动幅度与给药间隔成正比达到稳态浓度的时间与t1/2成正比（8）生物利用度（F）：应用药物或药物制剂后其所能达到体循环的程度影响F的因素：吸收前的药物降解 吸收后的首过消除F绝对 = AUC（po）/ AUC（iv）100%F相对 = AUC（试验）/ AUC（参比）100%（9）负荷剂量(loading dose，DL)：为了使血药浓度迅速达到所需要的水平，在常规给药前应用的一次剂量。DL =CpVd/F R（给药速度）=CpCL 3. 治疗药物监测（Therapeutic drug monitoring，TDM）：其主要任务是通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断、治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。三药物不良反应（Adverse drug reaction，ADR）重点：定义、包括、原因、机制（AB型，哪些属于哪型）诊断标准（5点）药物不良事件(adverse drug event，ADE)：药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系。药物不良反应(adverse drug reaction，ADR)：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应，排除用药过量、用药不当所致的药物反应1.ADR包括（副、毒、后、继、过、依、撤、特、突、癌、畸小撤过继给继父后，特爱脱衣吸毒） 副作用（side effect）：在药物正常剂量下出现的与用药目的无关的反应。特点：a药物固有作用 b停药后很快消退 c较轻微 d为可逆性功能变化 毒性反应（toxic effect）：用药剂量过大或用药时间过长，引起某些器官或组织生理功能异常和结构病理改变。急性剂量过大所致慢性长期应用所致 后遗效应（after effect）：停药后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时，残存的生物学效应。长期链霉素所致永久性耳聋短期巴比妥类药物所致宿醉现象 继发反应（secondary effect）：药物主要作用的间接后果，不是药物本身的效应。抗菌肠道菌群失调二重感染 过敏反应（anaphylactic effect）：药物作为半/全抗原刺激机体而发生的非正常免疫反应。特点：a与药理作用无关 b与药物剂量无线性关系 c不易预知 药物依赖性（drug dependence）：药物与机体相互作用造成的一种精神/身体状态，或二者兼有。表现：强迫性要求连续或定期用药，否则出现精神/生理症状 撤药综合症（drug-withdrawal syndrome）：长期用某药适应性突然停药出现症状 特异质反应（idiosyncratic effect）：由于先天遗传导致的对某些药物异常敏感。大多是机体缺乏某种酶引起，使药物在体内代谢受阻。即使很小剂量也会发生，且其反应严重程度与剂量成正比。特点：a与遗传有关，如某种药物代谢酶缺乏 b与药理作用无关 致突变（mutagenesis）：药物导致遗传物质（DNA）出现变异，并可遗传。如基因突变、染色体重排 致癌（carcinogenesis）：因药物引起某些器官、组织、细胞的过度增殖，形成良/恶性肿瘤。药物为最主要化学致癌物。癌症潜伏期数月或数年，可发生在用药者本身，或其子代，难以预料。 致畸（teratogenesis）：能作用于妊娠母体，引起胚胎和胎儿发育障碍。妊娠2周-3月易胎儿畸形。2.ADR分类根据不良反应的临床表现与药物药理作用有无关系分类：A型药物不良反应（量变型异常）：剂量相关型 dose-related drug reactions 该反应为药理作用增强所致 随剂量的增加而加剧 可预测 发生率高，死亡率低包括：副作用、毒性反应、首剂效应、后遗效应、撤药反应、继发反应B型药物不良反应（质变型异常）：剂量无关型 non-dose-related drug reactions 该反应与正常药理作用无关 与药物剂量无关， 难以预测 