ARB在高血压患者脑卒中一级预防中的优势作用

ARB在高血压患者脑卒中一级预防中的优势作用,内 容,高血压与脑卒中的关系 ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防 ARB与脑卒中预防 临床试验 可能机制,高血压的后果,高血压,大脑 心脏 肾脏,终末期肾病,心肌梗塞,猝死 心力衰竭,脑卒中, 痴呆,1. Weir et al. Am J Hypertens 1999;12:205S-213S. 2. Beers MH, et al. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. 1999:1629-1648. 3. Francis CK, et al. Hypertension Primer: The Essentials of High Blood Pressure. 2nd ed. 1999:175-176. 4. Hershey LA, et al. Hypertension Primer: The Essentials of High Blood Pressure. 2nd ed. 1999:188-189.,Kjeldsen SE et al. Blood Pressure 2001;10:190-192.,高血压发生脑卒中的比例高于心肌梗死,大型前瞻性研究报告的致死性或非治死性脑卒中，致死性和非致死性心肌梗塞的百分比,8.7倍,脑卒中/心肌梗死发生率比值,STONE8.0 Syst-China8.7 NICS-EH4.0 SHEP1.2 MRC II0.8 STOP-II1.2 Syst-Eur1.7,MUCA前瞻性研究：按SBP分层，多因素调整 冠心病，缺血型和出血型脑卒中发病的相对危险 (RR),%,SBP mmHg,收缩压升高 脑卒中危险增加超过冠心病,中华流行病学杂志. 2005; 26(1):58-61,冠心病 脑卒中 总 缺血型 危险因素 RR PAR % RR PAR % RR PAR % 高血压 4.02 33.5 5.28 41.7 5.36 42.1 糖尿病 3.01 3.5 2.23 2.2 2.75 3.1 吸烟 2.86 45.3 1.34 37.4 1.95 29.7 高胆固醇 1.15 1.2 1.47 3.7 1.63 4.9,相对危险(RR)，人群归因危险度百分比(PAR),高血压发生脑卒中的相对危险高于冠心病高血压是脑卒中最重要的危险因素,中华流行病学杂志. 2005; 26(1):58-61,多因素回归分析高血压和脑卒中的关系,PRC-USA 合作前瞻性研究,中国脑卒中的发病率及危害性,全国病例700万，每年新发病历250例 每年死于卒中150万，中国脑卒中占总死因第一或二位， 每12秒有1个中国人发生卒中，每21秒有1个中国人死于卒中 中国和日本人群中，血压升高对脑卒中发病作用的 强度为西方人群的1.5倍,男 性,中国主要死亡原因: MONICA研究,高血压4%,高血压3%,1991-1995年在150万人群中的调研,中国心血管防治的重点是脑卒中,中国高血压防治指南,中国高血压防治指南（2005年修订版）P2.,高血压是脑卒中最重要的危险因素,高血压,高血脂,吸烟,缺少活动,肥胖,心房颤动,0,10,20,30,40,脑卒中人群中 各种高危 因素比例(%),RR 35,RR 2,RR 1.5,RR 2.7,RR 2,RR 2,RR 517,Alberts MJ. Curr Med Res Opin 2003;19:438441.,颈动脉狭窄,RR=相对危险,血压越高脑卒中的发生率越高 Framingham study,Kannel, Sorlie (1975),每年平均发生率 (/10 000),100 50 0,血压正常 (160/95 mmHg) (男性和女性平均 4574岁),女性 男性,5,14,38,6,17,48,p0.01,血压越高脑卒中的死亡率越高,按平常血压，各年龄组（以十年分组）脑卒中死亡率 一项关于61项研究的荟萃分析，涉及1百万受试者，以确定不同年龄患者的血压与疾病危险性的关系,Prospective Studies Collaboration. Lancet 2002;360:1903-1913.,高血压是预防脑卒中最关键的可控因素,不可纠治 