第六章A细胞通讯与信号转导

下页返回结束上页第六章第六章 细胞通讯与信号传递细胞通讯与信号传递第一节 细胞通讯与细胞识别第二节 细胞内受体介导的信号传递第三节 细胞表面受体介导的信号跨膜传递思考题上页下页返回结束【要点综述】【要点综述】n细胞信号传递是细胞膜完成的重要功能之一，也是细胞生物学的研究热点之一。主要学习细胞信号转导的作用方式及主要途径。n本章要求学生熟练掌握细胞的信号分子、受体、NO的细胞信使作用、离子通道偶联的受体、G蛋白偶联型的受体、酶偶联的受体、cAMP信号通路、磷脂酰肌醇信号通路等，并且要理解细胞内信号传递途径的复杂性和网络整合效应。上页下页返回结束【重点与难点】【重点与难点】n细胞的信号分子、受体、第二信使与分子开关以及信号通路的种类；n胞内受体介导的信号转导；nG蛋白偶联型的受体介导的信号通路；n与酶偶联的受体介导的信号通路；n建立细胞内信号转导的复杂网络系统的整体的印象。上页下页返回结束6.1.1 6.1.1 细胞通讯细胞通讯(cell communication)是指一个细胞发出的信息可通过介质传递到另一个细胞，通过受体的识别和信号传递作用引起细胞产生相应的生物效应。6.1 6.1 细胞通讯与细胞识别细胞通讯与细胞识别上页下页返回结束 细细胞胞通通讯讯有有三三种种方方式：式：上页下页返回结束细胞分泌化学信号进行细胞间通讯的方式：细胞分泌化学信号进行细胞间通讯的方式：BAD上页下页返回结束6.1.2 6.1.2 细胞识别与信号通路细胞识别与信号通路细胞识别：是细胞通讯的一个重要环节细胞识别：是细胞通讯的一个重要环节 指细胞通过其表面的受体与胞外信号分子选择性地相互指细胞通过其表面的受体与胞外信号分子选择性地相互作用，从而导致胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞作用，从而导致胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。整体的生物学效应的过程。信号通路：信号通路：n从细胞接受外界信号开始，通过一整套特定的机制，将胞外从细胞接受外界信号开始，通过一整套特定的机制，将胞外信号转导为胞内信号，到最终引起细胞应答反应所发生的反信号转导为胞内信号，到最终引起细胞应答反应所发生的反应系列被称为信号通路。应系列被称为信号通路。n通过胞外信号介导的细胞通讯的信号通路：通过胞外信号介导的细胞通讯的信号通路：信号细胞合成并释放信号分子信号细胞合成并释放信号分子-信号分子运送至靶细胞信号分子运送至靶细胞-信号分子与靶细胞受体特异性结合并导致受体激活信号分子与靶细胞受体特异性结合并导致受体激活-活化受体启动细胞内一种或多种信号转到途径活化受体启动细胞内一种或多种信号转到途径-引发细胞引发细胞功能、代谢或发育的改变功能、代谢或发育的改变-信号解除并导致细胞反应终止。信号解除并导致细胞反应终止。