第6章-B-内酰胺类抗生素(化疗部分)

NoImage 第六章第六章 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 （-lactam antibiotics-lactam antibiotics）NoImage.CNOR1C6HC5HSCCH3CH3CNCHOHCOOR26 APA酰胺酶作用点青霉素酶作用点B A1234头孢菌素头孢菌素的基本结构的基本结构 为为7-7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸 青霉素类青霉素类的基本结构的基本结构 为为6-6-氨基青酶烷酸氨基青酶烷酸 B:B:NoImage2.2.抗菌机理抗菌机理（1 1）通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素 结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成 菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡。（2 2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。NoImage3.3.作用特点作用特点为繁殖期杀菌剂为繁殖期杀菌剂对对G+G+菌的作用强菌的作用强对人体毒性小对人体毒性小NoImage 4.4.有交叉过敏反应有交叉过敏反应 完全完全交叉过敏交叉过敏 头孢菌素类头孢菌素类 部分部分交叉过敏交叉过敏部分部分交叉过敏交叉过敏天然青霉素天然青霉素半合成青霉素半合成青霉素NoImage（一）产生水解酶（一）产生水解酶 :-内酰胺酶内酰胺酶（二）酶与药物牢固结合：（二）酶与药物牢固结合：陷阱机制、牵制机制陷阱机制、牵制机制（三）靶位结构改变（三）靶位结构改变 （四）胞壁外膜通透性改变（四）胞壁外膜通透性改变 （五）增强药物外排（五）增强药物外排 (六六)自溶酶缺少自溶酶缺少5.5.细菌产生耐药性的机制细菌产生耐药性的机制 NoImage 二、青霉素类抗生素二、青霉素类抗生素（Penicillin Antibiotics）分类分类 天然青霉素：天然青霉素：青霉素青霉素G 半合成青霉素：半合成青霉素：CNOR1C6HC5HSCCH3CH3CNCHOHCOOR26 APA酰 胺 酶作 用 点青 霉 素 酶 作 用 点B A1234NoImage（一（一）天然青霉素）天然青霉素 青霉素青霉素 G（Penicillin G）化学性质：不稳定化学性质：不稳定 （1 1）水溶液易失效并产生致敏物，）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；故用前配制；（2 2）易被酸、碱、醇、重金属离子）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用破坏，避免合用 NoImage【体内过程】【体内过程】1 1、吸收吸收：不耐酸：不耐酸2 2、分布分布：主要分布于细胞外液：主要分布于细胞外液 不易透过不易透过 血脑屏障，但脑膜发炎时血脑屏障，但脑膜发炎时 脑脊液可达有效浓度；脑脊液可达有效浓度；3 3、消除消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排 泄，泄，90%90%经肾小管分泌；经肾小管分泌；NoImage 【抗菌作用】【抗菌作用】繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂 抗菌谱抗菌谱：属窄谱抗生素。：属窄谱抗生素。1、G+球菌球菌：链球菌（溶血性：链球菌（溶血性链球菌、草绿色链球链球菌、草绿色链球 菌菌）、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等）、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等 2、G+杆菌杆菌：白喉棒状杆菌、破伤风梭菌、炭疽杆：白喉棒状杆菌、破伤风梭菌、炭疽杆 菌、产气夹膜菌、产气夹膜梭梭菌等菌等 3、G-菌菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌奈瑟菌、流感杆菌、流感杆菌、百日咳鲍特菌等百日咳鲍特菌等 4、螺旋体螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等梅毒、钩端、回归热螺旋体等 5、放线杆菌放线杆菌 对大多数的对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的杆菌无效，对金葡菌产生的 _内酰胺内酰胺 酶不稳定酶不稳定 NoImage【临床应用】【临床应用】首选用于敏感的首选用于敏感的G G+球菌、球菌、G+G+杆菌、杆菌、G G-菌、螺旋体所致的感染。菌、螺旋体所致的感染。特点：特点：不耐酸、不耐酶、窄谱不耐酸、不耐酶、窄谱NoImage1 1、溶血性链球菌溶血性链球菌引起的：咽炎、扁桃体引起的：咽炎、扁桃体 炎炎 、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等；化脓性关节炎、产褥热及败血症等；草绿色链球菌草绿色链球菌引起的心内膜炎；引起的心内膜炎；2 2、肺炎球菌肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎。支气管肺炎。