病理生理学课件：IRI 缺血-再灌注损伤

病理生理学病理生理学 Pathophysiology缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤Ischemia-reperfusionInjury(IRI)学习要点学习要点v基本概念基本概念：IRI、自由基、钙超载、心肌顿抑、自由基、钙超载、心肌顿抑v常见原因和影响因素常见原因和影响因素v发生机制发生机制：自由基、钙超载、白细胞：自由基、钙超载、白细胞v心肌缺血心肌缺血-再灌注损伤再灌注损伤v临床上预防缺血临床上预防缺血-再灌注损伤的方法再灌注损伤的方法病病 例例v 病例分析：患者，男，病例分析：患者，男，54岁，因胸闷、大汗岁，因胸闷、大汗1h入急诊病房。入急诊病房。v 患者于当日上午患者于当日上午7时时30分突然心慌、胸闷伴大汗，含服硝酸甘油不缓解，分突然心慌、胸闷伴大汗，含服硝酸甘油不缓解，上午上午9时来诊。时来诊。v 体检：血压体检：血压6540mmHg，意识淡漠，心率，意识淡漠，心率37次次/分，律齐。既往有原发分，律齐。既往有原发性高血压史性高血压史10年，否认冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）病史。年，否认冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）病史。心电图示心电图示度房室传导阻滞，度房室传导阻滞，、aVF导联导联ST段抬高段抬高10.0mV，V3V5导联导联ST段抬高段抬高3.54.5 mV，V1V6导联导联ST段抬高段抬高10.0 mV。v 诊断：急性下壁、右室心肌梗死合并心源性休克。诊断：急性下壁、右室心肌梗死合并心源性休克。v 治疗：给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖苷等进行扩冠治疗。上午治疗：给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖苷等进行扩冠治疗。上午10时用尿激酶静脉溶栓。时用尿激酶静脉溶栓。10时时40分出现阵发性心室颤动（室颤），立分出现阵发性心室颤动（室颤），立即以即以300J除颤成功，至除颤成功，至11时时20分反复发生室性心动过速（室速）、室分反复发生室性心动过速（室速）、室颤及阿颤及阿-斯综合征（心源性脑缺血综合征），其中持续时间最长达斯综合征（心源性脑缺血综合征），其中持续时间最长达3min，共除颤，共除颤7次（次（300J5次，次，360J2次），同时给予利多卡因，小剂次），同时给予利多卡因，小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚，量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚，11时时30分症分症状消失，状消失，、aVF导联导联ST段回降至段回降至0.5 mV，V3V5导联导联ST段回段回降至基线，肌酸激酶同工酶降至基线，肌酸激酶同工酶CK-MB于发病后于发病后6h达最高峰（达最高峰（0.15）。）。冠状动脉造影证实：右冠状动脉上段冠状动脉造影证实：右冠状动脉上段85%狭窄，中段狭窄，中段78%狭窄。狭窄。v 患者住院治疗患者住院治疗22天康复出院。天康复出院。病病 例例问问 题题v本例患者入院后出现的室速、室颤是否可诊断为本例患者入院后出现的室速、室颤是否可诊断为再灌注性心律失常？为什么？再灌注性心律失常？为什么？v如果该患者符合再灌注心律失常诊断，其发病机如果该患者符合再灌注心律失常诊断，其发病机制可能有哪些？制可能有哪些？经皮冠状动脉腔内经皮冠状动脉腔内成形术（成形术（PTCA）放置支架放置支架PTCA结合支架治疗冠心病患者，结合支架治疗冠心病患者，成功率较高成功率较高，长期生存率较高长期生存率较高 概概 述述1955年年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，动物室颤而死亡，临床类同。