年龄 60 岁 脑卒中家族史 男性 曾有TIA或脑卒中,可纠治 高血压 LVH 房颤 糖尿病 高脂血症 肥胖 吸烟,亚洲人群血压和脑卒中的联系更密切,2003年亚太群组协作研究进行了一项广泛的东方脑卒中项目分析基于37项在澳大利亚，中国，香港，日本，新西兰，新加坡，韩国，台湾的研究 亚洲人群与血压和脑卒中之间的联系比澳大利亚人群更强 收缩压每降低10 mm Hg，亚洲人群脑卒中减少41% ，澳洲人群则减少30% 舒张压每降低5 mm Hg，亚洲人群脑卒中减少44% ，西方人群（9项研究）脑卒中危险则减少 34%,Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Journal of Hypertension 2003; 21:707-16.,内 容,高血压与脑卒中的关系 ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防 ARB与脑卒中预防 临床试验 可能机制,Collins 50:272-98,37% (30-43%),相对危险,0.25,0.5,1,1.5,35% (18-49%),SHEP 4,7364.4 6.8,35% (16-49%),HDFP 10,9401.9 2.9,25 % (3-41%),MRC older 4,3964.6 6.1,44% (26-60%),MRC younger 17,3540.7 1.3,45% (16-65%),STOP-H 1,6273.7 6.7,40% (26-52%),12 项小型 8,6003.0 5.0 研究,总计 47,653,研究,相对危险 (95% CI),事件率 (%) 治疗组 对照组,N,倾向 治疗组,倾向 对照组,大型临床研究证实降低血压可有效预防脑卒中,UKPDS研究中严格的血压控制和非严格的血压控制选择性终点事件的发生率,任何糖尿病相关的终点,糖尿病相关的死亡,脑卒中,微血管并发症,每1千病人年事件数,P=0.005,P=0.02,P=0.01,P=0.009,非严格血压控制 (n=390) 平均血压达到 154/87 mmHg,严格血压控制 (n=758) 平均达到血压144/82 mmHg,UKPDS Group. BMJ. 1998;317:703713.,44% 危险性下降,-10/5mmHg,严格的血压控制较不严格的血压控制 更有效降低脑卒中发生率,严格的血糖与血压控制和UKPDS结果的关系,脑卒中,任何糖尿病终点,糖尿病死亡,微血管合并症,-50,-40,-30,-20,-10,0,% 相对危险度的下降,严格的血糖控制 (Goal 6.0 mmol/l or 108 mg/dL),严格的血压控制 (Average 144/82 mmHg),32%,37%,10%,32%,12%,24%,5%,44%,Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-661.,*,*,*,*,*P 0.05 与严格的血糖控制相比,降低脑卒中危险降压比降糖更重要,临床试验 人群 比较药物 脑卒中危险 Hope CV高危人群 ACEI vs 安慰剂 31% SHEP ISH 利尿剂 vs安慰剂 36% Syst-Europe ISH CCB vs 安慰剂 42% Syst-China ISH CCB vs 安慰剂 38%,各类抗高血压药物预防脑卒中 的作用优于安慰剂,Bosch J et al. BMJ . 2002;324:1-5,HOPE研究降低脑卒中危险 ACEI优于安慰剂,SBP,DBP,3.3,2,1.4,2,0.66,1,1.1,1,4,3,2,1,0,mmHg,雷米普利,安慰剂,HOPE研究ACEI降低脑卒中危险 优于安慰剂源于血压的差异,HOPE亚组研究 治疗一年ACEI与安慰剂血压差异显著,24小时动态血压监测,Hansson L, et al. Lancet. 