3 3、敏感的、敏感的金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌引起的感染：引起的感染：疖、痈、败血症。疖、痈、败血症。NoImage5 5、G G+杆菌感染如白喉、破伤风、炭疽病、杆菌感染如白喉、破伤风、炭疽病、气性坏疽气性坏疽6 6、G G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓 膜炎，敏感淋病奈瑟菌引起的淋病膜炎，敏感淋病奈瑟菌引起的淋病,百百 日咳。日咳。7 7、钩端螺旋体病、梅毒、回归热。、钩端螺旋体病、梅毒、回归热。8 8、放线菌病、放线菌病【不良反应】1.变态反应 主要不良反应 表现：药疹、血清病、过敏性休克 （最严重）等 NoImage防治：（1）询问过敏史，过敏者禁用；（2）准备急救药物和急救设备下；（3）皮试：第一次用药需作皮试；第一次用药需作皮试；更换批号需重作皮试；更换批号需重作皮试；停药停药3天以上重作皮试；天以上重作皮试；皮试阳性者禁用青霉素皮试阳性者禁用青霉素 NoImage （4）避免滥用和局部用药 （5）避免饥饿时注射；（6）专用注射器，药物新鲜配制；（7）用药后观察30min,无反应方可离 去。（8）一旦发生，立即抢救，肾上腺 素，必要时用糖皮质激素和抗组 胺药。NoImage赫氏反应赫氏反应 用青霉素治疗用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体梅毒或钩端螺旋体时，出现时，出现症状症状加剧加剧的现象的现象 表现：表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理机理 ：（1 1）螺旋体）螺旋体抗原抗体抗原抗体免疫反应免疫反应 （2 2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂 解释放解释放内毒素内毒素 预防：预防：初次小剂量给药初次小剂量给药 3.3.其他其他 局部刺激、高血钾、高血钠等局部刺激、高血钾、高血钠等NoImage（二）半合成青霉素（二）半合成青霉素 1.1.耐酸青霉素类耐酸青霉素类苯氧青霉素类苯氧青霉素类 青霉素青霉素V V（penicillinVpenicillinV）非奈西林（非奈西林（phenethicillinphenethicillin）特点：特点：耐酸不耐酶耐酸不耐酶 可口服可口服 抗菌谱与青霉素同抗菌谱与青霉素同用于用于 轻症感染轻症感染NoImage2.2.耐酶青霉素类耐酶青霉素类 异唑类青霉素异唑类青霉素 双氯西林（双氯西林（dicloxacillindicloxacillin）苯唑西林（苯唑西林（oxacillinoxacillin）氯唑西林氯唑西林 （cloxacillin cloxacillin）氟氯西林（氟氯西林（flucloxacillinflucloxacillin）特点：特点：耐酸耐酶耐酸耐酶 抗菌作用弱于青霉素抗菌作用弱于青霉素G G 双氯西林、双氯西林、氟氯西林氟氯西林作用最强最强，主要用于耐青霉素主要用于耐青霉素G G的金葡菌感染的金葡菌感染 NoImage 3.3.广谱青霉素类广谱青霉素类 氨苄西林（氨苄西林（AmpicillinAmpicillin )阿莫西林、匹氨西林阿莫西林、匹氨西林等等 特点：特点：耐酸耐酸可口服可口服;不耐酶不耐酶对耐药金葡菌感染无效；对耐药金葡菌感染无效；对对G G-杆菌有效杆菌有效可用于伤寒、副伤可用于伤寒、副伤 寒以及寒以及G G-杆菌所致的呼吸道、尿路、杆菌所致的呼吸道、尿路、胆道感染。胆道感染。NoImage4.4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林羧苄西林 （CarbenicillinCarbenicillin）替卡西林（替卡西林（ticarcillinticarcillin）磺苄西林（磺苄西林（sulbenicillinsulbenicillin）阿洛西林（阿洛西林（azlocillinazlocillin）美洛西林（美洛西林（mezlocillinmezlocillin）NoImage特点：特点：不耐酸不耐酶不耐酸不耐酶 口服无效，对耐口服无效，对耐药金葡菌无效；药金葡菌无效；对大多数对大多数G G-菌有效菌有效可用于可用于G G-杆菌杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；对铜绿假单胞菌作用强对铜绿假单胞菌作用强主要用于主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染。铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染。NoImage5.5.主要作用于主要作用于G G-菌的青霉素菌的青霉素 美西林（美西林（mecillinammecillinam）替莫西林（替莫西林（temocillintemocillin）匹美西林（匹美西林（pivmecillinampivmecillinam）特点：特点：1.1.对对G G-菌强菌强,G+G+菌菌弱弱,铜绿假单胞菌无效铜绿假单胞菌无效。2.2.抑菌药抑菌药,靶位为靶位为PBPPBP2 2。3.3.主要用于主要用于G G-杆菌所致的尿路感染杆菌所致的尿路感染。