恢复血流，动物室颤而死亡，临床类同。1960年年，Jennings首次提出心肌再灌注损伤的概念首次提出心肌再灌注损伤的概念1967年年，Bulkley 和和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后发现冠脉搭桥血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死的病人发生心肌细胞反常性坏死1968年年 Ames 脑脑IRI（无复流）（无复流）1972年年 Flore 肾肾IRI1978年年 Modry 肺肺IRI1981年年 Greenberg 肠肠IRI再灌注损伤的研究概况再灌注损伤的研究概况概概 述述1967年，年，Bulkley 和和Hutchins发现冠脉血管再通后的病人发发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。生心肌细胞反常性坏死。损伤程损伤程度加重度加重单纯缺血单纯缺血缺血再灌缺血再灌实验与临床资料证明冠脉重实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后，有可能造成新恢复血流后，有可能造成更严重的心肌损伤更严重的心肌损伤 1 2 3 4h概概 述述概概 述述缺血后再灌注，不仅没使组织器缺血后再灌注，不仅没使组织器官功能恢复，反而使缺血所致的官功能恢复，反而使缺血所致的功能和代谢障碍及结构破坏进一功能和代谢障碍及结构破坏进一步加重步加重再灌注损伤再灌注损伤具有器官普遍性具有器官普遍性将在缺血损伤期处于可逆损伤将在缺血损伤期处于可逆损伤的细胞经恢复血流转化为不可逆的细胞经恢复血流转化为不可逆损伤损伤休克、休克、DIC微循环再通、血管微循环再通、血管栓塞再通、体外循环后心肺复苏、栓塞再通、体外循环后心肺复苏、冠脉解痉、动脉搭桥术、断肢再冠脉解痉、动脉搭桥术、断肢再植、器官移植植、器官移植任何原因造成组织血流量减少，任何原因造成组织血流量减少，均可导致缺血性损伤均可导致缺血性损伤（ischemia injury）缺血损伤缺血损伤主要表现为主要表现为能量代谢障碍能量代谢障碍ATP生成减少生成减少Na+-K+-ATPase失灵失灵离子分布异常离子分布异常概念：概念：在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象称为缺血发生不可逆性损伤的现象称为缺血-再灌注损伤（再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，IRI）缺血缺血-再灌注损伤的现象再灌注损伤的现象 氧反常氧反常 （oxygen paradox）用缺氧溶液灌流组织用缺氧溶液灌流组织器官或培养细胞一定器官或培养细胞一定时间后，再恢复正常时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重的现象。反而更趋严重的现象。钙反常钙反常 （calcium paradox）预先用无钙液灌流后，预先用无钙液灌流后，再用含钙液灌流组织再用含钙液灌流组织器官，可造成细胞和器官，可造成细胞和器官的代谢和功能障器官的代谢和功能障碍及结构破坏更趋加碍及结构破坏更趋加重，这种现象称为钙重，这种现象称为钙反常。反常。pH反常反常 （pH paradox）缺血缺血-再灌时迅速再灌时迅速纠正缺血组织的酸纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重中毒，反而会加重缺血缺血-再灌注损伤再灌注损伤的现象。的现象。