药物代谢动力学

第二章 药物代谢动力学研究药物的体内过程（吸收、分布、转化、排泄）及体内药物 浓度随时间变化的规律.第一节药物分子的跨膜转运1.药物通过细胞膜的方式 滤过（水溶性扩散）简单扩散（脂溶性扩散）载体转运（主动转运，易化扩散）滤过：水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响，发生在结膜，肠膜，泌尿道等上皮细胞。如：锂离子，甲醇，尿素等。简单扩散：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：1.顺浓差、不耗能、不需载体、无饱和性、无竞争性。2. 转运速度与脂溶度（hpid solubility）成正比3. 转运速度与浓度差成正比4. 转运速度与药物解离度（pKa）有关5. 大多数药物通过此种方式转运。载体转运特点：饱和性、选择性和竞争性易化扩散为顺浓度扩散、不耗能、需载体（通透酶）如：葡萄糖甲氨蝶吟主动转运可逆浓度差进行、耗能、需载体如：酸泵碘泵酸酸碱碱解离程度低脂溶性高易吸收酸碱碱酸解离程度高脂溶性低难吸收（解释：弱碱性药物在碱性环境中非解离型多，易扩散。在酸性环境中解离型多，不易扩散。 易由碱侧入酸侧，平衡时酸侧药物浓度大于碱侧。弱酸性药物在酸性中非解离型多，易扩散。在碱性中解离型多，不易扩散。易由酸侧入碱侧, 平衡时碱侧药物浓度大于酸侧。）第二节药物的体内过程吸收和影响因素分布和影响因素代谢排泄吸收和影响因素定义:药物从给药部位进入血循环过程影响药物吸收的因素：(1) 理化性质(药物酸碱性,pH)(2) 给药途径：腹腔吸入舌下肌肉 皮下I服皮肤(3) 首关(过)效应(first-pass effect)Ps:舌下给药可在很大程度上避免首过消除，直肠给药可在一定程度上避免。分布和影响因素定义：药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位影响因素1. 与血浆蛋白结合2. 器官血流量肝肾脑心脂肪皮肤3. 组织亲和力4. 体液pH和药物理化性质5. 体内屏障血浆蛋白结合(1) 结合是可逆的(2) 结合型药物无活性，不代谢，不排泄(3) 结合可饱和，两种高结合药物可竞争结合(4) 老年、某些疾病,血浆蛋白含量降低，丘ee drug增多，作用增强或毒性增加代谢部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾细胞色素P-450单氧化霉系：药物代谢酶(药物代谢酶的活性可被诱导或抑制)排泄途径：肾脏(主要)，胆汁(肝肠循环)，乳汁，肺排泄，唾液、汗液肾脏排泄：肾小球滤过，肾小管分泌，肾小管重吸收1. 滤过一一受血浆蛋白结合率、分子量影响2. 分泌一一受竞争性抑制的影响3. 重吸收受尿液的pH值改变尿液pH对药物排泄影响弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收I,排泄t弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收I,排泄t胆汁肝肠循环药物作用时间延长乳腺注意对乳儿的不良影响其他肠液、唾液、泪水、汗液等名词解释离子障（ion trapping）非离子型药物可以自由穿透生物膜，离子型药物则被限制在膜的一侧。教首关（过）效应从肠胃道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必须先通过 肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强，或有胆汁排泄的量大，则进入全身血循环 的有效药物量明显减少。血脑屏障（blood brain banier）分子量大、极性高、与血浆蛋白结合的药物不易通过BBB新生儿、脑膜炎症时，BBB通透性增加。肝肠循环被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管进入肠腔，然后 随粪便排泄出去，经胆汁排入肠腔的药物的部分可在经小肠上皮细胞吸收经肝 脏进入血液循环，这种肝脏，胆汁，小肠间的循环。房室模型的概念一室模型：转运速率高，全身体液和各组织器官药物浓度迅速达到动态平衡。一室模型-给药后药物瞬间在全身各体液和组织中分布达到平衡；-血药浓度呈单相下降；-临床上大多数药物可以此模型近似计算；二室模型：转运速率不一样，据此分为中央室和周边室.进行药剂的动 力学研究此模型较准确.二室模型-将机体分为分布速率较快的中央室与较慢的周边室；-血药浓度呈双相下降：分布相（a相）、消除相（B相）;-进行药剂的动力学研究此模型较准确；时量曲线（t i me-concentrat i on curve中毒浓度达峰时间（Tmax）给药后这峰浓度的时间，反映吸收速率曲线.