发生率较低，但死亡率高，用一般的毒理学筛选难以发现包括：致癌、致畸、致突变、特异质反应、过敏反应3.ADR原因A型药物不良反应a药物动力学因素：吸收、分布、代谢、排泄b药效学因素：药物作用靶器官的敏感性增高c患者的个体差异：种族、性别、年龄、血型、生理状态、疾患年龄：婴幼儿药物代谢速度慢，肾脏排泄功能差，药物容易通过血脑屏障，所以不良反应的发生率较高；老年人药物代谢速度慢、血中血浆蛋白含量降低等情况，药物不良反应的发生率一般较高疾患：肝脏疾患时，血中血浆蛋白含量减少，血浆蛋白与药物的结合力降低也可引起游离药物的血浓度升高d药物因素：立体异构体的代谢和药效差异、药物相互作用、药理作用B型药物不良反应a药物异常性新的剂型；药物有效成份的分解产物；添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂；药物中的杂质；不恰当的给药途径b病人异常性 遗传异常：少数病人的特异性遗传素质使机体产生异常药物反应。如，氯霉素导致再障免疫异常：绝大多数药物过敏反应为B型不良反应。如，青霉素+蛋白质全抗原过敏反应4.ADR诊断标准开始用药时间与不良反应出现的时间有无合理的先后关系可疑药物不良反应是否符合该药已知的药物不良反应类型所怀疑的药物不良反应是否可用患者的病理状态、合用药、合用疗法的影响来解释停用或降低剂量后，可以药物不良反应是否减轻或消失（去激发）再次接触可以药物，是否再次出现同样反应（再激发）（药物不良反应的再出现可以肯定因果关系，然而在此给药可能会给病人带来危险，应慎用此法）五级 Definite肯定：按顺序、类型符、排除他、去激发、再激发Probable很可能：按顺序、类型符、排除他、去激发Possible可能：按顺序、类型符、他可能Doubtful可疑：按顺序、类型符、他可能、无去激发Impossible不可能：均不符5.药物不良反应的监测：药物不良反应监测是药物上市后研究的重要内容，是发现药物新的和罕见的不良反应的重要方法。6.药源性疾病(drug induced disease，DID）：药物作为致病因子，引起人体功能异常或结构损害，并有相应临床经过的疾病临床分类：可预期的药源性疾病（特点同A型不良反应）、不可预期的药源性疾病（特点同B型不良反应）几乎所有脏器均为药源性疾病的靶器官！7.药物的相互作用：指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。结果：药物作用的增强或减弱 作用时间延长或缩短 导致有益的治疗作用或有害的不良反应注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应分类 体外药物相互作用：在患者用药前，药物相互间发生化学/物理性相互作用，使药性发生变化，即物理化学性相互作用。 多发生于液体制剂，如在静脉输液中或注射器内。药动学方面药物相互作用：是指一种药物使另一种并用的药物发生药代动力学的改变，从而使后一种药物的血浆浓度发生改变药效学方面药物相互作用协同作用：药理效应相同/相似的药物，如合用可发生协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。 拮抗作用：药物效应相反，或发生竞争性或生理性拮抗作用的药物合用，表现为联合用药时的效果小于单用效果之和。 四非甾体抗炎药(NSAIDs)药理作用：抗炎、解热、镇痛作用机制：抑制环氧酶COX抑制体内前列腺素的生物合成前列腺素花生四烯酸（AA）Cox1血栓素A2（血小板）、前列环素（胃肠粘膜）、前列腺素E2（肾） Cox2炎性前列腺素促发炎症 【副作用】 【抗炎镇痛作用】 非甾体类抗炎药抑制Cox 前列腺素（PGs）造成的炎症症状：红、肿、热、痛前列腺素：都具有前列烷酸的基本结构，根据五碳环上取代基及双键位置的不同分类Cox-1结构性酶(生理性)主要表达在胃肠、肾、血小板，促使合成PG，参与机体正常生理过程和保护作用受抑制后出现不良反应Cox-2诱导性酶(病理性)主要表达在巨噬、纤维母、软骨、表皮、内皮细胞等，基础状态水平极低，炎症时明显增加受抑制后出现肯定的抗炎作用选用原则：选择性抑制COX-2的NSAIDs 与预防消化性溃疡的药物同用 禁忌同时用两种NSAIDsNSAIDs计量适宜，不宜过大发生部位表现发生情况胃肠道消化不良、粘膜糜烂、消化性溃疡、胃出血、穿孔、死亡常见20%肝脏肝细胞损伤、转氨酶少见肾脏蛋白尿不常见血液系统血小板、白细胞、再障少见CNS头痛、头晕、耳鸣不常见呼吸系统支气管痉挛少见皮肤光过敏、多形红斑等不常见不良反应 