生物药剂学biopharmaceutics研究药物及其剂型的吸收分布代谢排泄的体内过程

生物药剂学生物药剂学 biopharmaceutics 研究药物及其剂型的吸收分布代谢排泄的体内过程，阐明药物的剂型因素，机体的生物因素和疗效的相互关系的科学吸收吸收 absorption 药物从用药部位进入体循环的过程（血管内给药无吸收过程）分布分布 distribution 药物进入体循环后向各组织器官或体液转运的过程代谢代谢 metabolism 生物转化 biotransformation 吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用,结构发生转变的过程排泄排泄 excretion 药物或代谢产物排出体外的过程转运转运 transport 是指药物吸收分布排泄的三大过程的总称处置处置 disposition 是指药物的分布代谢排泄的三大过程的总称消除消除 elimination 是指药物的代谢排泄两大过程的总称体内过程与疗效的关系体内过程与疗效的关系体内过程决定药物在血液中的浓度和靶部位的浓度吸收过程决定药物进入体循环的速度和量分布过程影响药物是否能及时到达与疾病有关的组PH-PH-分配假说分配假说 药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油水分配系数的假说弱酸性药物 pKa-pH=lgCu/Ci 主要在胃中吸收，也受胃的 pH 影响弱碱性药物 pKa-pH=lgCi/Cu 主要在小肠中吸收胃中药物的吸收胃中药物的吸收 利于弱酸性药物吸收，pH 改变影响弱酸性药物的吸收胃排空胃排空 胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程（泵功能）胃空速率胃空速率 胃排空的快慢 慢胃吸收 快小肠吸收特定部位吸收的药物，胃空速率大，吸收差溶出度溶出度 dissolusion 指在规定溶出介质中，药物从固体制剂溶出的速度和程度（测溶出度不再测崩解）药物药理作用强，治疗窗窄的应控制吸收固体药物在胃肠道内吸收前的过程固体药物在胃肠道内吸收前的过程崩解分解溶出吸收崩解崩解水溶性药物吸收的限速过程溶出溶出难溶性药物吸收的限速过程药物分布步骤药物分布步骤 1 药物从血液通过毛细血管壁向组织间液转运 2 药物从组织间液通过细胞膜向细胞内转运影响药效的因素影响药效的因素 1 药物与血浆蛋白结合率的影响 2 蛋白结合与体内分布蛋白具有饱和性竞争结合弱的，游离型增多，产生毒性游离型药物通过淋巴转运的重要性淋巴转运的重要性 1 特定物质（脂肪蛋白质等大分子）依赖淋巴转运 2 淋巴转移病灶 3 无肝脏首过作用血脑屏障（血脑屏障（blood-brain barrier）血液与脑组织间有屏障，对外来物质有选择性的能力微粒给药系统在血液循环中的命运微粒给药系统在血液循环中的命运1 巨噬细胞吞噬 大于 7um 肺 小于 7um 肝脾 小于0.2um 逃逸特别适于抗炎药2 蛋白结合 吸附脂质体表面 介导巨噬细胞吞噬 高密度脂蛋白微粒体制剂优点微粒体制剂优点 1 减毒 2 利于分布（既有水溶性又有脂溶性利于结合）代谢与疗效的关系代谢与疗效的关系 1 药物失活或降低活性 2 活性增强或药理作用激活 3 药物不一定都代谢，也有药物原型排出药物代谢酶系统药物代谢酶系统 1 微粒体药物代谢酶系 主要存在于肝Hoyes-WhitneyHoyes-Whitney 方程方程 dc/dt=DS/h(Cs-C)胃液中弱碱性 药 物 溶 出 速 率 最 大弱 酸 性 药 物 随 pH 而 细胞或其他细胞（小肠粘膜肾肾上腺皮质细胞等）的内织和器官代谢和排泄关系到药物在体内存在的时间影响药物疗效的因素影响药物疗效的因素一剂型因素 狭义 普通机型：片剂、胶囊剂、注射剂等广义：化学性质、物理性质、剂型及用药方法、辅料性质与用量、配伍及相互作用，工艺过程、操作条件及贮存二生物因素 种族性别年龄、生理和病理、遗传药物的膜转运途径药物的膜转运途径一细胞通道转运（主要的转运通道）1 药物借助其脂溶性或膜内蛋白质的载体作用，透过细胞而被吸收的过程2生物膜骨架中镶嵌有多种转运蛋白，这是脂溶性药物及一些主动机制吸收药物的转运通道，是多数药物吸收的主要途径二细胞旁路通道转运是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程，小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收药物的膜转运机制药物的膜转运机制一被动转运一被动转运 passivetransport单纯扩散 浓度差 一级速率过程膜孔转运 