流行病学第八章病因与因果关系

病因及其因果推断Causes and Causal Inference,第10章,2,本章要点,第一节 病因的概念 第二节 疾病发生的基本条件 第三节 病因研究的基本方法 第四节 因果推断的逻辑方法 第五节 因果关系的推断,3,第一节 病因的概念 * 流行病学研究必然涉及病因的推断 * 病因推断的核心任务是排除各种可能的 偏倚，确保其真实性 * 病因推断的主要逻辑推理方法是假设演绎法、Mill准则、概率性推广的归纳统计推理。,4,人们对病因认识的发展过程：,上帝、妖怪,人,疾病,（神罚学说）,金木水火土,人,疾病,（朴素唯物主义学说）,病原微生物,人,疾病,（生物致病学说）,病因,宿主,环境,（生态学模型天平模式）,或,宿主,病因,环境,（生态学模型三角模式）,生物环境,社会环境,理化环境,机体,遗传,（生态学模型 轮状模式）,5,1. 病因的定义 现代流行病学的病因定义 Lilienfeld： 那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。,Lilienfeld AM.（1920-1984） 约翰.霍普金斯大学 流行病学教授,6,流行病学一般将病因称为危险因素（risk factor）或决定因素（determinant）,其含义就是指能使疾病发生概率升高的因素。,7,2. 病因模型 生态学模型 疾病因素模型 病因网络模型,8,1）. 生态学模型 将机体与环境作为一个整体来考虑 分类 流行病学三角模型 轮状模型,9,宿主,环境,动因,生物环境,社会环境,遗传内核,宿主,理化环境,图6 流行病学三角,图7 轮状模型,10,2）. 疾病因素模型 特点 病因分类操作性强 较强的实践指导意义 没有动因确定的困难 层次 外围的远因 致病机制的近因,11,社会经济因素,生物学因素,环境因素,心理、行为因素,卫生保健因素,医学生物学因素 （机制）,疾病,疾病因素模型,疾病因素模型,12,3）. 病因网络模型 按生态学模型或疾病因素模型提供的框架寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，串起来构成一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因网,13,14,1.宿主因素： 遗传 免疫 心理 内分泌,2.环境因素： 外环境中各种有害因素的总和。 生物因素 理化因素 社会因素,3、病因的分类,（一）按来源分类,15,（二）按作用分类 1.必要病因： 结果发生必具有该病因，但具有该病因并不一定都发生该结果。,结核杆菌,结核,2.充分病因：,如果有该病因存在，则一定发病；但发病并不一定都存在该病因。,急性阑尾炎,腹痛,腹痛一定由阑尾炎引起？,16,3.充分必需病因： 该病因存在，则一定发病，发病一定有该病因存在。 接触高压电引起电击， 电击必因接触高压电。 4.复合病因： 既不是必需病因，也不是充分病因，它们的存在只是增加发病概率。 霍乱：胃酸被冲淡，饮生水等。,17,4.、病因链(因果联接方式) 多病因学说把与发病有关的各种事物均看作病因，其中有的与发病直接有关，另一些可能只与发病有间接关系，但都是不可少的。 各病因因素之间的关系是是复杂的。 1.无因自然无果，有果必然有因，但有因未必全有果。,因,果,无果,白喉与白喉杆菌,18,2.一因多果,因,果1,果2,果3,吸烟,肺癌,冠心病,慢支,3.多因一果,因2,因3,因1,果,缺乏运动,肥胖,高血脂,高血压,冠心病,19,4.多因多果,高脂膳食、缺乏体力活动、吸烟、饮酒,高血压、冠心病、大肠癌,5.因因协同引起一果,因1因2,果,吸烟接触石棉,肺癌,20,6.因因相加引起一果,因1因2因3,果,未免疫机体遭受深部创伤被土壤中破伤风杆菌污染破伤风繁殖,破伤风,7.因果相联引起一果,感染病毒,感冒,诱发结核,运用链霉素,超量使用链霉素,耳聋,21,第二节 疾病发生的基本条件 疾病发生的必备要素：致病因子、宿主、环境,一.致病因子 能引起疾病的因素统称为致病因子。 1.生物致病因子 2.物理致病因子 3.化学致病因子,22,二.宿主 能给病原体提供营养和生存场所的生物。 1.遗传因素 2.免疫状况 3.年龄性别 4.种族 5.性格、气质和精神心理状态 6.行为因素,23,三.环境 自然环境 社会环境,24,第三节 病因研究的基本方法 一.描述性研究 现况调查和生态学研究等。 以描述疾病“三间”分布的特征为基础，提出病因假设。,25,二. 分析性研究 如队列研究和病例对照研究。 