NoImage三、头孢菌素类抗生素三、头孢菌素类抗生素 广谱半合成抗生素广谱半合成抗生素其母核为其母核为7-7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7-ACA7-ACA）与青霉素相比它有如下特点：与青霉素相比它有如下特点：1 1、抗菌谱、抗菌谱广广，作用，作用强强 2 2、对、对-内酰胺酶内酰胺酶稳定稳定 3 3、过敏反应发生率、过敏反应发生率低低NoImage常用头孢菌素的分类常用头孢菌素的分类 第一代：第一代：头孢噻吩头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉头孢唑啉 cefazolin 头孢氨苄头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定头孢拉定 cefradin 等等 第二代：第二代：头孢呋辛头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多头孢孟多 cefamandole 头孢克洛头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯头孢丙烯 cefprozil 等等 第三代：第三代：头孢噻肟头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松头孢曲松 ceftriaxone 头孢他定头孢他定 ceftazidime 头孢哌酮头孢哌酮 cefoperazone 第四代：第四代：头孢匹罗头孢匹罗 cefpirome 头孢头孢 吡肟吡肟 cefepime 头孢利定头孢利定 cefolidin 头孢噻利头孢噻利 cefoselis NoImage（一）体内过程（一）体内过程 1.1.吸收：吸收：一般口服吸收差，需注射给药一般口服吸收差，需注射给药 但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服 2.2.分布：分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布 于前列腺、眼房水、胆汁，可透过血脑屏障于前列腺、眼房水、胆汁，可透过血脑屏障 3.3.排泄：排泄：主要经肾脏排泄主要经肾脏排泄 头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄头孢哌酮、头孢曲松主要经胆汁排泄NoImage（二）抗菌作用（二）抗菌作用 抗菌谱：抗菌谱：1.1.第一代和第二代对第一代和第二代对G G+菌作用较强，菌作用较强，对对G G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效。菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效。2.2.第三代和第四代对第三代和第四代对G G-菌作用较强，菌作用较强，对对G G+菌作用弱，菌作用弱，铜绿假单胞菌及厌氧菌有较强作用。铜绿假单胞菌及厌氧菌有较强作用。(三三)耐药性耐药性：一代比一代稳定。一代比一代稳定。NoImage（四）临床应用（四）临床应用 第一代头孢菌素：第一代头孢菌素：治疗治疗耐青霉素的金葡菌耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、及敏感菌所致的轻、中度感染中度感染 第二代头孢菌素：第二代头孢菌素：用于用于产酶耐药阴性杆菌感染产酶耐药阴性杆菌感染以及敏感菌所以及敏感菌所 致感染，一般革兰阴性杆菌感染可作首选药致感染，一般革兰阴性杆菌感染可作首选药 第三代、第四代头孢菌素：第三代、第四代头孢菌素：用于重症耐药革兰阴性杆菌感染用于重症耐药革兰阴性杆菌感染 ，危及生命，危及生命 的败血症、脑膜炎、骨髓炎、尿路感染的败血症、脑膜炎、骨髓炎、尿路感染 NoImage（五五）不良反应）不良反应 1.过敏反应：过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏 2.肾毒性：肾毒性：第一代多见第一代多见,四代基本无。四代基本无。注意：注意：避免与肾毒性的药物合用避免与肾毒性的药物合用 如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等 3.静脉炎或出血倾向：静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮；头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮；防治：防治：Vit K 4.高钠血症：高钠血症：大量静脉注射钠盐大量静脉注射钠盐 5.其他：其他：“醉酒样醉酒样”反应、二重感染等反应、二重感染等NoImage各代头孢菌素的特点小结各代头孢菌素的特点小结药名药名 抗菌谱抗菌谱 酶稳定性酶稳定性 用途用途 肾毒性肾毒性 G+G-第一代第一代 强强 弱弱 青霉素酶稳定青霉素酶稳定 耐青霉素酶耐青霉素酶 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 -内酰胺酶内酰胺酶差差 金葡菌感染金葡菌感染 及厌氧菌及厌氧菌无效无效 第二代第二代 强强 稍强稍强 -内酰胺酶内酰胺酶 产酶耐药产酶耐药G-铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 稳定稳定 杆菌感染；杆菌感染；降低降低 无效，部分对无效，部分对 敏感敏感G+菌菌 感染感染 厌氧菌有效厌氧菌有效 第三代第三代 弱弱 强强 高度稳定高度稳定 重症耐药重症耐药G-基本无毒基本无毒 