新药II期临床试验方案的设计.ppt

前 言 临床试验方案 （ protocol） 是指导参与临床 试验所有研究者如何启动和实施临床试验的 研究计划书 。 试验结束后进行资料统计分析的重要依据 。 我国国家药品监督管理局颁布的 药品临床 试验管理规范 （ GCP） 中 ， 已对试验方案 的内容作了明确的规定 。 方案首页的设计 药 II期临床试验方案 药与 药对照治疗 （病症）评价其 有效性和安全性的随机、双盲、多中心临床研 究 国家药品监督管理局批准临床试验的批准文号 申办者单位名称 临床研究的负责单位 试验方案的设计者姓名 方案制定和修正时间 方案摘要的内容 试验药物名称 研究题目 试验目的 有效性评价指标（包括主、次要指标） 安全性评价指标 受试者数量 给药方案 试验进度安排等 研究背景资料（前言） 扼要地叙述研究药物的研制的背景、 药物的组方、适应病症、临床前药理和 毒理简况、国内外临床研究现状、已知 对人体的可能的不良反应、危险性和受 益情况 试验目的 （一） 主要目的 -主要指标 主要指标应选择易于量化 、 客观性强的指标 ， 并在 相关研究领域已有公认的准则和标准 。 主要指标数量 应严加控制 。 其它目的 -次要指标 次要指标是指与试验主要目的有关的附加支持指标 ， 也可以是与试验次要目的有关的指标 ， 在设计时也 需明确说明与定义 。 试验目的 （二） 复合指标 如果从与试验目的有关的多个指标中难以确定单一 的主要指标时 ， 可以将多个指标组合起来构成一个复 合指标 ， 作为主要研究指标 。 如临床上常采用的量表 就是由多个指标组成的 ， 其总分就是其中的一种 。 全局评价指标 有时临床上需将客观指标和研究者对病人病情及其 改变总印象综合起来 ， 设定疗效综合指标 。 此时 ， 该 类指标往往有一定的主观成份 ， 作为主要指标时应慎 重 。 试验总体设计 试验总体设计只需明确该设计方案的 类型 （ 平行组设计 、 交叉设计 、 析因设计 、 成组序贯设计等 ） ， 随机化分组方法 （ 完全随机化分组 、 分层随机分组 、 配对或 配伍随机分组等 ） 、 盲法的形式 （ 单盲 、 双盲等 ） 、 是多中心还是单一中心试验 。 另外 ， 需简述有所治疗的病症 、 各组受试 者例数 、 疗程 、 给药途经及方法等 。 受试者的选择和中途撤出 入选标准 包括疾病的诊断标准（尽可能有定量检验指标的上、下限）， 入选前患者相关的病史、病程和治疗情况要求；其它相关的标准 ，如年龄、性别等。应注意的是，为了保障受试者的合法权益， 知情签署患者知情同意书亦应作为入选的标准之一。 排除标准 列出影响研究药物疗效和安全性评估的情况，如与入选标准 相反的其它治疗、合并疾病和妊娠等；容易造成失访的情况，如 受试者工作环境变动等。 受试者中途撒出标准 制订撤出标准要从研究者和受试者两方面考虑 治疗方案（一） 研究药物的名称和规格 叙述试验药和对照药的名称（商品名和化学名，成份组成）、 剂量规格、外观、生产单位和批号。 所有试验药品均应有药检部 门的检验报告。 药品的包装 药品包装的材料（瓶装或塑铝卡包装），每个包装中所含药 品的数量，如果采用双盲双模拟技术，还应交代其两组药物的组 成，每个药品包装上所附有标签的内容应包括药物编号、药物名 称，数量、服法，贮存条件，并写上“仅供临床研究用”和药物 供应单位。 治疗方案（二） 药品的随机编盲 药品的随机编盲是新药临床试验的一个重 要环节 ， 一般先由生物统计学专业人员用统计 软件模拟产生随机数字和相应的药品编码 ， 然 后按此编码将试验药和对照药进行分配包装 ， 并准备相应编码的应急信件 ， 随机数的产生应 具有重现性 。 