环氧合酶药物临床评价Cox-2特异性抑制剂塞来昔布、罗非昔布疗效一般，溃疡率低，警惕肾/心血管/呼吸时间，慎选病例Cox-2倾向性抑制剂美洛昔康、奈丁美酮、尼美舒利有效治疗剂量时，对COX-2的选择性抑制远大于COX-1，约20倍疗效好，副作用少，溃疡率低，罕见心肾时间，宜首选Cox非特异性抑制剂吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、保泰松、萘普生对COX-1和COX-2的抑制无差异疗效好，胃肠道副作用多，短程Cox-1特异性抑制剂小剂量阿司匹林只针对COX-1，对COX-2几乎无作用预防心脑血栓，大剂量副作用多新型NSAIDs临床研究现状特异性/倾向性COX-2抑制剂的疗效并不优于传统NSAIDs特异性/倾向性COX-2抑制剂的严重胃肠道副作用明显低于传统NSAIDs特异性COX-2抑制剂总的副作用发生率与传统NSAIDs无明显差别特异性COX-2抑制剂的严重心脑血管副作用发生率高于传统NSAIDs1.阿司匹林（aspirin）/乙酰水杨酸作用：解热镇痛及抗风湿作用强影响血栓形成：小剂量预防心梗和脑血栓形成；加大剂量反而促进血栓形成。不良反应 胃肠道反应：恶心、呕吐、粘膜损伤、出血，加重溃疡。 原因：直接刺激，兴奋催吐化学感受区，减少胃粘膜保护因子（PGE）生成。凝血障碍：出血倾向性疾病禁用。水杨酸反应：中毒表现头痛、眩晕、耳鸣、耳聋、恶心呕吐、酸碱平衡紊乱、精神错乱等。过敏反应：一般过敏表现，“阿司匹林哮喘”，抑制PG合成不影响LTs，二者间失平衡所致。瑞夷（Reye）综合征：病毒感染发烧的儿童服用阿司匹林后，严重肝功能不良合并脑病，少见，可致死(30%死亡率)。2.对乙酰氨基酚（acetaminophen）/扑热息痛：临床最常用的解热、镇痛药，不用于抗炎。过量有肝细胞损害。是非那西汀（phenacetin）的体内代谢物,选择性抑制中枢COX，对外周抑制作用很弱。3.保泰松（phenylbutazone）：主要用于风湿类及风湿性关节炎，强直性脊柱炎；由于抑制肾小管对尿酸盐再吸收，促进其排泄故也用于急性痛风。最严重的不良反应是造血系统抑制抑制外周比抑制中枢环氧酶强，抗炎抗风湿作用强，而解热镇痛作用弱高血浆蛋白结合率（98），关节组织内长时间（停药后3周内）保持高浓度，具有肝药酶诱导作用。4.吲哚美辛（indomethacin）：最强的环氧酶抑制剂，显著的抗炎抗风湿作用和解热镇痛作用。用于其它药物无效的严重风湿、类风湿性关节炎，强直性脊柱炎。不易控制的发烧特别是癌症发烧。不良反应多，仅适于短期使用。5.布洛芬（ibuprofen）：主要用于风湿性关节炎和骨关节炎。处方数居第2解热镇痛和抗炎抗风湿作用，缓慢透过滑膜囊，并保持关节腔较高浓度。作用类似阿司匹林。不良反应较aspirin少，轻。胃肠反应最轻，严重反应最少见的药物6.吡罗昔康（piroxicam）：目前是处方数居第1，半衰期最长（36-45小时）具有很强的解热、镇痛、抗炎和抗痛风作用，疗效与阿司匹林、吲哚美辛、萘普生相当。7.尼美舒利(nimesulide)：新型非甾体抗炎药,选择性COX-2抑制剂，抗炎作用强而副作用少,半衰期最短2-3小时.五抗高血压药物重点：适应症、作用机制、禁忌症、其主要代表药（一）利尿剂适应症：轻中度高血压病人。老年单纯收缩期高血压。肥胖的高血压患者。高血压合并心衰不良反应： 低钾血症-增加应激反应时心肌缺血导致的恶性心律失常。 糖代谢-增加空腹血糖，降低糖耐量并加重胰岛素抵抗。 脂代谢-氢氢氯噻嗪长期应用甘油三酯升高并轻度增加胆固醇浓度禁忌症：糖耐量降低或合并有糖尿病。伴有高尿酸血症或痛风患者。肾功能不全、血肌酐290ml/L分类代表药作用位置作用强效利尿剂呋塞米（furosemide，速尿）髓袢升支粗段抑制水/钠/氯重吸收中效利尿剂氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide，HCT）、吲达帕胺髓袢升支皮质部、远曲小管抑制水/钠/氯重吸收低效利尿剂（保钾利尿）螺内酯、氨苯蝶啶远曲小管、集合管抑制水/钠/氯重吸收常与排钾利尿剂合用碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺近曲小管抑制碳酸酐酶作用弱，治疗青光眼（二）肾上腺素受体阻滞剂1.