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 杆菌感染杆菌感染 及厌氧菌及厌氧菌有效有效 第四代第四代 弱弱 更强更强 更稳定更稳定 同上同上 无毒无毒 大大NoImage五、五、其他其他-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 化学结构：化学结构：-内酰胺环内酰胺环 杂环杂环 药物分类：药物分类：（一）头霉素类（一）头霉素类（二）碳青霉烯类（二）碳青霉烯类（三）氧头孢烯类（三）氧头孢烯类（四）单环（四）单环-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素（五）（五）-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 NoImage （一）头霉素类（一）头霉素类 头孢西丁（头孢西丁（Cefoxitin）头孢美唑（头孢美唑（Cefmetazole）1、抗菌谱广，对、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏杆菌作用强，对厌氧菌高敏，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单 孢菌无效；孢菌无效；2、用于、用于G-菌和厌氧菌所致的感染菌和厌氧菌所致的感染 NoImage（二）碳青霉烯类（二）碳青霉烯类 亚胺培南（亚胺培南（Imipenem)1、抗菌谱广，作用强，对多数、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效，菌有效，对对厌氧菌厌氧菌是是-内酰胺类中作用内酰胺类中作用最强者最强者。2、不仅对、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用 3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑 制剂制剂西司他丁西司他丁合用合用 4、临床用于、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染菌及厌氧菌所致的感染NoImage （三）氧头孢烯类（三）氧头孢烯类 拉氧头孢（拉氧头孢（Latamoxef）1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似 2、对、对厌氧菌厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强尤其脆弱类杆菌作用强 （四）单环（四）单环-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 氨曲南（氨曲南（Azthreonam）1、对、对G-杆菌杆菌高敏，高敏，G+球菌、厌氧菌耐药，为球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀窄谱杀 菌剂菌剂 2、对、对G-杆菌产生的杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定 3、用于、用于G-需氧菌所致感染需氧菌所致感染NoImage（五）（五）-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（克拉维酸（Clavulanic Acid）舒巴坦（舒巴坦（Sulbactam）1、本身、本身无或有微弱的抗菌活性无或有微弱的抗菌活性，但能，但能抑制抑制-内酰内酰 胺酶胺酶，保护，保护-内酰胺类抗生素免受水解；内酰胺类抗生素免受水解；2、对、对质粒编码质粒编码的的-内酰胺酶敏感，对染色体介导内酰胺酶敏感，对染色体介导 的的-内酰胺酶作用弱；内酰胺酶作用弱；3、与、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染NoImage 小小 结（一）结（一）1、-内酰胺类抗生素包括两类：内酰胺类抗生素包括两类：2、-内酰胺类抗生素共同的化学结构：内酰胺类抗生素共同的化学结构：3、-内酰胺类抗生素的抗菌机理：内酰胺类抗生素的抗菌机理：4、细菌最常见的耐药机制：、细菌最常见的耐药机制：5、何谓牵制机制？、何谓牵制机制？6、青霉素类分为哪几类？、青霉素类分为哪几类？7、天然青霉素为、天然青霉素为 谱谱 期期 剂剂 青霉素类、头孢菌素类青霉素类、头孢菌素类 -内酰胺环内酰胺环 抑制粘肽合成酶（抑制粘肽合成酶（PBPs）导致细胞壁缺损）导致细胞壁缺损 产生水解酶产生水解酶青霉素酶青霉素酶-内酰胺酶内酰胺酶窄窄繁殖繁殖杀菌杀菌NoImage小小 结（二）结（二）8、青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？、青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？9、青霉素的主要不良反应：、青霉素的主要不良反应：最严重不良反应：最严重不良反应：首选抢救药物：首选抢救药物：10、青霉素过敏反应的防治措施、青霉素过敏反应的防治措施 11、头孢菌素类与青霉素相比的特点、头孢菌素类与青霉素相比的特点 12、各代头孢菌素类发展的基本规律、各代头孢菌素类发展的基本规律 13、非典型、非典型-内酰胺类抗生素包括哪几类？内酰胺类抗生素包括哪几类？14、亚胺培南需与何药合用？、亚胺培南需与何药合用？过敏反应过敏反应过敏性休克过敏性休克 肾上腺素肾上腺素西司他丁西司他丁