1999;354:1751-1756.,STOP-2：头对头的比较研究显示 各种抗高血压药物预防卒中无差异,ASCOT：降低脑卒中危险钙拮抗剂+ACEI优于阻滞剂+利尿剂,危险人数 氨氯地平 培哚普利 96399483 9331 9156 8972 7863 阿替洛尔 噻嗪类 96189461 9274 9059 8843 7720,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,年,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,氨氯地平 培哚普利 (事件数327),阿替洛尔 噻嗪类 （事件数 422),HR = 0.77 (0.660.89) p = 0.0003,%,ASCOT: 两组药物预防卒中的益处源于降压幅度不同,小 结,脑卒中是高血压靶器官损害之最，高血压是脑卒中最主要危险因素。 高血压是预防脑卒中最关键的可控因素，降血压治疗预防脑卒中发病和死亡，严格的血压控制好于不严格的血压控制。 阻滞剂、利尿剂、 钙通道阻滞剂和ACEI与安慰剂的对照研究提示降血压治疗可降低脑卒中发病危险性。 头对头的比较研究显示： 预防脑卒中的益处源于降低血压的差异,内 容,高血压与脑卒中的关系 ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防 ARB与脑卒中预防 临床试验 可能机制,氯沙坦/海捷亚是唯一被证明 与另一活性药物阻滞剂阿替诺尔相比， 在同等降压基础上 能更进一步显著降低脑卒中危险性的药物,具有里程碑意义的LIFE研究,Dahlf B et al Lancet 2002;359:9951003,LIFE研究概况,平均剂量: 氯沙坦 82 mg 阿替洛尔79 mg,大多数为联合用药 所有其他药物与另一组相似,基于氯沙坦的治疗和基于阿替洛尔的治疗,N= 9193 高血压心电图左室肥厚 174/98 mmHg 54% 女性 13% 糖尿病 14% ISH 16% CHD 8% CVD包括 TIA AF 3.5%,研究者发起的 随机, 双盲, PG 945 中心 4.8 年,用药时间,84 %,80 %,B Dahlf et al Lancet 2002;359:995-1003,阿替洛尔危险比 (95% CI)p 值 Coope Warrender0.58 (0.330.98)0.04 MRC II0.82 (0.61.14)0.25 UKPDS0.53 (0.290.94)0.04 阿替洛尔总体结果 (以上3组) 0.70 (0.550.90)0.006 受体阻滞剂作为一线治疗用药 MRC0.73 (0.51.04)0.14 STOP0.53 (0.330.86)0.008 受体阻滞剂总体结果 (以上5组)0.68 (0.560.82)0.001 受体阻滞剂加入到利尿剂为基础的治疗方案中 MRC II0.68 (0.480.95)0.023 SHEP0.64 () 总体结果 (以上7组)0.66 (0.570.76)0.001,Edelman JM et al Ann Intern Med 2004;140:W-29.,阻滞剂降低脑卒中危险证据充足,Dahlf B et al Lancet 2002;359:9951003.,收缩压,舒张压,平均动脉压,mmHg,180,160,140,120,100,40,80,60,42,36,24,30,12,18,6,0,48,54,阿替洛尔 (n=4588) 氯沙坦 (n=4805),阿替洛尔 145.4 mm Hg*,阿替洛尔 102.4 mm Hg*,阿替洛尔 80.9 mm Hg*,氯沙坦144.1 mm Hg*,氯沙坦 102.2 mm Hg*,氯沙坦 81.3 mm Hg*,时间(月),LIFE研究氯沙坦与阿替洛尔降压效果相似,LIFE研究氯沙坦降低脑卒中危险优于阿替洛尔,氯沙坦,阿替洛尔,校正后危险性下降 24.9%, p=0.001 未校正危险性下降 25.8%, p=0.0006,研究月份,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925 阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897,致死性和非致死性中风,发生首次事件的患者比例(%),STOP-1 安慰剂,STOP-1 阻滞剂/利尿剂,LIFE 阻滞剂/利尿剂,LIFE 氯沙坦利尿剂,事件/1000 pat. ys.,脑卒中,31.3,16.8,14.5,10.8,- 47%,- 25%,Dahlof B, et al. Lancet. 