受体阻滞剂 作用机制：不明。中枢神经的-R阻滞兴奋性神经元活性外周交感神经末梢张力血压突触前膜-R阻滞去甲肾上腺素释放抑制肾脏肾素释放心率、心肌收缩力、心输出量适应症：高心输出量的高血压、年轻伴交感兴奋性增高的高血压、高肾素性高血压、高血压合并冠心病不良反应：支气管痉挛、心功能抑制常见疲劳、四肢寒冷不常见支气管痉挛、激动不安、眼睛闪烁少见心衰、肌肉痉挛、血浆CPK、皮疹、青霉素样反应、ED、停药后反跳常用药物：比索洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、普萘洛尔、2.受体阻滞药 作用机制：-R阻滞血管舒张、外周阻力适应症：单药治疗：主要用于轻中度高血压/肾性高血压与利尿剂、-R阻滞剂合用：重度高血压对妊娠、肾功能不全、合并糖尿病/呼吸道疾病/前列腺肥大者尤为适用不良反应：首剂低血压、眩晕、晕厥、心悸，少见头痛、昏睡、鼻塞、乏力等，在用药过程中逐渐自行减少。常用药物：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪3受体阻滞药 作用机制：-R阻滞剂血管扩张、外周阻力-R阻滞剂阻滞反射性心动过速（作用），无内在拟交感活性常用药物：拉贝洛尔、阿罗洛尔.、卡维地洛（三）血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）作用机制作用于循环中的RAAS血浆AngII血管扩张、血压作用于组织中的RAAS，包括抑制血管内皮细胞的ACE调节或降低肾上腺素能活性减少血管内皮细胞缩血管作用的内皮素释放增加缓激肽和扩血管活性的前列腺素的形成抑制醛固酮分泌，增加肾血流量，减少水钠潴留，有助于ACEI的长期降压作用各种ACEI具有共同的基本作用：与ACE活性部位的Zn2+结合，使酶失活适应症：轻中重度高血压病人。高血压合并左室肥厚。高血压伴有外周血管病左室功能不全或心力衰竭。心梗后及心室重构。糖尿病伴有微量蛋白尿/糖尿病肾病透析抵抗肾性高血压。硬皮病高血压危象不良反应：干咳(最常见)、血管神经性水肿（最严重罕见）禁忌症：妊娠高血压 重度血容量减少 重度主动脉/二尖瓣狭窄 限制性心包炎 重度充血性心衰（NYHA级）肾性高血压（尤双侧肾血管病变、孤立肾伴肾动脉狭窄）原因不明的肾功不全常用药物：-卡托普利，-依那普利，-赖诺普利（四）钙通道拮抗剂（CCB）作用机制：选择性阻止Ca2+经细胞膜上的电压依赖性钙通道进入细胞内细胞内Ca2+常用药物分类 二氢吡啶类：硝苯地平、尼群地平、氨氯地平非二氢吡啶类 苯硫氮卓类：地尔硫卓、科伦地平苯烷胺类：维拉帕米适应症：各种类型的高血压病人，尤高血压合并冠心病心绞痛、周围血管疾病 老年高血压患者 妊娠期高血压不良反应 二氢吡啶类：反射性心动过速、头痛、面红、外踝水肿非二氢吡啶类：抑制心脏作用、降低心率、负性传导（五）血管紧张素受体拮抗剂（ARB）作用机制：特异性阻滞AT-R阻断A的血管收缩和促生长效应特点：选择性高、特异性高、无激动剂活性适应症：轻、中度高血压不良反应：头痛、头晕、水肿、高血钾禁忌症：妊娠合并高血压，有致畸及胎儿致病危险 高血压合并高钾血症高血压合并严重肾衰，肾小球率过滤进行性下降，血肌酐265.2mol/L分类及代表药 二苯四咪唑类氯沙坦 非二苯四咪唑依普沙坦（Eprosartan）非杂环类缬沙坦（Valsartan）（六）血管扩张药1肼屈嗪：直接松弛小动脉平滑肌。不良反应反射性心律增快，心输出量增加2硝普钠：直接松弛小动脉与静脉血管平滑肌，降低血压。适应症高血压急症，包括高血压危象、高血压脑病和恶性高血压禁忌症甲低、肝脏疾患、肾功能不全、严重贫血不良反应低血压、恶心、呕吐、出汗、头痛、烦躁、心悸六抗感染药物重点：分类、各类药作用机制及代表药、抗生素应用原则分类机制代表类型代表药杀菌性抗生素破坏细胞壁合成青霉素类青霉素头孢菌素类头孢噻吩磷霉素类磷霉素万古霉素类万古霉素影响核酸合成利福霉素类利福平损伤细胞膜多粘菌素类多粘菌素B多烯类两性霉素B抑菌性抗生素抑制蛋白质合成氨基糖苷类链霉素、庆大霉素大环内酯类红霉素四环素类四环素林可霉素类克林霉素酰胺醇类氯霉素1.