概概 述述学习要点学习要点v基本概念基本概念：IRI、自由基、钙超载、心肌顿抑、自由基、钙超载、心肌顿抑v常见原因和影响因素常见原因和影响因素v发生机制发生机制：自由基、钙超载、白细胞：自由基、钙超载、白细胞v心肌缺血心肌缺血-再灌注损伤再灌注损伤v临床上预防缺血临床上预防缺血-再灌注损伤的方法再灌注损伤的方法IRI发生的原因：发生的原因：在组织器官缺血基础上的血液再灌注在组织器官缺血基础上的血液再灌注v 经治疗使血供恢复：休克复苏和经治疗使血供恢复：休克复苏和血管痉挛解除等；血管痉挛解除等；v 新医疗技术的应用：溶栓、血管新医疗技术的应用：溶栓、血管搭桥和成形术；搭桥和成形术；v 体外循环下心脏手术；体外循环下心脏手术；v 心、肺、脑复苏；心、肺、脑复苏；v 断肢再植、器官移植等。断肢再植、器官移植等。IRI的原因及影响因素的原因及影响因素经皮冠状动脉经皮冠状动脉腔内成形术（腔内成形术（PTCA）放置支架放置支架IRI的影响因素的影响因素v 缺血时间的长短缺血时间的长短 v 缺血程度：缺血程度：侧支循环的形成与否；组织需氧程度侧支循环的形成与否；组织需氧程度v 再灌注条件：再灌注条件：再灌注时的压力、液体温度、再灌注时的压力、液体温度、pH值和电解质浓值和电解质浓度度 低压、低温、低低压、低温、低pH值、低钠、低钙或高钾、高镁时损伤轻值、低钠、低钙或高钾、高镁时损伤轻IRI的原因及影响因素的原因及影响因素学习要点学习要点v基本概念基本概念：IRI、自由基、钙超载、心肌顿抑、自由基、钙超载、心肌顿抑v常见原因和影响因素常见原因和影响因素v发生机制发生机制：自由基、钙超载、白细胞：自由基、钙超载、白细胞v心肌缺血心肌缺血-再灌注损伤再灌注损伤v临床上预防缺血临床上预防缺血-再灌注损伤的方法再灌注损伤的方法IRI的发生机制的发生机制始动环节：始动环节：能量代谢障碍能量代谢障碍主要机制：主要机制：自由基的作用自由基的作用 钙超载的作用钙超载的作用 白细胞的作用白细胞的作用自由基的作用自由基的作用自由基的概念自由基的概念：自由基自由基(free radical)：指外层轨道上含有单个不：指外层轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团或分子。又称游离基。配对电子的原子、原子团或分子。又称游离基。氧自由基氧自由基(oxygen free radical)：由氧诱发的自由基。：由氧诱发的自由基。O2-氧自氧自由基由基脂性脂性自由基自由基氮氮自由基自由基自由基的作用自由基的作用自由基的分类自由基的分类：氧自氧自由基由基脂性脂性自由基自由基氮氮自由基自由基自由基特性：自由基特性：不稳定结构，存在时间短；不稳定结构，存在时间短；容易发生氧化（失去电子）或还原反应（获得电子）；容易发生氧化（失去电子）或还原反应（获得电子）；氧化作用强，可引起氧化应激（氧化作用强，可引起氧化应激（oxidative stress）反应。）反应。自由基的作用自由基的作用O2线线粒粒体体9899%ATP12%NADPH氧化酶氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶P450细胞色素单加氧酶细胞色素单加氧酶超氧阴离子超氧阴离子 O2-羟自由基羟自由基 OH单线态氧单线态氧 1O2SODH2O2谷胱甘肽过氧化物酶（谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（过氧化氢酶（CAT）髓过氧化物酶（髓过氧化物酶（MPO）清清除除自由基的代谢：自由基的代谢：自由基的作用自由基的作用O2线线粒粒体体ATP12%NADPH氧化酶氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶P450细胞色素细胞色素单加氧酶单加氧酶超氧阴离子超氧阴离子 O2-羟自由基羟自由基 OH单线态氧单线态氧 