大分子药物或与蛋白质结合药物不通过，孔内为正电荷，利于阴离子通过被动转运特点被动转运特点 1 顺浓度梯度 2 不需要载体 3 膜对药物无选择性 4 不消耗能量 5 扩散过程与细胞代谢无关 6 不受细胞代谢抑制剂影响 7 不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象二载体媒介转运二载体媒介转运 carrier-mediatedtransport 借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程1 促动扩散 facilitateddiffusion 特点 1 特殊蛋白帮助 2高浓度到低浓度 3 饱和 4 竞争2 主动转运 active transport 特点 1 逆浓度梯度 2 消耗能量 3 有载体参与 4 有竞争现象 5 结构特异，受代谢抑制剂影响三膜动转运三膜动转运（了解）入胞作用（胞饮和吞噬）出胞作用判断溶解性判断溶解性 高溶解性的药物指在 37，pH 在 17.5范围内，单次最大剂量可溶于不多于 250ml 的介质中判断渗透性判断渗透性 高渗透性的药物指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，有 90以上的药物被吸收获得渗透参数的方法获得渗透参数的方法1 1通常 人体生物利用度实验2最佳和最可靠 测定绝对生物利用度生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统 BCSBCS类溶渗体内外相关性预测型解透度性I高高相关，适宜制备口服速释制剂II低高体内外溶出相似 相关III高低膜透限速 溶出度无相关性IV低低无法预测I I 型型（高高）药物剂型设计1 处方辅料易溶 不影响药物溶解吸收2延长胃肠道的滞留时间 胃漂浮3减少胃肠道降解或代谢 包衣 加代谢酶抑制剂II II 型型（低高）药物剂型设计 1 制成可溶性盐 2 制成无定型物（包含物）3 加入表面活性剂 4 微粉化或固体分散体或包含物 5 增加药物在胃肠道的滞留时间等IIIIII 型型（高低）药物剂型设计 1 改善药物脂溶性 2 制成微粒给药系统脂质体 微乳 自乳化 3 增加胃肠道滞留或抑制肠壁代谢 4 制成前药或促进剂IVIV 型型（低低）药物剂型设计1 调整油水分配系数2 改善溶解度和渗透性 3 考察转运机制主动、被动转运dc/dt药物的溶出速率 D溶解药物的扩散系数 S固体药物的表面积h扩散层厚度Cs药物在液体介质中的溶解度Ct 时间药物在胃肠液或溶出介质中的浓度药物在胃肠道内的溶出速度直接影响药物的起效时间，药效强度和作用持续时间口服剂型生物利用度顺序口服剂型生物利用度顺序滴丸剂溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊剂片剂包衣片剂小肠对药物吸收的影响小肠对药物吸收的影响 1 大多数药物的主要吸收部位 2弱碱性药物的最佳吸收环境 3 药物主动转运的特异部位4 部分由此进入淋巴循环大肠对药物吸收的影响大肠对药物吸收的影响 1 多肽类药物结肠给药的吸收部位 2 结肠定位给药肝首过作用肝首过作用（liverfirstpasseffect）药物进入体循环前的降解或失活称为肝首过代谢或肝首过效应淋巴循环不受肝首过的影响注射给药特点注射给药特点 1 产生全身作用 2 迅速起效 3 避免肝首过静脉注射静脉注射 1 没有吸收过程 2 注射容量小于 50ml 3 易出现休克过敏等副作用 4 缓慢进行药品的副作用药品的副作用指药物按正常剂量服用时所出现的与药品药理学活性相关，但与用药目的无关的作用不良反应不良反应合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应（副作用是一种不良反应）静脉滴注静脉滴注1没有吸收过程2半衰期短 治疗窗窄3注射容量 1001000ml4 容易产生危险肌肉注射肌肉注射 1 有吸收过程 2 血管丰富血流*3 转运 a 扩散滤过 b 速度快 4 脂溶性水溶性小分子大分子（淋巴吸收）口腔黏膜给药口腔黏膜给药避开肝首过，口腔黏膜渗透性介于皮肤小肠，口腔黏膜给药 唾液冲洗，口腔黏膜吸收被动扩散为主 舌下颊牙龈、腭黏膜影响口腔黏膜吸收的剂型因素影响口腔黏膜吸收的剂型因素 1 生物粘附片 2 喷雾剂 3速崩片 4 速溶片药物经皮转运过程（药物经皮转运过程（被动扩散）1 药物从制剂中释放到皮肤表面 2 溶解的药物分配进入角质层 3 扩散通过角质层到达活性表皮的介面 4 分配进入水性的活性表皮 5 继续扩散到达真皮 6 被毛细血管吸收进入血液循环鼻黏膜给药优点鼻黏膜给药优点 1 