抗生素分类2.合成抗菌药分类：抑制叶酸合成 磺胺类 磺胺甲恶唑 二氨基嘧啶类 甲氧苄啶抑制核酸合成 喹诺酮类 环丙沙星 硝基咪唑类抗厌氧菌药 甲硝唑 硝基呋喃类抗菌药 呋喃妥因 胞嘧啶类抗真菌药 氟胞嘧啶损伤真菌细胞膜 咪唑类抗真菌药 酮康唑3.合理应用抗菌药原则（1）严格掌握抗菌药的临床适应症，进行积极的治疗（2）病毒性感染选用有针对性的抗病毒药物，一般不使抗菌药（3）对发热原因不明，且无细菌感染征象者，不宜使用抗菌药（4）尽量在用抗生素前作血、痰或分泌物的涂片或培养，在培养未出报告前，可根据临床提示有感染者接经验用药，待培养阳性后结合临床按药敏修正用药（5）结合年龄病情用药（6）抗菌药的联合应用，应采取有协同作用或增效作用者合用，具体原则如下：有混合感染者 重症感染者 病危者需抢救而原因不明的感染 需长期用药者为减少毒性、耐药性者（7）用药方法：按药物的药代动力学特点和药效学制定方案（8）预防用药：对清洁手术（手术时间长，创面大、出血多，有感染可能者），手术前麻醉诱导期静脉给药一次，30分钟滴完，如手术时间长可适当加药预防给药尽量不用广谱抗生素（一）-内酰胺类1.青霉素类n不耐青霉素酶青霉素：青霉素G（Penicllin G）n耐青霉素酶青霉素：甲氧西林（methicillin）、苯唑青霉素（oxacillin）n广谱青霉素 对绿脓杆菌无活性：氨基青霉素（氨苄西林、阿莫西林）q 对绿脓杆菌有活性：羧基青霉素（羧苄西林）、酰脲类青霉素（哌拉西林）2.头孢菌素抗菌谱 G+ G-一代 + +G+先锋4、5、6号二代 + + G+/- 头孢呋辛（cefuroxime，CXM）三代 + + G-、厌氧菌头孢曲松（半衰期长，1次/日，肝肾双通道排泄） 头孢他定（绿脓杆菌有效）四代 + + G+/- 头孢吡肟（AmpC酶有效）3.碳青霉烯类 泰能：亚胺培南 （效应，计算）+ 西司他丁（抑制肾脱氢肽酶） 美洛培南（Meropenem，美平）：绿脓杆菌（二）喹诺酮类特点：浓度依赖型；全合成抗菌药；抑制DNA回旋酶，阻断DNA复制PAE长2h；半衰期长，血药浓度高，组织分布广不良反应：皮疹、胃肠道、失眠、淤胆型肝炎、交叉耐药、影响小儿骨骼发育；孕妇慎用；与茶碱相互竞争排泄（三）Macrolides 大环内酯类特点：抑制蛋白质合成，具有很好的细胞内穿透作用；组织中浓度高PAE长，h；对生物被膜有抑制作用；支原体、衣原体、军团菌引起的感染，对金黄色葡萄球菌、链球菌、幽门螺旋杆菌、沙眼衣原体1.红霉素 2.罗红霉素：半衰期10-13h，0.15 bid，属中效药3.阿奇霉素：半衰期长，25-30h，0.25-0.5qd，非典型病原体、流感嗜血杆菌、淋球菌有效淋球菌、衣原体性病及皮肤软组织感染（四）氨基糖苷类特点：浓度依赖型，PAE长；抑制细菌蛋白质合成，静止期杀菌性抗生素；G-b、假单胞菌属、结核菌属、葡萄球菌属；除尿路感染外，常与-内酰胺类或大环内酯类抗生素联合应用用法：iv gtt qd不良反应：过敏反应；阻断神经肌肉接头，呼吸肌麻痹；肾毒性、耳毒性一代：链霉素二代：庆大霉素、妥布霉素三代：对G+球菌，奈替米星、依替米星、异帕米星（五）林可霉素类克林霉素：G+、厌氧菌，骨组织中浓度高，骨髓炎（六）磺胺类不良反应：肾毒性大量补液或喝水代表药 复方新诺明：嗜麦芽黄杆菌磺胺嘧啶：奴卡菌（七）糖肽类用于MRSA（只对糖肽类敏感）万古霉素类：去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺G+菌;青霉素类、头孢一、二代（杀菌性抗生素）、红霉素（大环内酯抑菌性抗生素，抑制蛋白质合成）、克林霉素（林可霉素抑菌性抗生素，抑制蛋白质合成）、泰能（碳青霉烯杀菌性抗生素）、万古霉素（万古霉素类杀菌性抗生素，破坏细胞壁合成）G-菌：氨基糖甙类（代表药：庆大霉素，抑菌性抗生素，抑制蛋白质合成）、头孢三代、喹诺酮类（代表药：环丙沙星抗菌药，抑制DNA回旋酶，阻断DNA复制）、泰能（碳青霉烯杀菌性抗生素）抗厌氧菌：青霉素、甲硝唑、克林霉素（林可霉素抑菌性抗生素，抑制蛋白质合成）时间依赖型：-内酰胺类、大环内酯类、克林霉素浓度依赖型：喹诺酮类、氨基糖甙类细菌耐药机制：灭活酶细菌膜通透性改变抗生素主动泵出靶位改变生物膜的形成细菌对-内酰胺类耐药机制 