1O2SODH2O2谷胱甘肽过氧化物酶（谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（过氧化氢酶（CAT）髓过氧化物酶（髓过氧化物酶（MPO）清清除除自由基的代谢：自由基的代谢：自由基的作用自由基的作用自由基的作用自由基的作用自由基的生物学意义：自由基的生物学意义：作为中间介质，少量有益，参与多种信号通路作为中间介质，少量有益，参与多种信号通路 诱导保护性蛋白诱导保护性蛋白 介导药物作用介导药物作用 调节血管张力调节血管张力 调节血小板粘附调节血小板粘附 调节细胞增殖分化调节细胞增殖分化自由基的作用自由基的作用自由基生成增多的机制自由基生成增多的机制：1.黄嘌呤氧化酶途径黄嘌呤氧化酶途径2.中性粒细胞聚集及激活中性粒细胞聚集及激活3.线粒体功能受损线粒体功能受损4.儿茶酚胺增加和氧化儿茶酚胺增加和氧化自由基的作用自由基的作用1.黄嘌呤氧化酶途径黄嘌呤氧化酶途径嘌呤核苷酸分解机制嘌呤核苷酸分解机制缺血缺血ATP胞内胞内Ca2+Ca2+依赖性依赖性蛋白酶蛋白酶ADPAMP腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸O2O2O2-O2-黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶(XD)黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶(XO)+H2O+H2O211再灌注再灌注钙钙通道通道自由基的作用自由基的作用1.黄嘌呤氧化酶途径黄嘌呤氧化酶途径自由基的作用自由基的作用1.黄嘌呤氧化酶途径黄嘌呤氧化酶途径缺血导致次黄嘌呤大量堆积、缺血导致次黄嘌呤大量堆积、XO形成增多形成增多再灌注时氧分子的大量涌入再灌注时氧分子的大量涌入导致导致ROS产生增多产生增多自由基的作用自由基的作用2.中性粒细胞聚集及激活中性粒细胞聚集及激活中性粒细胞、单核巨噬细胞中性粒细胞、单核巨噬细胞氧依赖性杀伤机制氧依赖性杀伤机制 细胞耗氧量增加，细胞耗氧量增加，70-90%摄入摄入O2在在NADPH氧化酶氧化酶和和NADH氧化酶氧化酶催化下，生成自由基。催化下，生成自由基。称为呼吸爆发或氧爆发称为呼吸爆发或氧爆发补体系统激活补体系统激活炎症因子释放炎症因子释放内皮细胞活化内皮细胞活化自由基的作用自由基的作用2.中性粒细胞聚集及激活中性粒细胞聚集及激活缺血及再灌注活缺血及再灌注活再灌注时大量氧气进入再灌注时大量氧气进入炎症细胞趋化、浸润炎症细胞趋化、浸润激活激活自由基的作用自由基的作用3.线粒体功能受损线粒体功能受损 与与Ca2+进入线粒体有关进入线粒体有关缺氧缺氧Ca2+进入进入线粒体线粒体氧化磷酸化功能障碍氧化磷酸化功能障碍细胞色素氧化酶系统功能失调细胞色素氧化酶系统功能失调电子传递链受损电子传递链受损细胞内细胞内Ca2+浓度浓度ATP钙泵钙泵功能障碍功能障碍ROSMn-SOD缺血缺氧缺血缺氧交感肾上腺髓质系统激活交感肾上腺髓质系统激活儿茶酚胺儿茶酚胺单胺氧化酶催化下，儿茶酚胺自氧化单胺氧化酶催化下，儿茶酚胺自氧化 自由基自由基自由基的作用自由基的作用4.儿茶酚胺增加和氧化儿茶酚胺增加和氧化 自由基的作用自由基的作用自由基引起自由基引起IRI的机制：的机制：1.膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强2.蛋白质的功能抑制蛋白质的功能抑制3.破坏核酸及染色质破坏核酸及染色质4.细胞功能的改变细胞功能的改变自由基的作用自由基的作用1.膜脂质过氧化增强膜脂质过氧化增强v 破坏膜的正常结构破坏膜的正常结构钙超载钙超载v 间接抑制膜蛋白功能间接抑制膜蛋白功能钙超载、细胞钙超载、细胞肿胀、信号转导障碍肿胀、信号转导障碍v 促进自由基及其他生物活性物质生成促进自由基及其他生物活性物质生成v 线粒体膜被破坏线粒体膜被破坏减少减少ATP生成生成能能量代谢障碍量代谢障碍自由基的作用自由基的作用2.