上页下页返回结束6.1.3 6.1.3 细胞的信号分子与受体细胞的信号分子与受体 6.1.3.1 6.1.3.1 信号分子及类型信号分子及类型 概念概念 生物体内的一些化学分子生物体内的一些化学分子 非营养物非营养物 非能源物质非能源物质 非结构物质非结构物质 不是酶不是酶 主要是用来在细胞间和细胞内传递信息主要是用来在细胞间和细胞内传递信息上页下页返回结束亲脂性信号分子：与细胞内受体结合亲脂性信号分子：与细胞内受体结合 甾类激素甾类激素 甲状腺素甲状腺素 亲水性信号分子：与细胞表面受体结合亲水性信号分子：与细胞表面受体结合 神经递质神经递质 生长因子生长因子 局部化学递质局部化学递质 大多数激素大多数激素信号分子的类型信号分子的类型上页下页返回结束信号分子的类型激素神经递质局部化学递质上页下页返回结束 NO NO气体信号分子气体信号分子-明星分子明星分子 可溶性的气体，产自精氨酸，在一些组织中作可溶性的气体，产自精氨酸，在一些组织中作为局部化学递质起作用。为局部化学递质起作用。NONO能够引起血管壁的平滑肌细胞松弛。能够引起血管壁的平滑肌细胞松弛。NONO很容易从制造的细胞中扩散进入邻近的细胞很容易从制造的细胞中扩散进入邻近的细胞,并且只能作用于相邻细胞。并且只能作用于相邻细胞。NONO作用的靶酶是鸟苷酸作用的靶酶是鸟苷酸环化酶，使其活化环化酶，使其活化,从而催化从而催化GTPGTP形成形成cGMPcGMP。上页下页返回结束一氧化氮的信号作用一氧化氮的信号作用内皮细胞内皮细胞NO合酶合酶鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶上页下页返回结束 6.1.3.2 6.1.3.2 受体及类型受体及类型一、一、概念：概念：能够识别并选择性结合某种配体（信号分子）并能够识别并选择性结合某种配体（信号分子）并完成信号跨膜传递功能的大分子称为完成信号跨膜传递功能的大分子称为信号分子受信号分子受体体。受体结合特异性信号分子后被激活，通过信号转受体结合特异性信号分子后被激活，通过信号转导将胞外信号转换为胞内化学信号或物理信号，导将胞外信号转换为胞内化学信号或物理信号，会引发两种主要的细胞反应：一是细胞内预存蛋会引发两种主要的细胞反应：一是细胞内预存蛋白活性与功能的改变，进而影响细胞功能和代谢；白活性与功能的改变，进而影响细胞功能和代谢；二是影响细胞内特殊蛋白的表达量。二是影响细胞内特殊蛋白的表达量。绝大多数受体都是蛋白质且多为糖蛋白，少数受绝大多数受体都是蛋白质且多为糖蛋白，少数受体是糖脂，也有些是糖蛋白和糖脂组成的复合物。体是糖脂，也有些是糖蛋白和糖脂组成的复合物。上页下页返回结束二、二、信号分子受体类型：信号分子受体类型：细胞内受体：细胞内受体：n存在于细胞质基质或核基质。存在于细胞质基质或核基质。n识别和特异性结合亲脂性信号分子。识别和特异性结合亲脂性信号分子。n受胞外亲脂性信号分子激活。受胞外亲脂性信号分子激活。细胞表面受体细胞表面受体n识别和特异性结合亲水性信号分子。识别和特异性结合亲水性信号分子。n受胞外亲水性信号分子激活。受胞外亲水性信号分子激活。n分为离子通道耦联受体、分为离子通道耦联受体、G G蛋白耦联受体和酶蛋白耦联受体和酶连受体三大家族。连受体三大家族。上页下页返回结束 细胞表面受体细胞表面受体 细胞内受体细胞内受体上页下页返回结束 受体的分子结构受体的分子结构 至少包括两个功能区域：至少包括两个功能区域：结合配体（信号分子）的功能域，具有结结合配体（信号分子）的功能域，具有结合特异性；合特异性；产生效应的功能域，具有效应特异性。产生效应的功能域，具有效应特异性。上页下页返回结束 受体与信号分子的特异性结合受体与信号分子的特异性结合n主要因素是受体与信号分子空间结构的互补性。主要因素是受体与信号分子空间结构的互补性。n二者之间的特异性结合不是简单的一对一关系。二者之间的特异性结合不是简单的一对一关系。