外周神经药物

1外周神经外周神经系统药物系统药物组胺组胺HH1 1受体拮抗剂受体拮抗剂局部麻醉药局部麻醉药拟拟胆碱药胆碱药抗抗肾上腺素药肾上腺素药抗抗胆碱药胆碱药拟拟肾上腺素药肾上腺素药乙酰胆碱乙酰胆碱肾上腺素肾上腺素组胺组胺烟碱乙酰胆碱受体烟碱乙酰胆碱受体 （NN受体）受体）对尼古丁敏感对尼古丁敏感乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体毒覃碱乙酰胆碱受体（毒覃碱乙酰胆碱受体（MM受体）受体）对毒覃碱敏感对毒覃碱敏感b b型肾上腺素受体（型肾上腺素受体（b b 受体）受体）肾上腺素受体肾上腺素受体a a型肾上腺素受体（型肾上腺素受体（a a 受体）受体）2乙酰胆碱缺乏产生包括早老性痴呆、青光眼、重症肌无力、术后腹气胀等疾病NOOCH3乙酰胆碱乙酰胆碱不易透过膜不易透过膜无选择性无选择性易被易被AchE酯酶水解酯酶水解乙酰胆碱本身不能作为药物乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱受乙酰胆碱受体激动剂体激动剂拟拟胆胆碱碱药药MMNN受体激动剂受体激动剂MM受体激动剂受体激动剂NN受体激动剂受体激动剂直接间接3一、一、M受体激动剂受体激动剂（氯贝胆碱）（氯贝胆碱）NOONH2Cl 结构与命名结构与命名123 合成合成NOH主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其它原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。NNH2O卡马西平P24 5.1 5.1 拟胆碱药拟胆碱药NOONH2ClOHCOCl2ClOOClNH3EtOHClOONH2N(CH3)34二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂（新斯的明，（新斯的明，溴新斯的明溴新斯的明）NOCNON,N,N-三甲基-3-(二甲胺基二甲胺基)甲酰氧基甲酰氧基苯铵苯铵 合成合成NOCNOHONH2(CH3)2SO4HONNaOHNaONONCH3BrOClNH3CCH3ON5 5.2 5.2 抗胆碱药抗胆碱药N胆碱受体拮抗剂（神经节内）治疗高血压。治疗高血压。可呈现抑制腺体分泌、散大瞳孔、加可呈现抑制腺体分泌、散大瞳孔、加速心率、松弛支气管平滑肌和胃肠道速心率、松弛支气管平滑肌和胃肠道平滑肌等作用平滑肌等作用临床用作临床用作散瞳散瞳药、药、制止分泌药和解痉止痛药等。制止分泌药和解痉止痛药等。NN胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂（神经肌肉接头处）（神经肌肉接头处）起骨骼肌松弛作用起骨骼肌松弛作用肌松药。肌松药。M胆碱受体拮抗剂6一、天然一、天然M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂（阿托品）（阿托品）a a-(羟甲基羟甲基)苯乙酸苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环3.2.1-3-辛酯酯 NOOOH 结构与命名结构与命名NOH12345678HOOOH+7 2.2.化学性质化学性质a.a.碱性、水解性（酯）碱性、水解性（酯）阿托品具有较强的碱性，在水溶液中能使酚酞变红色红色。在弱酸性溶液中较稳定，pH3.54.0最稳定，碱性时发生水解，生成莨菪醇和莨菪酸（消旋）。b.b.特异反应（特异反应（VitaliVitali反应）反应）ROOOHROOOHNO2O2NNO2ROOOHNO2O2NNOOHROOOHNO2O2NNOOKHNO3KOHC2H5OHKOH(S)初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。HOOOH*8c.c.重铬酸钾氧化重铬酸钾氧化ROOOHROOOHCO2H2O+H2OO2苯甲醛(苦杏仁味)d.d.