抗血小板药物治疗发展与展望

现状现状以阿司匹林、氯吡格雷为基础的联合抗血小板治疗是冠心病治疗的基石，但是临床上，有一部分患者即使接受双联抗血小板药物治疗，仍有不良事件发生。因此抗血小板药物治疗反应的多样性存为临床普遍关注的焦点对新型抗血小板药寄予厚望抗血小板治疗当前认识：抗血小板治疗当前认识：“三不三不”要素要素1.不放大不放大基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素2.不偏倚不偏倚新型抗血小板药物不能承受之重：仍不能避免反应多样性的问题新型抗血小板药物不能承受之重：仍不能避免反应多样性的问题真实世界的应用：临床不良反应值得深思真实世界的应用：临床不良反应值得深思3.不抛弃不抛弃未来的抗血小板治疗格局：充分个体化未来的抗血小板治疗格局：充分个体化Right dose for the right patient!血小板反应多样性可能受多种因素影响血小板反应多样性可能受多种因素影响 Angiolillo DJ et al.J Am Coll Cardiol.2007;49:1505-1516.Bhatt DL.J Amer Coll Cardiol 2004 抗血小板治疗的抗血小板治疗的“三不三不”原则原则1.不放大、需全面不放大、需全面基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素2.不偏倚、需平衡不偏倚、需平衡新型抗血小板药物不能承受之重：仍不能避免反应多新型抗血小板药物不能承受之重：仍不能避免反应多样性的问题样性的问题真实世界的应用：临床不良反应值得深思真实世界的应用：临床不良反应值得深思3.不抛弃、不放弃不抛弃、不放弃未来的抗血小板治疗格局：充分个体化未来的抗血小板治疗格局：充分个体化Right dose for the right patient!影响抗血小板反应多样性的因素？影响抗血小板反应多样性的因素？l遗传因素：遗传因素：CYP2C19,CYP3A4，P-gp,hCE1,MRP3,甲基化甲基化,miRNA,l非遗传非遗传(环境环境)因素：因素：-DDI:PPIs -饮食：红酒、西柚汁、香蕉、饮食：红酒、西柚汁、香蕉、（推荐（推荐:水）水）-种族：国人：普拉格雷或种族：国人：普拉格雷或ASA只适宜小剂量。只适宜小剂量。-年龄：年龄：-性别：性别：-体重与肥胖：体重与肥胖：-吸烟吸烟：-疾病：种类、病程、病情疾病：种类、病程、病情 -依从性：服药依从性依从性：服药依从性 -治疗方案：治疗方案：LD,MD,DAT,TAT,PCI,支架支架,-其它：其它：遗传因素只占遗传因素只占15%*Verstuyft C,Simon T,Kim T.Eur Heart J 2009;30:1943-63医疗因素的影响：医疗因素的影响：PREMIERPREMIER登记研究显示过早停用氯吡格雷导致缺血性事件率的升高登记研究显示过早停用氯吡格雷导致缺血性事件率的升高K-M曲线分析DES后30天早期停用氯吡格雷治疗或未停药患者的1-12个月 内心梗或其他再发缺血事件发生率Spertus JA et al.Circulation 2006;113:2803-09.月月Mortality(%)151050012345678910 11 12P30%)56%6%38%糖尿病糖尿病非糖尿病非糖尿病急性期治疗急性期治疗1 1 (n=52)(n=52)长期治疗长期治疗2 2 (n=120)(n=120)300 mg负荷量后负荷量后 24 hrs020406080血小板聚集率血小板聚集率(%)P=0.001P0.0001ADP 20 mol/LADP 6 mol/LT2DMNo-DMT2DMNo-DM其他因素：其他因素：吸烟吸烟 or or 不吸烟？不吸烟？氯吡格雷治疗的反应多样性：氯吡格雷治疗的反应多样性：值得我们关注的因素是多方面的值得我们关注的因素是多方面的遗传学因素遗传学因素:在氯吡格雷反应多样性变化中在氯吡格雷反应多样性变化中只占只占15%!Verstuyft C,Simon T,Kim T.Eur Heart J 2009;30:1943-63抗血小板治疗的抗血小板治疗的“三不三不”原则原则1.不放大、需全面不放大、需全面基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素1.不偏倚、需平衡不偏倚、需平衡新型抗血小板药物新型抗血小板药物:仍不能避免反应多样性的问题仍不能避免反应多样性的问题真实世界的应用：临床不良反应值得深思真实世界的应用：临床不良反应值得深思 不抛弃、不放弃不抛弃、不放弃未来的抗血小板治疗格局：充分个体化未来的抗血小板治疗格局：充分个体化Right dose for the right patient!尽管替格瑞洛（倍林达）不是前体药，但它通过肝脏CYP3A4代谢的化合物同样起效，占母体化合物的1/3,CYP3A4是其体内代谢、疗效的潜在影响因素1JACC最近发表的文章也表明，即使使用普拉格雷60mg负荷剂量，仍有1/41/4的患者未达到50%的血小板抑制率。这说明普拉格雷反应多样性的现实存在2PLATO研究显示替格瑞洛和氯吡格雷一样，PPI亚组MACE显著高于非PPI亚组3-提示可能有因素影响替格瑞洛的血小板反应性（CYP3A4?)-影响替格瑞洛疗效的基因型/表型的进行仍需相关研究因此，随着对于新药物的血小板反应多样性理解和研究不断深入，将来对各种抗血小板药物反应多样性应有更深入的认识新型抗血小板药物：新型抗血小板药物：同样存在反应多样性的问题！同样存在反应多样性的问题！1.Husted S et al.Cardiovascular Therapeutics.2009;27:2592742.Bonello et al.JACC.2011;58:467-4733.Goodman SG et al.Circulation.published online January 18,2012 新型抗血小板药物：新型抗血小板药物：普拉格雷反应多样性较氯吡格雷小一些普拉格雷反应多样性较氯吡格雷小一些Adapted from Brandt JT et al.Adapted from Brandt JT et al.Am Heart J.Am Heart J.2007;153:66.e9-e16.2007;153:66.e9-e16.