蛋白质结构破坏，功能被抑制蛋白质结构破坏，功能被抑制(1)蛋白质结构变性蛋白质结构变性v 氨基酸残基与氨基酸残基与ROS发生氧化反应发生氧化反应肽链断裂肽链断裂蛋白质变性蛋白质变性v ROS与酶蛋白活性中心的巯基发生氧化反应与酶蛋白活性中心的巯基发生氧化反应酶活性酶活性(2)蛋白质降解：变性蛋白质易被降解蛋白质降解：变性蛋白质易被降解v ATP、Ca2+依赖的蛋白水解酶系统依赖的蛋白水解酶系统v 泛泛素降解系统素降解系统自由基的作用自由基的作用3.破坏核酸及染色体破坏核酸及染色体OH易于脱氧核易于脱氧核糖核酸及碱基发糖核酸及碱基发生加成反应生加成反应铁催化的铁催化的Haber-Weiss反应反应核酸碱基羟化核酸碱基羟化DNA断裂断裂OH染色体畸变染色体畸变细胞死亡细胞死亡自由基的作用自由基的作用4.细胞功能的改变细胞功能的改变v ROS损伤损伤大量炎症介质、趋化因子大量炎症介质、趋化因子 白细胞聚集、激白细胞聚集、激活活v 灭活灭活NO 血管舒缩功能血管舒缩功能v 损伤组织损伤组织组织因子释放组织因子释放DIC小结：小结：v自由基的概念和分类自由基的概念和分类vIRI时自由基生成增多的机制时自由基生成增多的机制v自由基导致自由基导致IRI的机制的机制自由基的作用自由基的作用小结：小结：v自由基的概念和分类自由基的概念和分类自由基的作用自由基的作用自由基的概念自由基的概念：自由基自由基(free radical)：指外层轨道上含有单个不：指外层轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团或分子。又称游离基。配对电子的原子、原子团或分子。又称游离基。氧自由基氧自由基(oxygen free radical)：由氧诱发的自由基。：由氧诱发的自由基。小结：小结：vIRI时自由基生成增多的机制时自由基生成增多的机制自由基的作用自由基的作用小结：小结：v自由基导致自由基导致IRI的机制的机制自由基的作用自由基的作用IRI的发生机制的发生机制始动环节：始动环节：能量代谢障碍能量代谢障碍主要机制：主要机制：自由基的作用自由基的作用 钙超载的作用钙超载的作用 白细胞的作用白细胞的作用钙超载的作用钙超载的作用钙超载的概念：钙超载的概念：钙超载钙超载(Calcium overload)是指各种原因引起是指各种原因引起细胞内钙细胞内钙含量异常增多含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍现象。并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍现象。胞浆部分游离钙离子的含量钙超载的作用钙超载的作用Ca2+i：10-7MCa2+e：10-3M1.质膜（细胞膜）的钙转移系统质膜（细胞膜）的钙转移系统钙泵：钙泵：Ca2+-Mg2+ATP酶，高亲和力低容酶，高亲和力低容量，起微调作用量，起微调作用Na+/Ca2+交换器交换器：低亲和力高容量，起粗：低亲和力高容量，起粗调作用调作用离子通道离子通道：电压门控性，激动剂：电压门控性，激动剂-受体门控受体门控性，机械操纵型性，机械操纵型2.内质网的钙转移（灵敏而快速）内质网的钙转移（灵敏而快速）钙泵钙泵：耗能较小（浓度差小），效率高：耗能较小（浓度差小），效率高离子通道离子通道：IP3受体钙通道，受体钙通道，Ryanodine受受体钙通道体钙通道3.线粒体的钙转移（大容量而持久）线粒体的钙转移（大容量而持久）单向转运体单向转运体（uniportor）：转运钙进入线）：转运钙进入线粒体粒体 通过通过Na+/Ca2+交换形式运送钙出线粒体交换形式运送钙出线粒体细胞的钙转移系统细胞的钙转移系统钙超载的作用钙超载的作用IRI导致钙超载的机制导致钙超载的机制1.Na+/Ca2+交换异常交换异常2.蛋白激酶蛋白激酶C（PKC）激活）激活3.