最后将产生随机数的计算机程序 、 主要设计参数和药品编码作为盲底保存 ， 建 议一式两份存放在药品监督管理部门两处 。 治疗方案（三） 药品分配 符合入选条件的患者将按比例随机分入 试验组和对照组 ， 试验期间观察医生应按每位 患者就诊先后顺序和药品编号发放药品 ， 该药 品编号将在整个试验过程中保持不变 。 每次患 者就诊只能得到足够一个治疗阶段服用的药品 ， 此处应交代每个阶段患者将获药品的数量 ， 每次随访发药时 ， 观察医生应及时填写药品发 放登记表 。 治疗方案（四） 服药方法 即给药途径 、 剂量 、 给药次数 、 疗程 。 药品清点 每次随访时 ， 观察医生详实记录患者接受 、 服用和归还的药品 数量 ， 用以判断受试者服药的依从性如何 ， 必要时应列出计算 依从性的公式 。 药品保存 研究用药由研究单位统一保存 ， 分批分次发放给受试者 。 应有药品保管的温度 、 环境要求等 。 合并用药 明确该项临床试验中可以使用的药品和禁忌使用的药品名称 。 临床试验步骤 一般临床试验的研究周期分为洗脱筛选期 、 入选治疗期和最后一次给药结束后的随访期 。 不 同临床试验各阶段长短不一 ， 各阶段所安排的研 究活动内容也不同 ， 所以 ， 在设计方案中能具体 地列出不同阶段 （ 如根据患者就诊时间 ） ， 观察 医生所需填写 CRF的内容 、 必要的检查 、 药品发 放等活动安排 。 对随访时间的误差也需作出规定 。 建议附有临床试验工作流程图来说明不同时期 诸如采集基本情况 、 有效性观察 、 安全性观察和 其它工作等研究活动的安排 。 不良事件的观察 （一） 试验药品的常见不良事件 根据申办者提供的资料，列举该试验药品在国内 外临床研究中所出现不良事件的种类和比率。 不良事件的记录 在设计方案中对不良事件应作出明确的定义。并要 求研究者如实填写不良事件记录表，记录不良事件的 发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归 。并说明不良事件严重程度的判断标准，判断不良事 件与试验药物关系的 5级分类标准（肯定有关、可能有 关、可能无关、无关和无法判定）。 不良事件的观察 （二） 严重不良事件的处理 发生在临床试验期间的任何严重不良事件，必须在 24小时内报 告研究单位的主要研究者、临床研究负责单位的主要研究者和药 理基地伦理委员会、申办单位等。并有以上单位联系人和联系电 话、传真等内容。 应急信件的拆阅与处理 随药品下发的应急信件只有在该名患者发生严重不良事件 ， 需 立即查明所服药品的种类时 ， 由研究单位的主要研究者拆阅 ， 即 称为紧急揭盲 ， 一旦揭盲 ， 该患者将被中止试验 ， 并作为脱落病 例处理 ， 同时将处理结果通知临床监查员 。 研究人员还应在 CRF 中详细记录揭盲的理由 、 日期并签字 。 随访未缓解的不良事件 病例中途撤出（脱落） 脱落的定义 所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，均有权 利随时退出临床试验。 脱落病例的处理 当患者脱落后 ， 研究者应尽可能与患者联系 ， 完成所能完成的 评估项目 ， 并填写试验结论表 ， 尽可能记录最后一次服药时间 。 对因不良反应而脱落者 ， 经随访最后判断与试验药物有关者 ， 应 必须记录在 CRF中并通知申办者 。 脱落的原因 不良事件 、 缺乏疗效 、 违背试验方案 （ 包括依从性差者 ） 、 失访 （ 包括患者自行退出 ） 、 被申办者中止和其它 。 临床试验的评估 临床有效性评估： 包括主要疗效指标和次要疗效指标。 临床安全性评估： 包括实验室检查的异常标准和不良事件的评 估。 统计分析 （一） 样本含量估计 样本含量应根据试验的主要目标来确定。 