丰富血管和高度渗透性 2 避开肝脏首过 3 吸收程度和速度有时可与静脉注射相当 4 给药方便易行药物直肠吸收的两条途径药物直肠吸收的两条途径 1 通过直肠上静脉经门静脉进入肝脏，在肝脏内代谢后再转运至全身 2 通过直肠中下静脉和肛管静脉进入下腔静脉，绕过肝脏，直接进入血液循环各种方法给药的吸收途径各种方法给药的吸收途径 被动扩散静脉注射和静脉滴注都没有吸收过程肌肉注射有吸收过程无肝首过给药途径（无肝首过给药途径（除口服直肠栓剂）1 注射给药 2 口腔黏膜给药 3 鼻黏膜给药 4 直肠中下静脉和肛管静脉吸收过程 5 阴道黏膜给药促进药物透皮吸收的方法促进药物透皮吸收的方法 化学物理药剂学促进剂（表面活性剂 DMSO 氮酮等）影响药物分布速度的因素影响药物分布速度的因素 药物的理化性质 血液灌流速度 组织器官部位的血管通透性决定了药物起效的快慢药用部位药物滞留时间影响因素（药用部位药物滞留时间影响因素（持续 t）1 药物与组织的亲和力 2 肝代谢 v3 肾胆汁排泄 v蓄积蓄积 accumlation 药物连续应用时，该组织中药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象叫做表观分布容积表观分布容积1 描述药物在体内分布状况的重要参数2 将全血或血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数3 指假设在药物充分分布的前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积质网的亲脂性膜上，细胞色素 P450 是微粒体中催化药物代谢的活性成分 2 非微粒体代谢酶系药物代谢部位药物代谢部位 主要在肝脏药物代谢反应类型药物代谢反应类型 氧化还原水解结合影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素 1 给药途径 首过效应是药物代谢的最重要影响因素之一 2 给药剂量剂型酶活力和数量具有饱和性代谢具有饱和性3 酶抑制剂和诱导作用重复用药或合并用药 4 生理因素 年龄性别种族饮食药物代谢和制剂设计药物代谢和制剂设计 1 前体药物类制剂的设计 2 药物代谢饱和现象和制剂设计 3 药酶抑制剂与制剂设计 4 药物代谢和剂型改革药物的肾排泄药物的肾排泄 肾排泄体内代谢废物和外来物质，保持水分和电解质平衡。肾是机体排泄药物的主要器官肾小球滤过肾小球滤过 1 肾小球毛细血管内皮极薄 2 其上分布有小孔 3 药物以膜孔扩散方式滤过肾小管重吸收肾小管重吸收 1 溶解于血浆中的机体必须成分和药物等反复进行滤过和重吸收 2 主动重吸收（有饱和现象）3被动重吸收肾清除率肾清除率（肾脏排泄血浆清除率 CLr）肾脏单位时间内能将多少容量的血浆中所含的某物质完全清除出去，这个被完全清除了某物质的血浆容积就称为该物质的血浆清除率单位 Ml/min 是定量描述药物通过肾的排泄效率，简言之，单位时间内从肾排出的某一药物的总量对当时血浆中这一药物浓度的比值 CLr=dXt/dt/c药物的胆汁排泄药物的胆汁排泄肾外排泄中最主要的途径肝肠循环肝肠循环 在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返回肝门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象药物的其他途径排泄药物的其他途径排泄 药物从乳汁、唾液、肺、汗腺排泄药物动力学药物动力学 pharmacokinetics 是应用动力学原理与数学的处理方法，定量的描述药物通过各种途径，如静脉注射，静脉滴注，口服给药等进入体内的吸收分布代谢排泄等过程的量时变化或血药浓度经时变化动态规律的一门科学隔室模型隔室模型 单室模型单室模型 药物进入体内以后，能迅速向各个组织器官分布，以致药物能很快在血液和组织脏器之间达到动态平衡（速度一样，非浓度相同）-dx/dt=kx 的 a 次方 a=1 一级速度过程 a=0 零级速度过程一级速度过程特点一级速度过程特点1 半衰期和剂量无关 2 一次给药血药浓度时间曲线下面积和所给剂量呈正比 3 一次给药情况下尿排泄量和剂量呈正比零级速度过程特点零级速度过程特点 1 半衰期随剂量的增长而延长 2 药物从体内消除速率取决于给药剂量的大小3 在一定范围内分布容积与剂量无关生物半衰期生物半衰期 体内药量或血药浓度通过各种途径减少一半所需要的时间速度常数速度常数K K 测定速度常数大小可以定量地比较药物转运速度的快慢，K 越大，该过程进行也越快。双室模型双室模型 中央室 周边室k12k21 中央室的消除速度常数静脉注射静脉注射 血药尿药浓度法