生物膜损伤生物膜损伤细胞内钙浓度的变化主要与细胞外钙的内流、内细胞内钙浓度的变化主要与细胞外钙的内流、内质网线粒体钙的释放有关。质网线粒体钙的释放有关。IRI时主要是细胞外钙的内流增多起主要作用。时主要是细胞外钙的内流增多起主要作用。钙超载的作用钙超载的作用IRI导致钙超载的机制导致钙超载的机制钙超载的作用钙超载的作用IRI导致钙超载的机制导致钙超载的机制细胞内细胞内Na+钙超载的作用钙超载的作用IRI导致钙超载的机制导致钙超载的机制线粒体线粒体内质网内质网损伤刺激损伤刺激肌浆肌浆Ca2+ATP酶酶ATP磷脂酶磷脂酶磷脂分解磷脂分解蛋白酶蛋白酶膜和骨架膜和骨架蛋白破坏蛋白破坏核酶核酶染色体染色体 损伤损伤钙超载的作用钙超载的作用钙超载引起钙超载引起IRI的机制的机制1.线粒体功能障碍线粒体功能障碍细胞细胞Ca2+i线粒体摄钙线粒体摄钙磷酸钙沉积磷酸钙沉积 氧化磷酸化障碍氧化磷酸化障碍ATP2.钙依赖性降解酶激活钙依赖性降解酶激活 Ca2+与钙调蛋白结合与钙调蛋白结合磷脂酶磷脂酶膜磷脂膜磷脂蛋白酶蛋白酶细胞骨架蛋白细胞骨架蛋白核酸内切酶核酸内切酶核酸核酸钙超载的作用钙超载的作用3.促进氧自由基生成促进氧自由基生成钙敏感蛋白水解酶钙敏感蛋白水解酶XOPLA2，环加氧酶和脂加氧酶作用下，环加氧酶和脂加氧酶作用下，AA H2O2，OH 4.心律失常心律失常Na+-Ca2+交换交换 Ca2+内流内流除极除极早期后除极早期后除极(EAD)晚期后除极晚期后除极(DAD)5.加重酸中毒加重酸中毒激活某些激活某些ATP酶，导致细胞高能磷酸盐水解，释放出酶，导致细胞高能磷酸盐水解，释放出大量大量H+EADDAD钙超载的作用钙超载的作用白细胞的作用白细胞的作用中性粒细胞是再灌注损伤的主要效应细胞中性粒细胞是再灌注损伤的主要效应细胞再灌注再灌注氧供恢复氧供恢复呼吸爆发呼吸爆发1.黏附分子生成增多：中性粒细胞和血管内皮细胞表达黏黏附分子生成增多：中性粒细胞和血管内皮细胞表达黏附分子生成增多附分子生成增多2.趋化因子生成增多：细胞膜磷脂降解和激活趋化因子生成增多：细胞膜磷脂降解和激活大量趋化大量趋化因子释放因子释放白细胞的作用白细胞的作用白细胞介导白细胞介导IRI的机制的机制局部组织在缺血一段时间后，局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注，缺血区得不到充分的灌注，称此为称此为无复流现象无复流现象。再灌注再灌注中性粒细胞中性粒细胞无复流无复流致炎因子致炎因子氧自由基氧自由基钙超载钙超载细胞损伤细胞损伤缺血缺血O2Ca2+细胞坏死细胞坏死缺血损伤恢复缺血损伤恢复小小 结结IRI时器官的功能、代谢变化时器官的功能、代谢变化v心脏缺血心脏缺血-再灌注损伤再灌注损伤v脑缺血脑缺血-再灌注损伤再灌注损伤v肝缺血肝缺血-再灌注损伤再灌注损伤v肾缺血肾缺血-再灌注损伤再灌注损伤v胃肠道缺血胃肠道缺血-再灌注损伤再灌注损伤v肺缺血肺缺血-再灌注损伤再灌注损伤v多器官功能不全综合征多器官功能不全综合征IRI时器官的功能、代谢变化时器官的功能、代谢变化 再灌注性再灌注性 心律失常心律失常心肌动作电位时程不均一心肌动作电位时程不均一心肌动作电位后延迟后除极心肌动作电位后延迟后除极的形成的形成心肌电生理特性改变心肌电生理特性改变纤颤阈降低纤颤阈降低NO减少减少 心功能心功能 变化变化 心肌舒缩心肌舒缩 功能降低功能降低心肌顿抑心肌顿抑钙超载钙超载自由基爆发性生成自由基爆发性生成心肌缺血心肌缺血-再灌注损伤再灌注损伤IRI时器官的功能、代谢变化时器官的功能、代谢变化 再灌注性再灌注性 心律失常心律失常心肌动作电位时程不均一心肌动作电位时程不均一心肌动作电位后延迟后除极心肌动作电位后延迟后除极的形成的形成心肌电生理特性改变心肌电生理特性改变纤颤阈降低纤颤阈降低NO减少减少 心功能心功能 变化变化 心肌舒缩心肌舒缩 功能降低功能降低心肌顿抑心肌顿抑钙超载钙超载自由基爆发性生成自由基爆发性生成心肌缺血后心肌缺血后-再灌注，血流再灌注，血流基本恢复正常后，一定时间基本恢复正常后，一定时间内心肌出现可逆性收缩功能内心肌出现可逆性收缩功能降低的现象。