以便确定危险因素与疾病之间是否存在统计学关联，以及关联强度（OR值或RR值）的大小，从而对可能的病因作出判断。,26,三. 实验性研究 如现场实验、社区实验和临床实验。 常用来验证病因假说。,27,第四节 因果推断的逻辑方法 假设演绎法 Mill准则 因果性实验中的对照法则,28,假设演绎法的推理过程 因为假设H ,所以推出证据E (演绎推理) 因为获得证据E ,所以反推假设H (归纳推理）,第二节 因果推断的逻辑方法,一、假设演绎法,29,假设演绎法的应用 假设H :乙型肝炎病毒（HBV）持续感染导致原发性肝癌（PHC） 根据该假设H，加上相关背景知识为前提，演绎地推出若干具体经验证据 E1 （肝癌病例的HBV感染率高于对照） E2 （HBV感染队列肝癌发生率高于对照） E3 （控制HBV感染后，肝癌的发生率下降） 如果证据E1，E2，E3 成立，则假设H亦获得相应强度的归纳支持。,第二节 因果推断的逻辑方法,30,二、Mill准则,分类 求同法 差异法 同异并用法 共变法 剩余法,第二节 因果推断的逻辑方法,31,求同法（method of agreement） 是辨别某类事件或属性的必要条件的方法 推理形式为： 事件（病例,A）有关（暴露）因素 A,B,C - a,b,c A,D,E - a,d,e A,F,G - a,f,g - 所以，a 是A的必要条件,第二节 因果推断的逻辑方法,32,求异法（method of difference） 是辨别某类事件或属性的充分条件的方法 推理形式为： 事件（对照,非A）有关（暴露）因素 B,C - (a不出现),b,c D,E - (a不出现),d,e F,G - (a不出现),f,g - 所以，a 是A的充分条件,第二节 因果推断的逻辑方法,33,同异并用法（joint method of agreement and difference） 是辨别某类事件或属性的必要且充分条件的方法 推理形式为： (1)求同部分 并且 (2)求异部分所以，a 是A的必要且充分条件,第二节 因果推断的逻辑方法,34,共变法（method concomitant variation） 当有关（暴露）因素是等级或定量的，并与事件（结局）效应成量变关系（剂量反应关系），才 可以应用共变法。推理形式为： 事件（效应,A）有关（暴露）因素 A1,B,C - a1,b,c A2,D,E - a2,d,e A3,F,G - a3,f,g - 所以，a 是A的必要条件,第二节 因果推断的逻辑方法,35,剩余法（method of residues） 对某复合结局事件（A,B,C），已知它的有关（暴露）因素在特定的范围内（a,b,c），通过先前的归纳又知道b说明B，c说明C，那么剩余的a必定说明A。 结局事件 有关（暴露）因素 A,B,C - a,b,c B - b C- c 所以，剩余a 是A的必要条件,第二节 因果推断的逻辑方法,36,归纳统计推理 S类的部分（S1,S2,S3Sn）具有属性P，并且尚未观察到反例，所以S类全部都具有属性P 。 对于概率论因果观而言，需要作概率性推广，这就是归纳统计推理： S1 - P S2- P S3- 非P - Sn- P (其中m/n部分具有P属性) 所以，S类的m/n部分具有P属性,第二节 因果推断的逻辑方法,37,三、因果性实验中的对照法则,设立对照的必要性 生物学或医学的研究对象过于复杂，很难仅仅通过实验室或其他外在条件来控制干扰 干扰作用（背景或基线）或自发变化体现在对照组上，通过与实验组比较，这些非处理因素的作用就可加以排除。,第二节 因果推断的逻辑方法,38,如设实验（处理因素）的效应为T，干扰（非处理因素）的效应为C，则： 实验（处理）组表现出来的混合效应 = T + C 对照组表现出来的效应 = C 实验（处理）的净效应 =（T + C）- C = T 需要注意的是 实验（处理）组表现出来的混合效应（T + C） 是通过处理前后两轮测量值之差确定的,第二节 因果推断的逻辑方法,39,保证对照的有效性 各组除了处理因素不同，所有其他因素应尽可能相同。有可比性的对照，才是有效的对照。 