2002 23;359(9311):995-1003,72% vs 安慰剂,氯沙坦在阻滞剂基础上进一步降低脑卒中危险,氯沙坦与阻滞剂比较脑卒中相对危险变化RR,LIFE研究各亚组人群中氯沙坦降低脑卒中危险均优于阿替洛尔,RR : -28%,RR : -40%,SHEP 研究,LIFE 研究,BP有差异,BP无差异,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,每1000 人年发生率,安慰剂,0,2,4,6,8,10,12,14,16,Stroke Comparison June 17, 2002,氯沙坦在阻滞剂基础上进一步降低ISH患者脑卒中危险,阻滞剂/利尿剂,LIFE 阻滞剂/利尿剂,LIFE 氯沙坦利尿剂,每1000 人年发生率,所有ARB均可更有效降低脑卒中危险？,SCOPE研究 坎地沙坦 VS 氢氯噻嗪 VALUE研究 缬沙坦 VS 氨氯地平 MOSES研究 依普沙坦 VS 尼群地平,SCOPE研究 坎地沙坦 vs 氢氯噻嗪,0.5,1.0,2.0,相对危险,坎地沙坦更优,Lithell, et al J Hypertens, 2004;22(8): 1605-1612,血压差异3.2 / 1.6 mmHg 非致死性脑卒中危险降低 27.8% (p = 0.04) 所有脑卒中危险降低 23.6% (p =0.06),安慰剂更优,VALUE研究 缬沙坦 VS 氨氯地平,7596,7649,7499,7494,7455,7448,7334,7312,7195,7170,6918,6877,7055,7022,6744,6692,6163,6093,3846,3859,1532,1516,6587,6515,6,5,4,3,2,1,0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,HR =,1.15; 95% CI = 0.98,1.35;,P,= 0.08,危险人数,缬沙坦,氨氯地平,月,发生首次事件的患者 (%),缬沙坦,氨氯地平,致死性和非致死性脑卒中两组无显著性差异,MOSES研究 依普沙坦 VS 尼群地平 脑卒中的二级预防,Schrader J. et al Stroke 2005; 1218-1226,脑卒中的一级预防氯沙坦是唯一相对于活性药物能够进一步降低脑卒中危险ARB,Dahlf B et al. Lancet 2002;359:995-1003. Julius S. et al Lancet 2004; 363 Lithell H. et al J Hypertens 2003; 21; 875-886Schrader J. et al Stroke 2005; 1218-1226,内 容,高血压与脑卒中的关系 ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防 ARB与脑卒中预防 临床试验 可能机制,降低血压,脑卒中 中间终点,脑卒中 临床终点, 收缩压 舒张压, 左心室肥厚 新发房颤,同等降压效果,氯沙坦更卓著,降低血压,超越于降压以外的益处,氯沙坦降低脑卒中危险优势独具,脑卒中,氯沙坦更卓著,氯沙坦50 mg 单药治疗8周,16周调整至氯沙坦50 mg + HCTZ 12.5,血压与基线的变化(mmHg),Devereux et al Unpublished 2006,LIFE研究氯沙坦/海捷亚显著降低收缩压,24周调整至 氯沙坦100 mg + HCTZ 12.5,氯沙坦/海捷亚与氨氯地平HCTZ治疗ISH降压疗效相当,*与基线相比P0.001,坐位 收缩压 (mmHg),氯沙坦50mg(29%) 氯沙坦50mg HCTZ12.5mg(36%) 氯沙坦100mg HCTZ25mg(35%) 氨氯地平5mg(37%) 氨氯地平10mg(35%) 氨氯地平10mg HCTZ25mg（29%）,*,*,*,*,*,*,治疗周,Volpe M, et al. Clin Ther 2003; 25(5) : 1469-1489,第6、12、18周两组间降压疗效均无显著性差异（P =NS）,Monterroso V. H et al. Advances in Therapy 2000;17(2) 117-131,氯沙坦降压速度和幅度 