与多数与多数生物碱显色剂生物碱显色剂及及沉淀剂沉淀剂反应反应用于鉴别用于鉴别9二、合成二、合成M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂（溴丙胺太林）（溴丙胺太林）用于胃肠痉挛性疼痛的治疗。用于胃肠痉挛性疼痛的治疗。N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-2-(9H-占吨占吨-9-甲酰氧基)乙基-2-丙铵丙铵 OOONBr10NN2 2胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂与与NN2 2受体结合，阻断神经冲动在神受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，表现为骨骼肌松弛作用经肌肉接头处的传递，表现为骨骼肌松弛作用麻醉麻醉辅助药物。辅助药物。依照阻断方式，分为：依照阻断方式，分为：非去极化型非去极化型去极化型去极化型双重型双重型11又称又称竞争型肌松药竞争型肌松药（与乙酰胆碱竞争同一受体），与（与乙酰胆碱竞争同一受体），与NN2 2受体结合后它们本身并受体结合后它们本身并不能产生极化作用（对受体无影响）。不能产生极化作用（对受体无影响）。优点：优点：容易调控，较安全。容易调控，较安全。结构特征结构特征苄基四氢异喹林苄基四氢异喹林,双季胺，两个双季胺，两个NN相隔相隔10101212个原子个原子 三、三、N2胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂非去极化型骨骼肌松弛药非去极化型骨骼肌松弛药1.1.苄基异喹林类苄基异喹林类右旋右旋氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱 氯甲左筒箭毒碱氯甲左筒箭毒碱NONOOOHHO2ClOHNONOOOO2ClO12苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵适用于气管内插管的肌肉松驰和胸腹部手术所需的肌肉松驰。易代谢，解决蓄积中毒问题，安全性高。易代谢，解决蓄积中毒问题，安全性高。4个手性中心 理论上有24个对映体 但由于对称因素 只有10个非酶性Hofmann消除NOOOONOOOOOOOO+NOOOONOOOOOOOO2SOOO13雄甾烷衍生物，无雄性激素样作用。肌松作用类似于筒箭毒碱、但强度要大5倍。起效快，1分钟出现肌松，23分钟达到高峰。具乙酰胆碱结构片断2.2.氨基甾体类氨基甾体类泮库溴铵（本可松）泮库溴铵（本可松）NNOOOOO 5.3 5.3 拟肾上腺素药拟肾上腺素药4-2-(4-2-(甲胺基甲胺基)-1-)-1-羟基乙基羟基乙基-1,2-1,2-苯二酚苯二酚兴奋心脏、收缩血管、松弛支气管平滑肌。临床用于过敏性休克、心搏骤停的急救，控制支气管哮喘的急性发作，制止鼻黏膜和牙龈出血。不宜口服。一、肾上腺素一、肾上腺素（直接作用）（直接作用）结构与命名结构与命名HOHNHOOH 化学性质化学性质碱性条件下分解（肠液呈碱性、故口服无效）碱性条件下分解（肠液呈碱性、故口服无效）HOHNHOOH不稳定性不稳定性儿茶酚儿茶酚(R)-(R)-15生物合成（内源性物质）生物合成（内源性物质）3 3合成合成化学合成化学合成HOHOHOHOOClHOHOOHN.HClHOHOOHHNHOHOOHHNPOCl3,ClCH2COOHCH3NH2,HClH2/Pd-CNH3d-(CHOHCOOH)2TM拆分.HCl16(1R,2S)-2-(1R,2S)-2-(甲氨基甲氨基)-)-苯丙烷苯丙烷-1-1-醇醇起松弛支气管平滑肌、收缩血管、兴奋心脏作用。主要用于支气管哮喘、鼻塞等的治疗。*具有鼻充血减轻作用，复方感冒具有鼻充血减轻作用，复方感冒药主要成分（间接作用）药主要成分（间接作用）二、麻黄碱二、麻黄碱（混合作用）（混合作用）HNHNHNHNOHOHOHOH(-)-麻黄碱(-)-伪麻黄碱(+)-麻黄碱(+)-伪麻黄碱HNOH苯丙醇胺苯丙醇胺PPAPPA曾广泛用于治疗鼻黏膜充血和作为复方感冒药的配伍可诱发心律失常及心肌损害等严重不良反应紧急撤销紧急撤销NH2OHN-甲基苯丙胺（冰毒、摇头丸）NH121-(4-1-(4-羟基羟基-3-3-羟甲基苯基羟甲基苯基)-2-()-2-(叔丁氨基叔丁氨基)乙醇乙醇平喘药物平喘药物（舒喘灵）选择性b2受体激动剂，主要用于治疗喘息型支气管炎以及支气管哮喘、肺气肿患者的支气管痉挛。