各组干扰（非处理因素）的可比性 各组效应测量的可比性,第二节 因果推断的逻辑方法,40,第三节 统计关联到因果关联,统计学关联 因果关联,41,一、统计学关联 狭义的统计学关联（association） 指分类资料的相关 广义的关联 等同于相关，包括分类、等级和计量资料，即是有关联,第三节 统计关联到因果关联,42,二、因果关联 有时间先后的相关关系 病因（暴露条件E）与疾病（D）呈相关 防治措施与特定效应呈相关,第三节 统计关联到因果关联,43,E与D,有统计关联否,有偏倚否,有时间先后否,图10-4 因果关系判断进程,提出假设,排除偶然,排除虚假,前因后果,第三节 统计关联到因果关联,44,图10-5 关联分类图,偶然 关联,有统计学 意义关联,非因果关联 （选择、测量或混杂偏倚）,因果关联 （有时间先后）,间接因果关联 （间接病因）,直接因果关联 （直接病因）,关联,第三节 统计关联到因果关联,45,因果推断标准的发展 常用的因果推断标准 病因推断标准应用举例,第四节 因果关联的推断标准,46,一、因果推断标准的发展 Henle-Koch原理（1882）,Henle（1809-1885）,Koch (1843-1910）,Friedrich Gustav Jacob Henle，犹太人，德国解剖学家和病理学者，首先提出感染的寄生病原论,Robert Koch，德国19世纪著名细菌学家1905年获得医学诺贝尔奖，Henle的学生, 证实了Henle微生物学上的假设,第四节 因果关联的推断标准,47,疾病患者中总是能检出该病原体 其他疾病的患者中不能检出该病原体 疾病患者中分离该病原体，传代培养物能引起实验动物患相同疾病 能从患该病动物中分离到相同病原体,第四节 因果关联的推断标准,48,美国“吸烟与健康报告”委员会提出（1964） (1)关联的时间顺序 (2)关联的强度 (3)关联的特异性 (4)关联的一致性或可重复性 (5)关联的连贯性或合理性,第四节 因果关联的推断标准,49,防治效应推断标准的发展 从实验设计上大致可分成三个阶段： 单纯时间前后的临床病例观察 指对处理前后比较或仅对处理后的单个或少数病例的临床观察，尤其是在传统医学的临床观察中。 通过试验来尝试或证实特定疾病疗法的效果(培根)。,第四节 因果关联的推断标准,50,多病例的分组比较观察 指有处理组与比较组的临床观察 18世纪 G. Berkeley 提出对照临床试验的观点 18世纪 J. Lind 关于坏血病的治疗试验 19世纪 KanehiroTakaki关于脚气病的治疗试验 20世纪初 Goldberg 关于燥皮病的治疗试验,第四节 因果关联的推断标准,51,随机化对照临床试验(RCT) 严格意义上的对照组（控制组）必须涉及随机分配 Hill (RCT之父) 1946年设计的链霉素治疗肺结核效果评价方案 1970年代， RCT从框架设计、对象选择、资料分析以及结论推断形成评价防治效应的标准 准实验设计（非随机化分配）,较多用于预防试验，但在随机化分配上存在可行性的问题,第四节 因果关联的推断标准,52,二、常用的因果推断标准 关联的时间顺序 怀疑病因X疾病Y，则X必须发生于Y之前 实验和队列研究病例对照和生态学研究横断面研究 慢性病需注意X与Y的时间间隔,第四节 因果关联的推断标准,53,关联的强度 关联的强度越大，同弱关联相比，该关联为因果的可能性就越大 一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂因素与疾病的关联将更强 弱的关联更可能是未识别的偏倚所致,第四节 因果关联的推断标准,54,关联强度的测定 OR（病例对照研究） RR（队列研究） PF(实验研究） 剂量-反应关系 生态学相关,第四节 因果关联的推断标准,55,关联的可重复性 在不同的人群、地区和时间可以重复观察到 特点 观察性研究实验性研究 可重复性使因果关联的可能性增加 少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设,第四节 因果关联的推断标准,56,关联的合理性 解释与现有理论知识不矛盾（客观评价） 高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合 研究者的主观评价 吸烟与肺癌的关联，设想化学物质沉积在呼吸系统上引起癌变,第四节 因果关联的推断标准,57,研究的因果论证强度 设计类型与它的论证强度密切相关 实验性研究观察性研究 有对照的研究无对照的研究 以个体为分析单位的研究以群组为分析单位（生态学） 的研究。 