在数值上优于缬沙坦,氯沙坦起效迅速，第2周收缩压下降达10mmHg 在数值上优于缬沙坦,-15,-10,-5,0,0,2,4,6,周数,收缩压与基线相比的变化值，mmHg,P=.284,-11.9mmHg,- 9.7mmHg,氯沙坦与厄贝沙坦降压幅度和速度相当,血压(mmHg),周,180,160,140,120,100,80,60,0,基线,4,8,氯沙坦 SBP 厄贝沙坦 SBP 氯沙坦 DBP 厄贝沙坦 DBP,Dang A, et al. J Hum Hyper 2006; 20 : 45-50,第4、8周两组间降压疗效均无显著性差异（P =NS）,血压与基线的变化 (mm Hg),氯沙坦 50 100 mg (n=2217),厄贝沙坦 150 300 mg (n=610),缬沙坦 80 160 mg (n=855),坎地沙坦 8-32 mg (n=593),替米沙坦 20 160 mg (n=442),Conlin,PR。 J Clin Hypertens 2000;2:253257,Eprosartan 400-1200mg (n=441),各组间收缩压和舒张压均无显著性差异（P=NS）,荟萃分析51项临床研究 氯沙坦降压疗效未被其他ARB超越,降低血压,脑卒中 中间终点,脑卒中 临床终点, 收缩压 舒张压, 左心室肥厚 新发房颤,同等降压效果,氯沙坦更卓著,降低血压,超越于降压以外的益处,氯沙坦降低脑卒中危险优势独具,脑卒中,氯沙坦更卓著,收缩压的变化 (mm Hg),收缩压降低10mmHg脑卒中危险降低31%(R=0.71),Lawes et al Stroke 2004; 35:776-785,LIFE和荟萃分析临床研究结果的比较收缩压的差异对脑卒中危险性的影响,0,5,10,15,20,25,30,35,40,0,2,4,6,8,10,12,RR降低 (%),LIFE研究氯沙坦独立于降压以外有效降低脑卒中中间终点,房颤 (栓子形成）,动脉粥样硬化斑块形成,血栓形成,降低LVH 降低左房大小 降低新发房颤 降低房颤者脑卒中危险 降低颈动脉肥厚 减少颈动脉粥样硬化 LIFE研究临床前期和临床研究 LIFE研究临床前期和临床研究,LVH: 脑卒中的危险因素,Verdecchia P et al, Circulation 2001; 104:2039-2044.,LIFE研究氯沙坦显著逆转LVH,-18,-16,-14,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,Cornell Product,Sokolow-Lyon,自基线的平均改变 (%),氯沙坦,阿替洛尔,p0.0001,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,10.2 %,9.0 %,15.3 %,4.4 %,p0.0001,LIFE 超声心动图亚组研究氯沙坦更显著降低左室重量指数,年,*,LVMI的变化 (g/m2),Devereux et al Circulation 2004;110:14561462.,* p= 0.011,LVMI=左室重量指数,7.5%,15.4%,6.7%,4.2%,5%,4%,百分比,心血管死亡率,致死性或非致死性脑脑卒中,心肌梗死,复合终点,22.1%,10.7%,(n=28),(n=352),(n=57),(n=428),(n=25),(n=342),(n=82),(n=911),Wachtell K et al J Am Coll Cardiol 2005;45:712719.,LIFE 亚组分析伴有左室肥厚和新发房颤的 高血压患者心血管事件危险增加,LIFE研究降低左房直径氯沙坦优于阿替洛尔,P0.001,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,0,1,2,3,4,5,6,7,8,时间 (月),首发事件患者比例 (%),相对危险: 0.67 95% CI: 0.550.85, p0.001 校正后相对危险: 0.67 95% CI: 0.550.85, p0.001,LIFE研究科素亚更有效减少新发房颤,阿替洛尔 (n=4182) 氯沙坦 (n=4298),Wachtell K et al Am J Coll Cardiol 