n -内酰胺酶：青霉素类、头孢类一、二代n 超广谱-内酰胺酶q （extended-spectrum -Lactamases，ESBLs ）n 染色体介导AmpC酶n 金属酶：嗜麦芽黄杆菌（对泰能天然耐药）耐药菌耐青霉素肺炎链球菌（PRSP)：青霉素结合蛋白与青霉素的亲和力及速率发生变化产超广谱-内酰胺酶（ESBLs)：所有青霉素和头孢菌素耐药，即使药敏对个别3代头孢敏感也不应使用；对碳青霉烯类敏感耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）：不论药敏试验如何,均认为对头孢菌素等-内酰胺类耐药；对万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁极少耐药耐高浓度庆大霉素的肠球菌 (HLGRE)：对阿米卡星、妥布霉素等氨基糖甙类耐药耐万古霉素肠球菌（VRE)七抗心绞痛药硝酸酯类 药物：硝酸甘油、二硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯-R阻滞药药物：普萘洛尔、美托洛尔（患者应当非常小心地使用-R阻滞剂）钙拮抗剂 特点：变异型心绞痛首选，在没有联合使用受体阻滞剂时，避免使用短效二氢吡啶类。药物：尼可地尔、地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平总结：硝酸酯类 扩张外周血管，降低心脏前、后负荷，扩张冠状血管，抑制血小板聚集，适用于所有类型心绞痛连续24小时应用易产生耐药性，应采取间歇、偏心、增量、联合给药只缓解症状不改善预后老年病人易诱发直立性低血压而至晕厥，应坐或半卧位服药，小剂量半片含服起八调脂药重点：他汀类和贝特类药作用机制、副作用分类：他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂、其他（普罗布考、w-3脂肪酸）1.他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂，三羟基三甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂）：应用最广泛机制：强力高度专一竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶HMG-CoA还原酶抑制胆固醇合成（LDL主）药物：阿托伐他丁、辛伐他丁、洛伐他丁、普伐他丁、氟伐他丁、瑞舒伐他丁副作用：消化道症状（常见）：恶心、腹胀、便秘、头晕、头痛、皮疹、肌痛等。 少见：转氨酶升高、横纹肌溶解症。 亚洲人的肝、肌毒性的发生率较高 治疗中应充分关注药物的安全性2.贝特类（纤维酸衍生物）作用机制：促进脂肪酸氧化和甘油三酯代谢（甘油三酯主）减少VLDL在肝脏中的合成与分泌u抗AS：与过氧化物酶体增生物激活受体（PPAR）的激活相关 其他：抗炎、纤溶、升高血浆脂联素水平改善胰岛素抵抗、改善内皮功能常用药物：非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐副作用：胃部不适、恶心、食欲不振、皮疹少见血清转氨酶升高、胆囊炎、胰腺炎偶有伴血清CK增高的肌炎样疼痛禁忌症：严重肝肾功能不全、胆石症患者禁用轻、中度肾功能不全慎用3.烟酸类 阿西莫司：主要降低TG（甘油三酯），升高HDL，4.胆酸螯合剂 依折麦布:主要降低TC（总胆固醇）、LDL,多与他汀、贝特类联用5.w-3脂肪酸（鱼油制剂）p.s.氨茶碱：哮喘、COPD治疗总结：LDL-C是动脉粥样硬化的启动因子-调脂治疗首要目标。调脂治疗必须结合血脂水平及危险因素确定目标值他汀具降脂外作用，可稳定斑块，降低心血管事件，是目前临床上应用最广泛的一类调脂药。他汀剂量增加一倍，LDL-C降低效果只增加6%，而肝酶升高患者比例及肌病发生率倍增,联合治疗更容易达标ALT正常上限3倍和/或CK正常上限10倍，应停药生理特点使老年人易患血脂异常，调脂治疗在老年人群中更容易出现不良反应应密切监测，标准剂量降脂治疗对于老年患者具有最大的效益-风险比并存高血压及糖尿病时积极干预：糖尿病避免事件发生的关键降低LDL，治疗目标为 LDL-C100mg/dl，伴有心血管疾病者LDL-C135mg/dl,就应接受降脂治疗。