降低的现象。(无坏死无坏死)心肌缺血心肌缺血-再灌注损伤再灌注损伤IRI时器官的功能、代谢变化时器官的功能、代谢变化 再灌注性再灌注性 心律失常心律失常心肌动作电位时程不均一心肌动作电位时程不均一心肌动作电位后延迟后除极心肌动作电位后延迟后除极的形成的形成心肌电生理特性改变心肌电生理特性改变纤颤阈降低纤颤阈降低NO减少减少 心功能心功能 变化变化 心肌舒缩心肌舒缩 功能降低功能降低心肌顿抑心肌顿抑钙超载钙超载自由基爆发性生成自由基爆发性生成心肌缺血心肌缺血-再灌注损伤再灌注损伤心脏缺血心脏缺血-再灌注损伤再灌注损伤心肌代谢变化心肌代谢变化 氧化磷酸化功能障碍，线粒体耗氧量、呼吸控制率氧化磷酸化功能障碍，线粒体耗氧量、呼吸控制率 ATP合成酶活性下降，合成酶活性下降，ATP及磷酸肌酸含量降低及磷酸肌酸含量降低心肌超微结构的变化心肌超微结构的变化 基底膜缺失，质膜破坏。基底膜缺失，质膜破坏。线粒体肿胀、嵴断裂、溶解、空泡形成，磷酸钙沉积，线粒体肿胀、嵴断裂、溶解、空泡形成，磷酸钙沉积，基质内致密颗粒增多。基质内致密颗粒增多。肌原纤维断裂、节段性溶解，出现收缩带。肌原纤维断裂、节段性溶解，出现收缩带。心肌出血、坏死。心肌出血、坏死。缩短缺血时间（减轻缺血损伤）缩短缺血时间（减轻缺血损伤）采用低压、低温再灌注（再灌注条件的控制）采用低压、低温再灌注（再灌注条件的控制）清除自由基清除自由基减轻钙超载减轻钙超载中性粒细胞抑制剂的应用中性粒细胞抑制剂的应用缺血缺血-再灌注损伤的防治原则再灌注损伤的防治原则减轻缺血性损伤减轻缺血性损伤尽早恢复血流，多次短暂缺血预处理尽早恢复血流，多次短暂缺血预处理缺血预适应缺血预适应（ischemic preconditioning，IPC）是短暂缺血应激使机体组织对随后更长时间是短暂缺血应激使机体组织对随后更长时间缺血缺血-再灌注损伤产生明显保护作用的一种再灌注损伤产生明显保护作用的一种适应性机制。适应性机制。概念：概念：再灌注条件的控制再灌注条件的控制低压、低流、低温、低低压、低流、低温、低PHPH、低钠及低钙液灌注、低钠及低钙液灌注 避免因灌注氧避免因灌注氧和液体量和液体量自由基过量生自由基过量生成，组织水肿。成，组织水肿。组织代谢组织代谢率率耗耗氧量氧量、代谢产物代谢产物聚集聚集。细胞内液碱化细胞内液碱化磷脂酶和蛋磷脂酶和蛋白酶对细胞的白酶对细胞的分解分解；Na+/H+交换的过度激交换的过度激活活。心肌心肌内钠内钠积聚积聚、细胞细胞肿胀肿胀。钙超钙超载所载所致的致的 细胞细胞损伤损伤。v 本例患者入院后出现的室速、室颤是否可诊断为再灌注性本例患者入院后出现的室速、室颤是否可诊断为再灌注性心律失常？为什么？心律失常？为什么？v 本例病人入院后出现的室速、室颤可诊断为再灌注性心律本例病人入院后出现的室速、室颤可诊断为再灌注性心律失常。因为患者入院后出现的室性心律失常是在有效地施失常。因为患者入院后出现的室性心律失常是在有效地施行了溶栓疗法后发生的。此时，患者心脏受累心肌存在缺行了溶栓疗法后发生的。此时，患者心脏受累心肌存在缺血血-再灌注过程。再灌注过程。病病 例例v如果该患者符合再灌注心律失常诊断，其发病机如果该患者符合再灌注心律失常诊断，其发病机制可能有哪些？制可能有哪些？v受累心肌缺血受累心肌缺血-再灌注过程中产生的自由基和钙超再灌注过程中产生的自由基和钙超载所造成的心肌损失及载所造成的心肌损失及ATP减少使减少使ATP敏感性钾敏感性钾通道激活等改变了心肌电生理特性，如缺血通道激活等改变了心肌电生理特性，如缺血-再灌再灌注使纤颤阈降低及心肌电解质紊乱可导致心律失注使纤颤阈降低及心肌电解质紊乱可导致心律失常的发生。常的发生。病病 例例病理生理学病理生理学 Pathophysiology