样本含量的确定与以下因素有关，即：主要指 标的性质（定量指标或定性指标）、临床上认 为有意义的差值、检验统计量、检验假设、 I型 和 II型错误等。当根据统计公式估算的样本含 量低于 新药审批办法 中所要求的样本含量 时，以 新药审批办法 为准。 确定样本方案的依据应在此阐明 。 统计分析 （二） 统计分析数据的选择 意向性分析（ Intention-to-treat） 对所有经随机化分组，分配了随机号的患者，称为愿意接受治 疗人群。统计分析时将其中未能观察到全部治疗过程的病例资料 ，用最后一次观察数据结转到试验最终结果，对疗效和不良事件 发生率进行意向性分析。 符合方案数据分析（ Per-Protocol population） 即所有符合试验方案、依从性好（服用试验用药数量在 80%至 120%）、试验期间未服禁止用药、完成 CRF规定填写内容的病例 ，对其疗效进行统计分析。 目前 , 国外通常选择 ITT分析，我国大多数只作 PP分析。 统计分析 （三） 统计分析计划 统计分析方法应根据研究目的 、 研究设计方 案和观察资料的性质等特点加以选择 ， 应明确 统计检验的单双侧性 、 统计学意义的显著性水 平 、 不同性质资料的统计描述和假设检验方法 。 主要分析内容应包括病例脱落分析 、 基线值 的同质性分析 、 有效性分析和安全性分析这几 个方面 。 试验的质量控制和保证 临床试验过程中将由临床监查员定期进行 研究医院现场监查访问 ， 以保证研究方案的所 有内容都得到严格遵守 ， 并对原始资料进行检 查以确保与 CRF上的内容一致 。 设计方案中应 包括有具体的质量控制措施 。 如多中心临床试 验中 ， 参加人员应统一培训 ， 当主要指标可能 受主观影响时 ， 需进行一致性检验 ， 当各中心 实验室的检验结果有较大差异或正常参考值范 围不同时应采取一些有效措施进行校正 ， 如统 一由中心实验室检验 ， 或进行检验方法和步骤 的统一培训 、 一致性测定等 。 伦理学要求 临床试验将遵循赫尔辛基 （ 1996年版 ） 和中国有 关临床试验研究规范 、 法规进行 。 在试验开始之前 ， 由临床研究负责单位的伦理委员会批准该试验方案后 方可实施临床试验 。 每一位患者入选本研究前 ， 研究医师有责任以书面 文字形式 ， 向其或其指定代表完整 、 全面地介绍本研 究的目的 、 程序和可能的风险 。 应让患者知道他们有 权随时退出本研究 。 入选前必须给每位患者一份书面 患者知情同意书 （ 以附录形式包括于方案中 ） ， 研究 医师有责任在每位患者进入研究之前获得知情同意 ， 知情同意书应作为临床试验文档保留备查 。 数据管理 如果设计的 CRF是一式三份 （ 无碳复写 ） ， 则应将 CRF的其中一页将送交参加本临床试验的数据管理人 员统一建立数据库 。 每个试验中心应在完成至少 5份 CRF后 ， 通过临床监查员及时送交数据管理员 ， 以便 建立相应的数据库 ， 所有数据将采用计算机软件编制 数据录入程序进行双份录入 。 在此期间 ， 将有疑问表 通过临床监查员转交研究者进行数据审核 ， 研究者应 尽快回答并返回 。 在盲态审核并认为所建立的数据库 正确后 ， 将由主要研究者 、 申办者 、 统计分析人员和 药品监督管理人员对数据进行锁定 。 锁定后的数据文 件不允许再作变动 。 数据库将交统计分析人员按统计 计划书要求进行统计分析 。 设计方案中应对揭盲时间和方法作出明确规定 。 资料保存 对所有与本次临床试验有关的研究资 料保存的地点 、 时间等进行具体规定 。 主要研究者签名和日期 各参加单位主要研究者签名和日期 。 附录 与本临床试验有关的文件和参考文献等 。