《药动学临本》PPT课件.ppt

第三章 药物代谢动力学Chapter 3 Pharmacokinetics 广西医科大学药学院 讲师梁秋云,药物代谢动力学(药动学),研究药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、转化(biotransforma tion)、排泄(excretion)等体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律,第一节 药物的体内过程,药物的体内过程是指药物经过给药部位进入血液循环直至排出机体的过程。,一、药物的转运,1. 被动转运(passive transport) 2. 主动转运(active transport) 3. 其他转运方式。,简单扩散 跨膜扩散,滤过 水溶性扩散,被动转运,一、被动转运（简单扩散）,呈梯度转运 高 低 不耗能 浓度相等时，扩散停止 无竞争抑制,影响被动转运的因素,分子量 小 易通过 溶解性 脂溶性 大 易通过 解离性 解离度 极性高、解离度大、脂 溶性小不易通过细胞膜（可改变） 例：苯巴比妥pKa=7.4，碱化尿液,解离性和离子障(ion trapping)现象,解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非离子型。 非离子型分子可以自由跨膜转运，容易吸收。 离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，形成离子障(ion trapping)现象 弱酸性或弱碱性药物，在不同pH值的溶液中的解离状态不同。,Handerson-Hasselbalch公式,药物的pKa值,pKa值是该药50%为离子型时所在溶液的pH值。 pH值每增减就可以使弱酸性或弱碱性药物的解离度改变10倍，从而影响其跨膜转运。 应用碳酸氢钠可碱化，而用氯化铵可酸化体液和尿液，使药物吸收或排泄的速度改变 意义：提高药物的吸收促进中毒物质的排泄,*弱酸性药在酸性尿中非解离型多，易重吸收，排泄慢；在碱性尿中，解离型多，重吸收少，排泄快。 如弱酸性巴比妥类中毒时，用碳酸氢钠以碱化尿液，促进排泄。,二、主动转运,指药物不依赖膜两侧浓度差的转运，可以由生物膜的浓度低的向浓度高的一侧转运，形成药物在特殊部位的高浓度聚积，因而又称为逆浓度梯度转运或上山转运。,主动转运 载体转运,特点：,需要载体 具有饱和限速 具有竞争抑制，使药物集中在某一器官或组织 当膜一侧的药物转运完毕后转运即停止 逆梯度差转运，需耗能 主动转运 (顺梯度差转运，不需耗能 简单扩散),主动转运方式影响药物的排泄较大。 如：青霉素从肾小管的主动分泌等都属于这种转运类型。与丙磺舒合用时，可发生竞争性抑制。,其他转运方式,易化扩散(facilitated diffusion):指顺浓度差的载体转运，不耗能。如体内葡萄糖和一些离子（Na+、K+、Ca 2+等）的吸收，其转运的速度比脂溶扩散要快。 另外，极少数药物还可通过膜动转运方式转运，如胞饮和胞吐。,二、药物的体内过程,（一）吸收（absorption）药物的吸收是指药物由给药部位进入血液循环的过程。 除静脉给药直接进入血液循环外，其他血管外给药途径都需要吸收。 常用给药途径吸收快慢顺序依次为：气雾吸入腹腔注射舌下含服直肠给药肌肉注射皮下注射口服给药皮肤贴剂。,1. 消化道吸收,口腔粘膜：脂溶性药物如硝酸甘油(舌下给药) 以简单扩散方式被吸收。胃：小的水溶性分子如酒精可自胃粘膜吸收。小肠、大肠：大多数药物在小肠被吸收。 首关消除：口服药物通过肠粘膜及肝脏时受 药物代谢酶灭活代谢，进入体循环的药量减少。,20,代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除 (First pass eliminaiton),影响药物在胃和肠中吸收的因素： 脂溶性：多数药物以脂溶扩散的方式被吸收。 PH:主要通过改变解离与非解离分子的比值而影响吸收 *弱酸性药物:在酸性环境中非解离型多, 脂溶性大,吸收多 *弱碱性药物:在碱性环境中非解离型多, 脂溶性大,吸收多,2.皮下或肌内注射吸收,药物脂溶性高、局部血流量大易吸收。 吸收率与药物脂溶性、局部血循量等有关系。,(二)分布(distribution),药物吸收后随血液循环到达各组织器官中的过程称为分布。 