ACS（急性冠买综合症）患者：应早期强化他汀治疗肾衰患者：应用他汀可降低死亡率九糖尿病的治疗重点：胰岛素适应症。口服药适应症，每一类药的适应症和不良反应（一）口服降糖药（注意事项了解）分类促胰岛素分泌剂：磺脲类、格列奈类非促胰岛素分泌剂：双胍类、-糖苷酶抑制剂、格列酮类、胰岛素增敏剂、肠降血糖激素类似物1.磺脲类药物（SUs）适应症：大部分2型糖尿病病人，尤其是体重正常或轻度消瘦的病人，应该首选磺脲类降糖药不良反应 主要是低血糖，所有磺脲类药物都能引起低血糖。 可以使病人增加体重，甚至发生超重、肥胖 可发生肝功能损害罕见：皮肤红斑、荨麻疹、白细胞减少、粒细胞缺乏、血小板减少症、溶血性贫血、再障、胆汁淤积症等注意事项 对老年人和肾功能不全者建议用短效磺脲类药物轻、中度肾功不全者，格列喹酮（唐适平）更适合蛋白结合率高，故与Aspirin、磺胺、保泰松、青霉素、消炎痛、香豆素等合用因竞争蛋白而作用增强酶诱导剂、抑制剂也影响本类药作用。氯磺丙脲可与有机酸竞争肾小管分泌排泄2.格列奈类 作用机理：胰岛细胞膜, 从而促胰岛素分泌特点：快速作用的胰岛素促泌剂，可改善胰岛素分泌相降糖作用快而短，主要用于控制餐后血糖该药作用前提必须有葡萄糖存在空腹时使用不刺激胰岛素分泌，不引起低血糖经肝代谢，便排出适应症：餐后血糖增高为主的老年2型糖尿病注意事项：1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒者禁用中、重度肝功能不全严重感染、外伤及手术前后应激状态缺血性心肌病常用药物：瑞格列奈、那格列奈3.双胍类药物适应症：肥胖或超重的2型糖尿病病人的一线药物； 磺脲类继发性失效的2型糖尿病改用或加用此药； 1型糖尿病用胰岛素治疗血糖甚不稳定，辅用二甲双胍，可能有助于稳定血糖，减少胰岛素用量； 糖耐量受损的病人服用双胍类降血糖，可以延缓进展成为糖尿病不良反应：最常见为消化道副作用，主要为恶心、呕吐、食欲减退、腹部不适、腹泻。最重要为乳酸性酸中毒。慎用：肝肾功能不全、心衰、哮喘、缺氧、休克。血肌肝异常升高，不用双胍类注意事项：肾功能不全者禁用。心衰、休克、大手术过程中禁用。饭中或饭后服用以避免胃肠道不适 双胍类药物为抗高血糖药，单药应用不会产生低血糖4.- 糖苷酶抑制剂 (AGI)不良反应：主要为消化道反应，由于治疗初期碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀、排气增加、腹痛、腹泻等；经数周后，小肠中、下段-葡萄糖苷酶被诱导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收，不到达结肠，消化道反应即减轻、消失 注意事项：有明显消化和吸收功能障碍的慢性肠功能紊乱严重的疝、肠梗阻和肠溃疡等因肠胀气可被恶化疾病严重肾功能不全（SCr25ml/min)未成年人、孕妇及哺乳期妇女5.格列酮类降糖药适应症：2型糖尿病病人不良反应：体重增加（老师说了）、水潴留、转氨酶升高注意事项：心力衰竭和心功能不全患者、水肿患者、肝功能不全者（二）胰岛素治疗糖尿病治疗的五项原则：糖尿病人教育、饮食控制、体育运动、降糖药物、血糖监测胰岛素 作用机理：抑制肝糖的产生和输出；促进糖原合成及糖氧化利用；抑制脂肪分解，抑制肝糖异生适应症：1型糖尿病 糖尿病急性并发症 糖尿病急性应激状态：手术、麻醉、创伤、严重、感染等 2型糖尿病经饮食控制、运动疗法和口服降糖药物治疗无效者 2型糖尿病伴重慢性并发症者 继发性糖尿病 合并肺结核 难以分型的消瘦糖尿病患者，作为一线治疗药物 妊娠糖尿病和糖尿病伴妊娠者副作用：低血糖反应（最严重）、过敏反应（全身/局部反应）、注射部位皮下脂肪萎缩或肥厚、胰岛素性水肿、屈光不正治疗 补充治疗：以口服降糖药为基础，联合胰岛素治疗。如，白天口服降糖药 + 睡前 NPH 替代治疗：停用口服降糖药，改为胰岛素替代联合应用：单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要胰岛素促分泌剂联合双胍类和/或胰岛素增敏剂双胍类 + 噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂联合其他口服药或胰岛素口服降糖药合用胰岛素十抗消化性溃疡药重点：抗溃疡药分类、作用机制、代表药、抗HP三联疗法、抗溃疡药的合理应用（一）抗消化性溃疡1.