n不同靶细胞可能具有不同的受体，识别并结合同一不同靶细胞可能具有不同的受体，识别并结合同一种信号分子而产生不同的应答反应。种信号分子而产生不同的应答反应。n不同的靶细胞可能具有相同的受体，识别并结合同不同的靶细胞可能具有相同的受体，识别并结合同一种信号分子而产生不同的应答反应。一种信号分子而产生不同的应答反应。n同一靶细胞上具有不同的受体，识别并结合不同的同一靶细胞上具有不同的受体，识别并结合不同的信号分子而产生相同的应答反应。信号分子而产生相同的应答反应。n同一靶细胞上具有一套多种类型的受体，应答多种同一靶细胞上具有一套多种类型的受体，应答多种不同的胞外信号从而启动细胞不同的生物学效应。不同的胞外信号从而启动细胞不同的生物学效应。上页下页返回结束外界信号刺激导致靶细胞产生反应的决定因外界信号刺激导致靶细胞产生反应的决定因素素n靶细胞受体对信号分子结合的特异性靶细胞受体对信号分子结合的特异性n靶细胞本身固有的特征靶细胞本身固有的特征上页下页返回结束6.1.3.3 6.1.3.3 第二信使与分子开关第二信使与分子开关 第二信使第二信使激素作用的第二信使激素作用的第二信使学说：学说：第二信使第二信使的概念：的概念：上页下页返回结束 第二信使的两个必备特征：第二信使的两个必备特征：是第一信使与膜受体结合后最早在细胞膜内侧或是第一信使与膜受体结合后最早在细胞膜内侧或细胞质中出现的、仅在细胞内部起作用的信息分子；细胞质中出现的、仅在细胞内部起作用的信息分子；能启动或调节细胞内稍晚出现的反应。能启动或调节细胞内稍晚出现的反应。目前公认的第二信使及其主要效应：目前公认的第二信使及其主要效应：cAMPcAMP、DAGDAG、IPIP3 3、cGMPcGMP、CaCa2+2+上页下页返回结束 分子开关蛋白分子开关蛋白 定义：定义：在信号传递过程中，起着分子开关的作用，对在信号传递过程中，起着分子开关的作用，对某一步反应既有激活作用又有终止或关闭作用的进某一步反应既有激活作用又有终止或关闭作用的进化上保守的胞内蛋白质。化上保守的胞内蛋白质。种类：两类种类：两类nGTPaseGTPase开关蛋白开关蛋白-GTP-GTP（鸟苷酸）结合蛋白（鸟苷酸）结合蛋白n通过磷酸化和去磷酸化作为通过磷酸化和去磷酸化作为“开关开关”机制的蛋白机制的蛋白上页下页返回结束上页下页返回结束6.1.4 6.1.4 细胞信号系统及其特性细胞信号系统及其特性 信号转导系统的基本组成与信号蛋白信号转导系统的基本组成与信号蛋白 通过细胞表面受体介导的信号途径的通过细胞表面受体介导的信号途径的4个步骤：个步骤：n特异性受体识别胞外信号分子特异性受体识别胞外信号分子-信号跨膜转导信号跨膜转导-胞内级联反应实现信号放大作用，导致细胞活性胞内级联反应实现信号放大作用，导致细胞活性改变改变-信号分子失活，细胞反应终止或下调信号分子失活，细胞反应终止或下调 信号传递途径中的信号蛋白信号传递途径中的信号蛋白n细胞表面受体蛋白、转承蛋白、信使蛋白、接头蛋细胞表面受体蛋白、转承蛋白、信使蛋白、接头蛋白、放大和转导蛋白、传感蛋白、分歧蛋白、整合白、放大和转导蛋白、传感蛋白、分歧蛋白、整合蛋白、潜在基因调控蛋白。蛋白、潜在基因调控蛋白。上页下页返回结束 信号转导系统的主要特征信号转导系统的主要特征:n信号识别特异性、信号放大作用、信号终止或下信号识别特异性、信号放大作用、信号终止或下调特征、细胞对信号的整合作用。