非儿茶酚结构口服有效，且作用时间较长。三、沙丁醇胺三、沙丁醇胺（沙丁胺醇）（沙丁胺醇）HOHOOHHN*b b2 2受体激动剂受体激动剂兴奋剂，兴奋剂，奥运会奥运会禁用药物（禁用药物（1 1m mg/g/mlml）ClH2NOHHNCl克伦特罗（瘦肉精）克伦特罗（瘦肉精）中毒症状都表现为心中毒症状都表现为心悸、肌肉疼痛、头晕悸、肌肉疼痛、头晕头痛、兴奋、恶心呕头痛、兴奋、恶心呕吐、发热寒战等。吐、发热寒战等。18 合成合成OHOOHOClOOOOOOOOOOBrOOOOONOHOHONHClOHOHONOHHOHOHNHCHO,HClCH3COONa,Ac2OBr2,CHCl3PhCH2NHC(CH3)3HCl10%NaCO3CH3COOC2H5H2/PdCl2EtOHCH3COC2H5反应可控性好、收率高反应可控性好、收率高通用合成路线通用合成路线19 5.4 5.4 组胺组胺HH1 1受体拮抗剂受体拮抗剂组胺组胺重要的内源性活性物质，参与多种复杂的生理过程，如血管舒张导致胃肠道平滑肌收缩，胃酸分泌，过敏反应等。组胺受体组胺受体，三种亚型，三种亚型H1与过敏反应相关与过敏反应相关H2兴奋促进胃酸分泌兴奋促进胃酸分泌消化道溃疡有关消化道溃疡有关H3不明确不明确20乙二胺类乙二胺类三环类三环类丙胺类丙胺类哌啶类哌啶类氨烷基醚类氨烷基醚类组组胺胺HH1 1受受体体拮拮抗抗剂剂哌嗪类哌嗪类 曲吡那敏曲吡那敏苯海拉明苯海拉明氯苯那敏氯苯那敏赛庚啶赛庚啶氯马斯汀氯马斯汀阿代斯汀阿代斯汀氯雷他定氯雷他定西替利嗪西替利嗪咪唑斯汀咪唑斯汀经典（经典（1980S1980S前）第一代前）第一代 曲吡那敏曲吡那敏苯海拉明苯海拉明氯苯那敏氯苯那敏赛庚啶赛庚啶亲脂性强、选择性差，有中枢神经抑制副作用大都为生物电子等排非镇静性（非镇静性（1980S1980S后）第二代后）第二代 氯马斯汀氯马斯汀阿代斯汀阿代斯汀氯雷他定氯雷他定西替利嗪西替利嗪咪唑斯汀咪唑斯汀21一、一、氨烷基醚类氨烷基醚类（苯海拉明）（苯海拉明）上世纪40年代初，抗组胺药物苯海拉明苯海拉明发现，揭开了过敏性性疾病的治疗新篇章。适用于皮肤粘膜的过敏性疾病。亦可用于乘船乘车引起的恶心呕吐。乳膏外用，治虫咬、神经性皮炎、搔痒等。有头晕、嗜睡等副作用。ON氯马斯汀氯马斯汀第一个氨烷基醚类非镇静性抗组胺药。作用大，起效快（30m），作用时间长（维持12h），且具有止痒作用。临床上用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹及其它过敏性皮肤病，也可用于支气管哮喘。ONONCl*二苯拉林二苯拉林221 1结构与命名结构与命名二、丙二、丙胺类胺类（氯苯那敏，扑尔敏）（氯苯那敏，扑尔敏）S R 180倍倍N,N-二甲基二甲基-g g-(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶丙胺吡啶丙胺治疗枯草热（花粉热）、荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。与解热镇痛药配伍用于治疗感冒。*NClN233 3合成合成NNClNH2NNClNClOONClNNClNOHOHOOCl2Na2CO3，CCl4C6H5NH2HCl1.NaNO2,HCl2.Cu2Cl2,HClBrCH2CH(OEt)2NaNH2,甲苯甲苯HCOOH，DMFH2O马来酸马来酸Sandmeyer反应反应Leuckart反应反应24三、三环三、三环类类（赛庚啶）（赛庚啶）氨烷基醚类、丙胺类的两个环进一步环合氨烷基醚类、丙胺类的两个环进一步环合H1受体拮抗作用较扑尔敏强。此外，本品有一定的刺激食欲的作用刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加。N化学名：化学名：1-1-甲基甲基-4-4-(5(5HH-二苯并二苯并a,da,d环庚三烯环庚三烯-5-5-亚基亚基)哌啶哌啶 副作用：副作用：嗜睡、口干、乏力、头晕、恶心等。