减少攻击因子类药物（1）抗酸药：中和胃酸吸收性（全身性抗酸药）：大剂量可引起碱中毒 代表药：碳酸氢钠、碳酸镁。难吸收性（局部性抗酸药）： 代表药：氢氧化铝复方制剂：胃得乐（商品名）（2）抑酸药 H2-R拮抗剂:西咪替丁适应症：胃和十二指肠溃疡、消化性溃疡伴出血、急性胃粘膜出血、应激性溃疡、反流性食管炎、胃泌素瘤 M1-R拮抗剂：替仑西平（强）、唑仑西平（利用度高）胃泌素受体拮抗剂：丙谷胺质子泵（H+-K+-ATP酶）抑制剂：奥美拉唑（最强的抑酸药） 适应症：消化性溃疡、消化性溃疡出血、难治性溃疡、反流性食管炎、胃泌素瘤治疗上消化道出血 药物：质子泵抑制剂、H2-R抑制剂机制：酸性环境不利于止血，PH血小板聚集率+胃蛋白酶失活（胃蛋白酶可水解血栓）抑酸药阻滞胃酸分泌，使胃内PH持续维持在6 以上，部分恢复血小板聚集功能，使凝血反应得以进行，胃蛋白酶失活使已形成的血栓稳定不被水解（3）抗幽门螺杆菌（Hp）药：消化性溃疡 + Hp（+）患者抑酸药+抗Hp治疗 三联疗法：a一种抗溃疡的抑酸药（+铋剂）抑酸，促进溃疡愈合；把胃内PH提到5.5，使抗生素活性增强 b两种抗生素防止Hp耐药 常用方案：奥美拉唑20mg + 克拉霉素0.5 + 阿莫西林1.0 奥美拉唑20mg + 克拉霉素0.5 + 甲硝唑0.4Bid10-14d，后停抗生素，继续使用抑酸药2.增加粘膜防御功能药物 单纯胃粘膜保护剂a前列腺素类：增加胃粘膜血流量，双重功效抑制攻击（抑酸）+增加防御（增强粘膜屏障作用），孕妇禁用 米索前列醇是预防非甾体类药物引起溃疡病治疗首选药b螯合剂兼有杀Hp作用：铋剂兼有抗酸作用：氢氧化铝兼有抗酸、抗胆汁作用：铝碳酸镁3.抗消化性溃疡药物的合理应用根据溃疡类型选择 十二指肠溃疡（胃酸分泌增多占主导）：可选择抑酸药、抗胆碱药胃溃疡（胃粘膜屏障减弱主导）：先用增强防御机能药物，不宜选用抗胆碱药根据胃酸分泌情况选择：高酸者应选用胃酸分泌抑制剂、低酸者宜选择粘膜保护剂注意复发：使用抗菌药物根除HP，可刺激溃疡愈合，减少复发。频繁复发者应给予维持治疗（二）胃肠功能紊乱药1.促进胃肠道推进的药物 胃肠动力药 分类：多巴胺受体拮抗剂、5-HT4受体激动剂 作用：治疗胃动力障碍性疾病非溃疡性消化不良、胃轻瘫、胃食管返流 代表药 a胃复安 机制：阻滞中枢/外周性多巴胺受体 副作用：锥体外系反应，刺激催乳素分泌 b吗丁啉 机制：特异性作用于外周多巴胺受体 禁忌症：胃肠出血、胃肠梗阻/穿孔、孕妇 c西沙必利 机制：5-HT4受体激动剂 副作用：Q-T间期、腹泻 禁忌症：胃肠出血、胃肠梗阻/穿孔、孕妇；严重心脏病患者（Q-T间期、低血钾、低血镁） d红霉素 机制：胃动素受体激动剂 应用：对上述药无效的胃轻瘫 泻药：刺激性（酚酞）、容积性（甘露醇、硫酸镁）、润滑性（甘油、石蜡油）、膨胀性（通泰）泻药 止泻药 a抑制肠运动止泻药：吗啡、抗胆碱药、苯基哌啶类（地芬诺酯、洛哌丁胺）b减轻对肠粘膜刺激止泻药：吸附药（活性炭、思密达），收剑药（鞣酸蛋白、次碳酸铋）2.抑制胃肠道推进的药物 止泻药：抑制肠运动（吗啡、抗胆碱药）、减轻对肠粘膜刺激（吸附药、收敛药） 复方苯乙哌啶 解痉药：抗胆碱药非选择性作用于M受体 阿托品、东莨菪碱；新药匹维溴铵、曲美布丁，用于无器质性改变的腹痛3.镇吐药：作用于中枢和消化道 与呕吐相关受体：5-HT3受体、多巴胺受体、H1受体、M（胆碱能）受体 分类 机制作用部位5-HT3受体拮抗剂中枢化学感受器触发区、消化道5-HT3受体 *西酮 控制化疗引起的呕吐最有效药物，选择性高，无锥体外系反应、无过度镇静作用DA2受体拮抗剂化学感受器触发区、呕吐中枢延髓化学感受器触发区、消化道DA2受体 胃复安 兼有拟胆碱作用，有锥体外系反应消化道DA2受体 多潘立酮 不过BBB，无锥体外系反应中枢性抗胆碱药中枢 东莨菪碱H1受体拮抗剂前庭神经 苯海拉明药物胃复安多潘立酮西沙必利机理中枢外周多巴胺受体拮抗剂外周多巴胺受体拮抗剂受体激动部位上胃肠道上胃肠道全胃肠道副作用锥体外系症状、泌乳锥体外系症状、泌乳间期延长、腹泻