药物分布的规律： 先向体循环血流量相对大的组织器官 再转向血流量相对小的组织器官。,再分布(redistribution),药物先分布于血流量大的组织器官，随后向其他组织器官转移的这种现象称为再分布。 eg: 硫喷妥钠(pentothal sodium): 先到血量多、类脂质高的脑，迅速麻醉 （起效快） 后到血量少的脂肪组织，迅速清醒 （维持时间短）,药物分布的特点,药物的分布不均匀、不同步 强心苷 如果主动转运，则药物集中在某一特定器官 氯喹、碘,*决定药物在体内分布的因素： 1.药物的理化性质：如分子大小，脂溶性。 2.药物与组织的亲和力:如碘在甲状腺中浓度比血浆高1万倍。 3.药物与血浆蛋白的结合率：,血浆蛋白结合,D D+P DP 临时储库：可逆性、暂时失活、动态平衡（结合率） 在吸收过程中，游离型药物与血浆蛋白结合，反应平衡向右移，有利于进一步吸收。 在消除过程中，游离型药物被除去，反应平衡左移，有利于消除。,两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，增加血中游离型药物浓度，毒性可增加如： 保泰松 + 双香豆素 出血不止 磺胺类置换体内胆红素，使新生儿产生核黄疸 血浆蛋白过少或变质，蛋白结合率，易中毒,4. 机体屏障结构:血脑、胎盘和血眼屏障 血脑屏障: 血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞之间的屏障。分子量小脂溶性高的药物易通过血脑屏障。 胎盘屏障：某些药物可通过此屏障引起胎儿不良反应 5、 体液PH:胞内pH7,胞外pH7.4 弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞内稍多；中毒时，碱化血液，弱酸性药从脑血，再肾排出,（三）、生物转化(代谢) 1、生物转化类型及其催化酶：(1) 生物转化类型：第一相反应：包括氧化、还原、水解。第二相反应：结合反应。,31,代 谢,I期,II期,排泄,生物转化：生物转化后其药理活性的改变 转化的结果： 1.失活(inactivation)：药理活性下降或消失，转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外，是药物从机体消除的方式之一,2.活化（activation） 前体药物：经生物转化后无活性的物质转化为有活性的物质 如 左旋多巴 多巴胺 代谢激活：母体和转化物均有活性,3.有的变成有毒性代谢物(toxicity metabolite) 因此，将药物的转化称之为解毒(detoxication)是不确切的。,(2)催化酶：专一性酶：如乙酰胆碱酯酶(AchE)、单胺氧化酶、它们分别转化Ach和单胺类药物。非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶(肝药酶)。 组成：细胞色素P450，细胞色素b5和辅酶 (NADPH)。 功能：促进多种药物和生理代谢物的生物转 化。,肝药酶的特点：,（1）专一性低； （2）活性有限； （3）个体差异性大； （4）受诱导而改变活性。,2、肝药酶的诱导剂和抑制剂：(1)诱导剂：如苯巴比妥钠和苯妥英钠，能诱导酶的活性，加速自身或其它药物的代谢，使药物效应减弱，如苯巴比妥长期应用后产生耐受性。(2)抑制剂：如异烟肼和氯霉素，能抑制酶的活性，降低其它药物的代谢，使药物效应敏化。临床意义 （1）联合用药；（2）治疗。,肝药酶诱导剂和抑制剂的作用后果,药物 受影响药 临床后果,诱导剂,巴比妥类 肾上腺皮质激素 药效减弱 奎尼丁 心律失常复发 苯妥英钠 口服抗凝药 血栓形成 利福平 口服避孕药 避孕失败,抑制剂,氯霉素、异烟肼 苯妥英钠 苯妥英钠中毒 奎尼丁 口服抗凝药 出血 保泰松、异烟肼 口服降糖药 低血糖反应 西米替丁 普萘洛尔 心脏抑制,排泄,胆汁排泄,排泄的特点,1. 大多数药物和代谢物的排泄属于被动转运，少数药物属于主动转运(如青霉素类)； 2. 在排泄或分泌器官中药物或代谢物浓度较高时既具有治疗价值，同时又会造成某种程度的不良反应(如氨基糖苷类抗生素原形由肾脏排泄，可治疗泌尿系统感染，但是也容易导致肾毒性)；,第二节 药动学的基本概念一、时量曲线 血浆药物浓度随时间的变化过程称时量关系。以浓度或对数浓度为纵坐标和以时间为横坐标作图为时量曲线。