卜面积(AUC)药时曲线(c-tcurve)rU定量分析药物在体内的动态变化药峰时间(tmax):反映吸收速率药峰浓度(Cmax):与吸收速度与程度均有关曲线下面积(AUC):反映吸收程度生物利用度(bioavailability)药物到达全身血循环内的相对量和速度生物利用度(F)D (服药剂量)x=100%-铮脉注射给药的生物利用度为1；绝对生物利用度：反映药物吸收效果F=华gf 邸 xioo%A L/C障鼻筑饬相对生物利用度：反映制剂质量AUC(血管外给药)/AUC(静脉给药)X100%影响因素(生物利用度1的原因)-吸收不完全：药物理化特性、P 糖蛋白相关的反向转运(自肠壁细胞转入 肠腔)；-首过消除：初次经过肠壁肝脏时被代谢清除表观分布容积(Volume of distribution, Vd)Vd*内药物总量(A) /血药浓度(C)指药物吸收达平衡时，按照血药浓度(C)推算体内药物总量(A)在理论上 应占有的体液容积，以L或L/kg表示.消除半表期(Half-life, t1/2)血药浓度下降一半所需的时间-反映药物的消除速度；-确定给药间隔的依据；-测算达到稳态的时间及药物清除时间；消除率(Clearance, CL )单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能CL=CL肾脏+CL肝脏+CL其它计算公式：CL = A(体内药物总量)/AUC药物消除动力学（Elimination Kinetics）体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化dC/dt = - kCn k：消除速率常数一级消除动力学n = 1 dC/dt = - kC零级消除动力学n = 0 dC/dt = k混合速率动力学-药物在高浓度时为零级速率（恒量）过程:-药物在低浓度时以一级速率（恒比）过程;消除（el imination）:血液循环的药物经过分布、代谢和排泄，使血药浓度 衰减的过程。一级动力学（恒比消除）-药物在单位时间内以恒定的比例转运或消除；-单位时间内的消除速度与当时的血药浓度呈正比；-大多数药物在治疗剂量下符合一级动力学过程；零级动力学（恒量消除）-药物在单位时间内以恒定的药量转运或消除；-每一时间的消除速度与当时的血药浓度无关；非线性速率（M i chae I i s-Menten动力学）-药物在高浓度时为零级速率（恒量）过程；-药物在低浓度时以一级速率（恒比）过程；一级消除动力学特点：-单位时间内恒比消除；-单位时间内的消除速度与当时血药浓度呈正比-大多数药物在治疗剂量下符合一级动力学过程-药物的t 1/2恒定（0. 693/ K）-一次用药约5个半衰期代1/2）体内药量消除96%以上药物的t 1/2恒定（0. 693/ K）,不受血药浓度或给药途径影响，恒速给 药（定时定量）如隔一个11/2用药一次，经5个11/2可达稳态血药浓度（Css）增加剂量并不能缩短达到Css的时间。零级消除动力学特点：-单位时间内恒量消除；-每一时间的消除速度与当时的血药浓度无关；-血浆药物的t 1/2随血浆药物浓度高低而变化-增大剂量，消除时间显著延长，易致蓄积中毒多次给药等量等间隔给药时,血浓逐渐上升，经4-5个半衰期后达到稳态水平； 多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围：MTCCssMEC稳态血药浓度（Css）最小中毒浓度（MTC）最小有效浓度（MEC）多次给药后药物达到稳定浓度的时间仅取决于药物的消除半衰期，与给药的频率和给药的剂量均无关。等量等间隔多次给药D （每次药量）平均稳态浓度8T （间隔时间）1）等量等间隔用药,T0.5=24h,Vd=200L,剂量单位:mgD0=800 ,给药间隔24hD0=400,给药间隔12h时间（半衰期）6 4 2 0(昌一)最血浓波动大小8每次药量 （总量不变）达到Css的时间只与t1/2有 关,恒为4-5个廿/2分次给药时Css有波动，有峰值和谷 值，其均值为Css。峰与谷之比与给 药间隔（t）有关，间隔越大波动越大。2）给药间隔不变，增加药物剂量，达到Css的时间 不变，但其水平增高。Time单位时间药量不变，给药次数增加, 达到Css时间不变，水平不变，但波 动减小，恒速静脉点滴没有波动。负荷剂量(loading dose)给药法负荷剂量：凡使首次给药时血药浓度达到稳态水平的剂量称为负荷剂量首次剂量加倍，II服给药间隔与t 1/2接近时，加速到达Csso凡使首次给药时血 药浓度达到稳态水平的剂量称为负荷剂最当给药时间间隔为一个tl/2时，负荷量等于2倍的维持量。首剂加倍是指第一次服药时，用药剂量要加倍。研究表明，I I服药物一般在反复给药 45次后，其在血液中的药物浓度才能达到稳态血药浓度，即临床所需要的有效药物浓度。 而采用“首剂加倍”的给药方式，就可缩短药物达到有效浓度的时间。