满足时间顺序和可重复性 控制各类偏倚的干扰,第四节 因果关联的推断标准,58,第四节 因果关联的推断标准,59,三、病因推断标准应用举例,第四节 因果关联的推断标准,幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡,60,时间顺序的证据 324例幽门螺杆菌感染者，10年中有11发生十二指肠溃疡 133例非感染者0.8发生十二指肠溃疡 感染在前，发病在后,第四节 因果关联的推断标准,61,关联强度的证据 90100的十二指肠患者存在幽门螺杆菌感染，OR10 感染者11在10年中发生该病，RR10 可重复性证据 许多研究者得到相同结果,第四节 因果关联的推断标准,62,合理性证据 幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞，可随着胃窦细胞进入十二指肠，引起炎症 实验研究（高论证强度）的证据 清除幽门螺杆菌可使十二指肠溃疡愈合，其效果等同于组胺受体拮抗剂,第四节 因果关联的推断标准,63,可以判定 幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡有因果关联,64,四、防治效应推断标准应用举例 时间顺序的证据 对于防治试验而言，处理与效应的前后时间顺序是比较明确的。,第四节 因果关联的推断标准,65,效应强度的证据 1990年代初Holzgreve等分析了5个随机化对照临床试验结果，显示老年高血压病人降压治疗可使总死亡率降低20%，使心血管病死亡率降低33%，使致命性心血管意外发生率降低40%，使冠心病发病率降低15% 。 McMahon等的meta分析和Lever等的综合分析也得到类似结果。,第四节 因果关联的推断标准,66,可重复性证据 许多研究者得到相同结果。 合理性证据 我国进行的脑卒中后抗高血压治疗试验中，即使血压正常者进一步降低血压，也未见不利影响。 HOT研究证实收缩压或舒张压从最佳值进一步降低，不会增加心血管病危险，并没有“J型曲线”存在的证据。,第四节 因果关联的推断标准,67,研究设计类型的论证强度 上述临床试验均为随机化对照试验，双盲、单盲或开放，达到较高的论证强度。 从以上证据，可以判定老年高血压病人降压治疗可以降低心血管病发生和死亡的危险，可获得多方面的益处。,第四节 因果关联的推断标准,68,二.致病因子 1.生物致病因子 2.物理致病因子 3.化学致病因子,69,五、病因研究方法,（一）描述疾病分布 （二）提出假说 常用的逻辑推理方法： 1.求同法 2.求异法 3.同异并用法 4.类比法 5.剩余法 6.归纳统计推理,70,（三）验证病因假说： 即判断有无统计学联系。 病例对照研究 队列研究 实验研究 （四）排除虚假联系 设计不合理、各种偏倚引起 续发关联,71,关联的分类,关联,偶然关联,有统计学意义关联,虚假关联（选择、测量或混杂偏倚）,因果关联 （有时间先后）,间接因果关联（间接病因）,直接因果关联（直接病因）,图10 关联分类总结,72,联系：某2个事件经常伴随发生。 统计学联系：以人群为对象，通过统计学方法进行检验证实的联系。 偶然联系：经统计学方法检验无关联的联系。,73,统计关联到因果关联（2）,E与D,有统计关联否,有偏倚否,有时间先后否,图9 因果关系判断进程,提出假设,排除偶然,排除虚假,前因后果,74,（五）病因判定的标准 1.关联的时间顺序 2.关联的强度 3.关联的可重复性 4.关联的合理性 5.结论的论证强度,75,（一）关联的时间顺序 怀疑病因X疾病Y，则X必须发生于Y之前 实验和队列研究病例对照和生态学研究横断面研究 慢性病需注意X与Y的时间间隔,76,石棉暴露 肺癌 石棉暴露3年后发生肺癌 非石棉引起,15-20年,例如,77,（二）关联的强度 关联的强度越大，因果的可能性就越大 混杂因素可能导致强关联和弱关联 防治试验的绝对效应或归因比例指标越大，因果性就越强,78,测定 (1) OR、RR，PF（预防分数）或功效比例等 (2)剂量-反应关系：等级OR或RR，各等级绝对效应，等级相关系数和积差相关系数等 (3)生态学相关：利用群组资料计算相关系数，反映分布的一致性,79,（三）关联的可重复性 关联可以在不同的人群、不同的地区和不同的时间重复观察到 特点 观察性研究实验性研究 可重复性使因果关联的可能性增加 少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设,80,（四）关联的合理性 (1) 解释与现有理论知识不矛盾 例如，高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合 (2) 研究者的主观评价 例如，吸烟与肺癌的关联，设想化学物质沉积在呼吸系统上引起癌变,81,（五）研究的因果论证强度 设计类型与它的论证强度密切相关 好类型应具备 满足时间顺序和可重复性 控制各类偏倚的干扰,82,表3 研究设计与因果论证强度,