2005; 45: 705-711,Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650,氨氯地平,氯沙坦,-2 周,洗脱,0,BP,ECG Holter,Month,1,2,3,4,5,6,8,7,9,10,12,11,0,50 mg (n = 49),100 mg (n = 45),150 mg (n = 17),5 mg (n = 54),10 mg (n = 44),15 mg (n = 13),患者被要求报告任何房颤征候或心悸的情况，并且尽早检查ECG,氯沙坦有效减少高血压患者房颤复发,Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650,氯沙坦有效减少高血压患者房颤复发,Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650,房颤复发比例 %,使用不同药物剂量房颤复发比例,Fogari R, et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:4650,氯沙坦有效减少高血压患者房颤复发,5mg 50mg 10mg 100mg 15mg 150mg,致死性和非致死性脑卒中,LIFE研究科素亚更有效降低房颤患者的脑卒中危险,Wachtell K et al Am J Coll Cardiol 2005; 45: 705-711,ARB预防房颤的可能机制,血流动力学效应 减少心房牵拉 降低左室舒张末期压力 预防电重构 直接作用于心房水平的离子流 减轻交感神经的紧张性 预防结构重构 减少心房纤维化 减少心房扩张和凋亡,.,LIFE研究氯沙坦相比阿替洛尔有效降低颈动脉肥厚,内皮中层的变化(%),内膜中层厚度在第3年时自基线的变化,7.9 %,1.7 %,p0.05,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,阿替洛尔 (n=22),氯沙坦 (n=23),氯沙坦预防脑卒中的可能机制 改善动脉结构,氯沙坦而非阿替洛尔降低动脉中层厚度,氯沙坦,阿替洛尔,12 11 10 9 8 7 6 5,12 11 10 9 8 7 6 5,M/L 比(%),M/L比(%),治疗前 治疗一年后,* 对比治疗前和对比阿替洛尔治疗，P 0.01 M/L: 中层宽度/ 管径,*,Schiffrin EI et al. Circulation 2000; 101:1653-9,治疗前 治疗一年后,Schiffrin EI et al. Circulation 2000; 101:1653-9,*,*,对乙酰胆碱的最大反应(%),血压正常 氯沙坦治疗前 氯沙坦治疗一年 阿替洛尔治疗前 阿替洛尔治疗一年,100 80 60 40 20 0,* 相比血压正常者，P0.05 相比氯沙坦治疗前和阿替洛尔， P0.05,氯沙坦预防脑卒中的可能机制改善动脉功能,氯沙坦预防脑卒中的可能机制 减少氧自由基合成,Hornig B et al. Circulation 2001; 103:799-805,与内皮结合的 EC-SOD*活性 U/ml/min,基线,氯沙坦治疗4周,氯沙坦治疗4周后 (n=17).,15 10 5 0,P0.01,* EC-SOD：细胞外超氧化物歧化酶,治疗前 (CVF = 8.65 %) 治疗一年后 (CVF = 3.52 %),治疗前(CVF = 8.05 %) 治疗一年后 (CVF = 3.29 %),Diez J, Circulation 002;105:2512-7,CVF (Collagen volume fraction):胶元体积分数,氯沙坦预防脑卒中的可能机制 减少心肌纤维化,氯沙坦非AT1阻断带来的益处,抑制血小板聚集 降低尿酸,氯沙坦能够调控影响血栓形成的因子,研究显示，氯沙坦 降低TXA2依赖性血小板激活 降低血浆PAI-1水平 提高诱导血小板聚集所需的SRLRRN-NH2 浓度,Adapted from Guerra-Cuesta JI et al J Hypertens 1999;17:447452; Erdem Y et al Am J Hypertens 1999;11:10711076; Levy PJ et al Am