调特征、细胞对信号的整合作用。n细胞整合不同信息，对胞外信号分子的特殊性组细胞整合不同信息，对胞外信号分子的特殊性组合作出程序性反应，表现出不同的行为：存活、合作出程序性反应，表现出不同的行为：存活、分裂、分化、凋亡。分裂、分化、凋亡。上页下页返回结束6.2 6.2 通过细胞内受体介导的信号传递通过细胞内受体介导的信号传递 6.2.1 与细胞内受体结合的信号分子种类：与细胞内受体结合的信号分子种类：亲脂性小分子亲脂性小分子甾类激素、甲状腺素、雌激素甾类激素、甲状腺素、雌激素等。等。6.2.2 细胞内受体的本质：细胞内受体的本质：依赖激素激活的基因调控依赖激素激活的基因调控蛋白蛋白 6.2.3 细胞内受体非活化状态：细胞内受体非活化状态：受体受体抑制性蛋白复合物抑制性蛋白复合物 6.2.4 细胞内受体的活化态：细胞内受体的活化态：受体受体信号分子复合物信号分子复合物上页下页返回结束6.2.5 细胞内受体的结构特点：细胞内受体的结构特点：一般都有三个结构域：一般都有三个结构域：C端结构域端结构域:激素结合位点激素结合位点 中间结构域中间结构域:DNA或抑制性蛋白结合位点或抑制性蛋白结合位点 N端结构域端结构域:转录激活结构域转录激活结构域上页下页返回结束 6.2.4 通过细胞内受体进行信号传递的过程及通过细胞内受体进行信号传递的过程及其效应：其效应：激素结合位点激素结合位点转录激转录激活活结构域结构域抑制蛋白复合物抑制蛋白复合物DNA结合结构域结合结构域铰铰 链链 区区甾类激甾类激素素暴露的暴露的DNA结合部结合部位位皮质醇受体皮质醇受体DNA结合结构域结合结构域雌激素受体雌激素受体 孕酮受体孕酮受体维生素维生素D受体受体 甲状腺素受体甲状腺素受体 视黄酸受体视黄酸受体上页下页返回结束 6.2.5 NO6.2.5 NO气体引发的细胞内信号传递的过程气体引发的细胞内信号传递的过程及其效应：及其效应：上页下页返回结束nNONO激活鸟苷酸环化酶激活鸟苷酸环化酶上页下页返回结束n19981998年度诺贝尔生理学奖授予给了年度诺贝尔生理学奖授予给了Bobert F.Furxhgott,Ferid Murad,Bobert F.Furxhgott,Ferid Murad,和和Liyus J.Ignarro.Liyus J.Ignarro.以表彰他们的重大成就以表彰他们的重大成就-发现发现NONO是心血管系统的信是心血管系统的信息分子。息分子。上页下页返回结束nBobert F FurchgottBobert F Furchgott发现乙酰胆碱只有在血管内皮细胞完整的条件下，发现乙酰胆碱只有在血管内皮细胞完整的条件下，才能够扩张血管。因为完整的血管内皮在乙酰胆碱的作用下，可以产生才能够扩张血管。因为完整的血管内皮在乙酰胆碱的作用下，可以产生一种信号物质，这种物质可以使血管中的平滑肌扩张。他称这种物质为一种信号物质，这种物质可以使血管中的平滑肌扩张。他称这种物质为血管内皮衍生松弛因子（血管内皮衍生松弛因子（EDRFEDRF）。）。n在上述理论基础上，在上述理论基础上，Ferid MuradFerid Murad进一步发现进一步发现ERDFERDF其实就是其实就是NONO。并进一步。并进一步推测，激素也是通过推测，激素也是通过NONO来起作用的。但他没有进一步去证实。来起作用的。但他没有进一步去证实。