ONNClN25OOOOOOOHOOOHHOOOHOOHOOBrOOHNNHCl1.5 H2O 合成合成C6H5CH2COOHKOH,H2OZn,HClKOH,H21.SOCl22.AlCl3NBSNEt3NClMgTHF1.Ac2O,ACOH2.HCl,H2O脱水、脱羧N-溴代琥珀酰亚胺 格氏反应格氏反应26异丙嗪异丙嗪酮替芬酮替芬氯雷他定氯雷他定抗组胺药赛庚啶的生物电子等排体；地氯雷他定抗组胺作用强、起效快，持久。NSNNOSNNClOO其它药物其它药物氯丙嗪氯丙嗪NSNCl抗精神病药抗精神病药NClNCNClNHOOCH2CH3CYP3A4氯雷他定氯雷他定地氯雷他定地氯雷他定27五、哌啶五、哌啶类类（咪唑斯汀，皿治林）（咪唑斯汀，皿治林）NNNFNHNNO结构特征：结构特征：1.三个含N杂环，以CN键与其它基团相连2.内嵌两个胍基（碱性很弱）新一代非镇静类抗组胺药物。为强效、高选择性组胺H1受体拮抗剂，还可有效抑制炎性介质的释放（具抗炎活性）。28NNClFHNHNOOHNHNNNFNHNNNFNHNOONNFNNOONNNFNHNNOSHNNOK2CO3CH3INaHHBrNaOCH3 合成合成29 5.5 5.5 局部麻醉药局部麻醉药古柯树叶（南美洲），缓解高原反应引起的头痛，牙痛等1860年，Niemann分离出可卡因可卡因1884年可卡因用于临床NOOOO可卡因可卡因成瘾性水解产物无活性，用其他酸代替苯甲酸成酯，无活性苯甲酸酯必需 托哌可卡因有活性 莨菪醇连接的酯部分不是活性所必需结构 a优可因、b优可因有活性双环结构不是活性所必需 1890年发现苯佐卡因有活性，但溶解度小，不能注射。可卡因（哌啶醇）含氨基醇结构 普鲁卡因普鲁卡因（1904）天然产物出发开天然产物出发开发新药的典范发新药的典范NOONOOEtOOCOONH2托哌可卡因托哌可卡因aa优可因优可因苯佐卡因苯佐卡因30一、对氨基苯甲酸酯类一、对氨基苯甲酸酯类（普鲁卡因）（普鲁卡因）OOH2NN4-氨基苯甲酸苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯乙酯 化学性质化学性质具有良好的麻醉作用（主要用于浸润麻醉浸润麻醉）。但因对皮肤、粘膜穿透力弱，不适于表面麻醉。麻醉时间短（5溶液约1h），主要用于腹部以下需时不长的手术。芳香第一胺反应芳香第一胺反应NH2NaNO2HClNNClOHNaOH,H2O水解水解pH33.5时最稳定N NOH苯胺重N化加入b-萘酚偶联猩红色猩红色 31O2NNa2Cr2O7H2SO4O2NOHOHOCH2CH2N(C2H5)2C6H4(CH3)2O2NOON1.Fe,HCl2.HClH2NOONHCl 合成合成32二、酰胺类二、酰胺类（利多卡因）（利多卡因）NHNOOOH2NN1943年首次合成，作用比普鲁卡因强29倍，维持时间长1倍，毒性也相应较大。同时具有抗心律失常作用。较普鲁卡因稳定，作用时间长的原因：较普鲁卡因稳定，作用时间长的原因：a、酰胺比酯水解难；、酰胺比酯水解难；b、甲基有位阻；、甲基有位阻；N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺乙酰胺 33 合成合成NO2NH2HNOClHNONHNONHClH2OHClCH3COCH3HN(C2H5)2PhHClCH2COClHAc,NaAcHNO3,H2SO4Fe,HCl34三、氨基酮类三、氨基酮类（达克罗宁）（达克罗宁）NOOOOH2NN1-(4-丁氧苯基)-3-(1-哌嗪基)-1-丙酮 可看成用-CH2-代替酯中的-O-而得到的生物电子等排体。对黏膜穿透性强，见效快（可作表面麻醉），稳定，作用持久，毒性低。对皮肤有止痒、止痛及杀菌作用。可用于火伤、擦伤、虫咬伤、溃疡、褥疮等。合成合成NNH.HClHOOOOOO1.(CH2O)n,2.HCl,C2H5OHC4H9Br,NaOHC2H5OH,C6H6(CH3CO)2OZnCl2HClMannich反应多聚甲醛RCCH2ROHCHOHNR1R2+H+RCHCONR1R2H2CR(HCHO)n