血小板聚集功能检测：血小板聚集功能检测：新型抗血小板药物：新型抗血小板药物：普拉格雷也存在反应多样性问题普拉格雷也存在反应多样性问题约约25%的患者接受普拉格雷的患者接受普拉格雷60mg负荷量后，负荷量后，VASP测定血小板聚集抑制率低于测定血小板聚集抑制率低于50%，为高活性状态，为高活性状态（High on-treatment reactivity，HTPR），），HTPR患者随访患者随访30天的缺血性事件率高于血小板反应天的缺血性事件率高于血小板反应正常患者（正常患者（Good responders，GR）Onello L,Pansieri M,Mancini J,et al.J Am Coll Cardiol.2011;58:467-473.25%25%患者为血小板高活性，患者为血小板高活性，3030天事件率升高天事件率升高新型抗血小板药物：新型抗血小板药物：换用普拉格雷可提高抑制率，但显著增加出血风险换用普拉格雷可提高抑制率，但显著增加出血风险疗效疗效安全性安全性ACS行氯吡格雷维持治疗者，换用普拉格雷60mg负荷剂量2小时内或普拉格雷10mg维持剂量1周，血小板功能可获进一步显著抑制(20M ADP)*与氯吡格雷MD组相比，P0.0001 与普拉格雷MD组相比，P0.0001SWAP研究TRITION-TIMI38研究非CABG相关TIMI大出血危及生命出血致死性出血出血发生率()(P=0.002)(P=0.03)(P=0.01)RRI=319%RRI=32%RRI=52%氯吡格雷普拉格雷RRI=相对风险增加纳入拟行PCI治疗的中高危ACS患者13608例，随机给予氯吡格雷300mg/75mg或普拉格雷60mg/10mg，随访15个月Angiolillo DJ,Saucedo JF,Deraad R,et al.J Am Coll Cardiol 2010;56:1017-23.Wiviott SD,et al.N Engl J Med.2007;357:2001-15.新型抗血小板药物：新型抗血小板药物：换用替格瑞洛可实现高血小板抑制，但存在诸多安全性局限换用替格瑞洛可实现高血小板抑制，但存在诸多安全性局限Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al.Circulation 2010;121:1188-99.疗效疗效安全性安全性*P0.0001,P0.001,P75岁、体重60kg的患者，普拉格雷治疗未带来净获益。Wiviott SD,et al.N Engl J Med.2007;357:2001-15.合计合计60 kg60 kg75岁75岁否是0.512有卒中有卒中/TIA病史病史年龄年龄体重体重危险(%)+54-16-1-16+3-14-13Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.36危险比普拉格雷更优氯吡格雷更优新型抗血小板药物：Ticagrelor与PPI的相互作用替格瑞洛与替格瑞洛与PPIPPI联用：心血管事件率显著上升，联用：心血管事件率显著上升，11.0%vs.9.2%,HR 1.24,11.0%vs.9.2%,HR 1.24,95%CI 1.07-1.4595%CI 1.07-1.45Goodman SG,Clare R,Pieper KS,et al.Association of proton pump inhibitor use on cardiovascular outcomes Goodman SG,Clare R,Pieper KS,et al.Association of proton pump inhibitor use on cardiovascular outcomes with clopidogrel and ticagrelor:Insights from PLATO.with clopidogrel and ticagrelor:Insights from PLATO.Circulation Circulation 2012;DOI:CIRCULATIONAHA.111.032912 2012;DOI:CIRCULATIONAHA.111.032912 HR 1.24,HR 1.24,95%CI 1.07-1.4595%CI 1.07-1.45新型抗血小板药物：疗效与安全性权衡，致使权威机构对新药推荐更加谨慎新型抗血小板药出血风险，新型抗血小板药出血风险，初上市纷纷获初上市纷纷获FDA黑框警示黑框警示出血出血(包括危及生命的包括危及生命的/致命性致命性)是是最常见的不良反应：最常见的不良反应：建议活动性病理性出血、既往建议活动性病理性出血、既往TIA或卒中或近期需手术包括或卒中或近期需手术包括CABG患者禁用患者禁用体重体重1亿治疗患者亿治疗患者中国中国400万治疗患者万治疗患者欧盟获批欧盟获批2009年年FDA获批获批 (黑框警示出血风险黑框警示出血风险)欧盟欧盟获批获批2011-7-20，FDA获获批批(黑框警示出血风险黑框警示出血风险)经过完备评估经过完备评估经过完备评估经过完备评估现状，遵循权威指南的标准化治疗仍是有力手段现状，遵循权威指南的标准化治疗仍是有力手段国内外权威指南一致推荐：氯吡格雷+阿司匹林双联抗血小板是ACS标准治疗方案2002年年2012年年ESC UA/NSTEMI指南2004 ACCP7指南2005 ESC PCI指南2007 ESC UA/NSTEMI指南 ACC STEMI指南更新 ACC/AHA UA/NSTEMI指南2008 ACCP8指南 ESC STEMI指南2009 ACC/AHA STEMI/PCI指南 中国PCI指南、ACS抗血小板专家共识2010 ESC 血运重建指南2011 ACCF/AHA UA/NSTEMI指南 ACCF/AHA/SCAI PCI指南 中国 PCI指南中国 UA/NSTEMI指南