,一次给药的时量曲线下面积（area under curve，AUC）,给药途径与时量曲线,46,起效快慢与吸收速率有关,持续时间与消除速率有关,二、房室概念,药代动力学研究中采用的一种数学模型 1. 一室开放模型：是假定机体是由一个房室组成，且药物在其中的消除速率也始终一致的模型。即给药后，药物可立即均匀分布到全身，并以一定速度再从中消除。,2. 二室开放模型,二室模型：中央室、周边室,药物首先进入的区域，为血管丰富、血流通畅的器官、组织，如肾脑心肝,血管少、血 流慢的组织，如脂肪、肌 肉、骨、软骨,三、药动学参数,（一）表观分布容积 药物在体内达到平衡时，按血药浓度(C)推算体内药物总量(A)在理论上应占有的体液容积。 Vd(L)=A(mg)/C(mg/L)意义：？,Vd(L)5L: 药物局限于血管内 Vd(L)1020L：药物主要分布于细胞外液 Vd(L)20100L：药物主要分布于细胞内液和外液 Vd(L)100L：药物集中分布于某一组织或器官,（二）生物利用度 bioavailability,生物利用度(F) ： 血管外给药时，制剂中药物被吸收进入 体循环的百分数。 生物利用度的两种计算公式:,绝对生物利用度：,54,三个药厂生产的地高辛, 相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%,（五） 药物消除动力学1、恒比消除(一级动力学)：每单位时间内消除恒定比例的药量。由于血药浓度较低，未超出机体消除能力的极限。特点：(1)药物血浆t1/2 恒定，不随血药浓度高低而变化；(2)时量曲线用普通坐标时为曲线，血药浓度改为对数尺度时呈直线。,2、恒量消除(零级动力学消除):单位时间内消除恒定数量的药物。由于血药浓度过高，超出了机体消除能力的极限。当血药浓度下降,在机体消除能力以内时，则按一级动力学消除。特点：(1)药物血浆半衰期（t1/2)随血浆浓度高低而变化；(2)时量曲线用普通坐标时为直线。血药浓度改为对数尺度时呈曲线。,3、半衰期(half-life，t1/2)血浆血药浓度下降一半所需的时间，t1/2=0.693/K。t1/2的意义：？,（2）预测按t1/2的间隔连续给药，血药浓度达到稳定状态所需时间为5个t1/2 ； （3）预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间为5个t1/2,意义： （1）确定给药的间隔时间；,4、连续多次给药或单次给药血浆药物浓度的变化和稳态血药浓度(1)恒速静脉滴注药物时，血药浓度没有波动地逐渐上升，经5个t1/2达到稳态浓度(Css,坪值)。,(2)连续分次给药，即每隔一定时间(如一个t1/2)给予等量的药物时，血药浓度波动地上升，经5个t1/2达Css.,连续恒速给药,每隔一个t1/2 给一次药A t1/2数 累积量 消除量 剩余量 1 100%A 50% A 50% A 2 150%A 75% A 75% A 3 175%A 87.5% A 87.5% A 4 187.5%A 93.8% A 93.8% A 5 193.8%A 96.9% A 96.9% A 6 196.9%A 98.4% A 98.4% A 7 198.4%A 99.2% A 99.2% A,(3)单次给药时，经5个t1/2体内药量基本消除(96%).(4)负荷剂量:当首次剂量加倍(负荷剂量)时，血药浓度迅速达到Css.,最佳给药方案: 每隔一个 t1/2 给予半个有效量，首剂加倍,1、大多数药物的转运方式 2、药物排泄的主要途径 3、弱碱或弱酸性药物在碱性或酸性尿液中会 4、苯巴比妥过量中毒，为促使其快速排泄要 5、恒比和恒量消除的特点,复习思考题,复习思考题,被动转运 主动转运 首过消除 肝肠循环 生物利用度 恒比消除 恒量消除 t1/2,本章参考及推荐阅读文献：,1. Wilkinson G. 2001. Pharmacokinetics: The dynamics of drug absorption, distribution,and elimination. In Hardman JGLimbird LE. Goodman Gillmans the pharmacological basis of therapeutics. (10th ed.) New York: McGraw-Hill. pp3-30,