J Cardiol 2000;86:11881192; Fogari R et al Curr Ther Res Clin Exp 2001;62:6878; Krmer C et al Circ Res 2002;90:770776; Chabielska E et al J Physiol Pharmacol 1998;49:251260.,氯沙坦 EXP3179 EXP3174 结构 4-氯-5- 乙醛 羧酸 羟甲基 咪唑类衍生物 R1 CH2OH CHO COOH R2 K H H AT1 亲和力 6.4 20 1.3 (109 M/L),Adapted from Schmidt B, Schieffer B J Med Chem 2003;46(12):22612270; Stearns RA et al Drug Metab Dispos 1995;23(2):207215.,氯沙坦及其代谢物 EXP3179和EXP3174,Cl,R1,N,N,N,N,N,N R2,氯沙坦代谢物EXP3179的抗炎和抗聚集作用,人内皮细胞体外研究显示，EXP3179 抑制血管紧张素II-和LPS-诱导的COX-2转录的表达 抑制LPS-诱导的ICAM-1 mRNA上调 抑制PGF2-生成,Krmer et al Circulation 2002;90:770776.,ARB中氯沙坦及其代谢产物对TxA2受体阻断作用最强,对照组,坎地沙坦,缬沙坦,氯沙坦,EXP-3174,0,25,50,75,100,EC50, nM,Ferrario, CM. Current Medical Research and Opinions 20, 1797-1804, 2004.,EXP-3179,氯沙坦预防脑卒中的可能机制 改善纤维溶解,Erdem Y et al. AJH 1999; 11:1071-6,62.09,40.97 *,126.42,67.5 *,15.26,9 *,氯沙坦50 mg/d治疗前 氯沙坦50 mg/d治疗后,sTM(可溶性血栓调节素),PAI-1 抗原,PAI-1 活性,ng/ml,IU/ml,(n=16,治疗6月),* p0.005,氯沙坦独特的血小板聚集抑制作用,Krmer C et al Circ Res 2002;90:770776.,0,20,40,60,80,100,血小板聚集 (%),时间 (小时),4,2,0,6,8,*,*,*与安慰剂相比p0.0001,氯沙坦抑制尿酸盐/阴离子交换增加尿酸盐的排泄,x=乳酸盐, -酮戊二酸盐, 琥珀酸-羟丁酸, 乙酰乙酸, 烟酸盐,等.,近端肾小管,尿酸盐,尿酸盐,重吸收,X,X,丙磺舒 氯沙坦,尿酸盐,Burnier et al Kidney Int 1996;49:17871798.,尿酸分位,NHANES III研究结果显示 血尿酸水平7mg/dl是脑卒中的独立危险因素,%脑卒中发生率,血尿酸与致命和非致命脑卒中,Q1143umol/l Q4357umol/l,LIFE: 氯沙坦在不影响肾功能的情况下比阿替洛尔更有效降低血清尿酸的升高,Hieggen A et al Kidney Int 2004;65:19.,血清肌酐,血清尿酸,NS,mol/L,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,阿替洛尔 氯沙坦,p0.0001,”氯沙坦较阿替洛尔高达29% 的作用可能 归因于降尿酸作用的差别,降低血压,脑卒中 中间终点,脑卒中 临床终点, 收缩压 舒张压, 左心室肥厚 新发房颤,同等降压效果,氯沙坦更卓著,降低血压,超越于降压以外的益处,氯沙坦降低脑卒中危险优势独具,脑卒中,氯沙坦更卓著,氯沙坦/海捷亚获得预防脑卒中的新适应症,氯沙坦/海捷亚是唯一具有 预防高血压伴左心室肥厚患者脑卒中发生 的适应症的抗高血压药物,氯沙坦/海捷亚说明书,总 结,脑卒中是脑血压靶器官损害之最，高血压是脑卒中最重要的危险因素，也是最关键的可控因素。 氯沙坦/海捷亚是唯一被证明与另一个活性药物相比更有效降低脑卒中危险的抗高血压药物 - 强效降压，降压幅度相似 - 更显著改善脑卒中中间终点： 逆转LVH、降低新发房颤 - 更有效降低脑卒中危险达25% 氯沙坦/海捷亚是唯一具有预防高血压伴左心室肥厚患者脑卒中发生的适应症的抗高血压药物,