n19861986年年Louis J IgnarroLouis J Ignarro与与Bober FurchgottBober Furchgott合作，证实了合作，证实了Ferid MuradFerid Murad的推测是正确的。的推测是正确的。NONO是由细胞产生的，并在机体中作为一种传递信息的是由细胞产生的，并在机体中作为一种传递信息的分子。分子。n他们发现他们发现NONO和许多硝基化合物一样能够激活可溶性的鸟苷酸环化酶，起和许多硝基化合物一样能够激活可溶性的鸟苷酸环化酶，起到扩张血管的作用。根据这一原理，研制出了新药昔多芬，俗名到扩张血管的作用。根据这一原理，研制出了新药昔多芬，俗名“伟哥伟哥（viagraviagra）”。昔多芬能维持血管平滑肌细胞舒张。昔多芬能维持血管平滑肌细胞舒张 ，增加血流量，对心，增加血流量，对心脏有一定的疗效，尤其对阳痿有特效。脏有一定的疗效，尤其对阳痿有特效。n诺贝尔委员会在颁奖颂词中说，这项研究结论诺贝尔委员会在颁奖颂词中说，这项研究结论“带动全球各地众多不同带动全球各地众多不同实验室朝气蓬勃的研究活动。实验室朝气蓬勃的研究活动。”“”“这是首度发现一种气体可以在人体中这是首度发现一种气体可以在人体中成为信号分子。成为信号分子。”“”“在氮燃烧时所形成的普通污染物在氮燃烧时所形成的普通污染物NONO，竟对人体，竟对人体器官行使重要的功能，这项发现令人惊讶。器官行使重要的功能，这项发现令人惊讶。”上页下页返回结束n后来的研究发现后来的研究发现NONO也是神经系统的信号分子，还具有抵御感也是神经系统的信号分子，还具有抵御感染，调节血压的作用，并且是血液进入器官的守护神。染，调节血压的作用，并且是血液进入器官的守护神。NONO的的发现对于医学上心血管系统，肺，肿瘤以及休克的诊断提供发现对于医学上心血管系统，肺，肿瘤以及休克的诊断提供了重要的理论。了重要的理论。n有科学家认为有科学家认为NONO几乎影响人体的所有器官几乎影响人体的所有器官n对于神经系统的影响：对于神经系统的影响：中枢神经：中枢神经：神经细胞的讯号因子神经细胞的讯号因子,和脑部记忆和脑部记忆,学习学习,注意力和行为等有关，注意力和行为等有关，并有调节脑血流的作用。并有调节脑血流的作用。外周神经：外周神经：神经突触的传导因子神经突触的传导因子,具有调控肠、胃及机体其它器官的功能。具有调控肠、胃及机体其它器官的功能。n对于免疫系统的影响：对于免疫系统的影响：发炎细胞中的一氧化氮在细菌、毒素或炎性刺激下产生发炎细胞中的一氧化氮在细菌、毒素或炎性刺激下产生,具有具有免疫调节功能，杀菌、保护细胞免于自由基破坏。白血球中免疫调节功能，杀菌、保护细胞免于自由基破坏。白血球中的一氧化氮能干扰病毒与人体细胞结合，阻碍病毒利用人体的一氧化氮能干扰病毒与人体细胞结合，阻碍病毒利用人体细胞分裂繁殖，降低了致癌病毒繁殖的机会。细胞分裂繁殖，降低了致癌病毒繁殖的机会。上页下页返回结束n对于循环系统的影响：对于循环系统的影响：血管内皮细胞：血管内皮细胞：放松平滑肌放松平滑肌,扩张血管而调节血压扩张血管而调节血压,促进器官血流，促进器官血流，改善心肌供血；改善心肌供血；NONO渗透到血管内渗透到血管内,降低血小板凝集降低血小板凝集和附着和附着,防止血栓形成。防止血栓形成。NONO是人体中对健康最重要的化学物质之一。是人体中对健康最重要的化学物质之一。诺贝尔奖得主诺贝尔奖得主Louis J IgnarroLouis J Ignarro（路易斯（路易斯伊克纳洛）博伊克纳洛）博士士