冠心病的代谢治疗－－从指南到实践

冠心病的代谢治疗冠心病的代谢治疗从指南到实践从指南到实践 内容正常心肌代谢特点正常心肌代谢特点Lopaschuk GD,Stanley WC.Circulation.19971、无氧酵解增强、无氧酵解增强2、动员游离脂肪酸、动员游离脂肪酸3、脂肪酸氧化速度增加、脂肪酸氧化速度增加 显著降低葡萄糖氧化显著降低葡萄糖氧化 血管阻力血管阻力 冠脉血流冠脉血流 O2 Carrying Capacity供给供给需求需求 心率心率 心肌收缩力心肌收缩力 收缩期室壁张力收缩期室壁张力心肌缺血心肌缺血缺血时心肌代谢特点缺血时心肌代谢特点 缺氧及再灌注状态下代谢途径的变化缺氧及再灌注状态下代谢途径的变化5-10%20-50%50-75%5-10%-80-90%糖酵解与葡萄糖有氧氧化失耦联酸中毒，Ca 2+，Na+过载心肌耗能增加，心肌损伤心肌收缩正常情况正常情况低氧状况低氧状况乙酰辅酶乙酰辅酶A酰基酰基脱氢酶脱氢酶3-羟酰基羟酰基脱氢酶脱氢酶长链长链3-3-酮基酰基酮基酰基辅酶辅酶A A硫解酶硫解酶 C-CH2-CO-SCoA CH-CH2-CO-SCoA烯酰烯酰水合酶水合酶线粒体线粒体 CH=CH-CO-SCoAOH=O最新研究最新研究Ref:Gary D.Lapaschuk.Circulation Research.2000;86;580万爽力万爽力-第一个第一个3-KAT抑制剂抑制剂Kantor PF,Lucien A,Kozak R,Lopaschuk GD.Circulation Res.2000;86:580-588.每消耗每消耗1个个O2分子分子 葡萄糖葡萄糖 vs 游离脂肪酸游离脂肪酸 6ATP vs 4.3ATP,几乎为几乎为3:2消耗同样的氧消耗同样的氧,葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化供能高氧化供能高12%-28%优化心肌能量代谢优化心肌能量代谢,治疗心肌缺血：治疗心肌缺血：-降低脂肪酸氧化降低脂肪酸氧化-刺激葡萄糖氧化刺激葡萄糖氧化“心脏不仅是一个泵，而且是一个需要通过代谢获得心脏不仅是一个泵，而且是一个需要通过代谢获得能量的器官，心肌缺血能量的器官，心肌缺血代谢性疾病，需要用理想的代代谢性疾病，需要用理想的代谢方案治疗。谢方案治疗。”Opie L.心肌缺血的一系心肌缺血的一系列改变：发作的列改变：发作的心绞痛只是浮出心绞痛只是浮出水平面的冰山顶水平面的冰山顶端，而最早期的端，而最早期的缺血改变是缺血改变是代代谢变化。谢变化。Opie.L.Lancet 1999,353:768-769万爽力：独特的代谢作用机制万爽力：独特的代谢作用机制El Banani,Bernard M,Baetz D,et al.Cardiovasc Res.2000;47:637-639.万爽力万爽力:药理学药理学胃肠道迅速吸收胃肠道迅速吸收Cmax(ng/ml)after 20 mg:53.6tmax(h):1.8t1/2:6生物利用度生物利用度(%):88.7血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率:16%尿中清除率尿中清除率:80%after 48 H脂酰辅酶脂酰辅酶A乙酰辅酶乙酰辅酶A游离脂肪酸游离脂肪酸ATP葡萄糖葡萄糖丙酮酸丙酮酸-ATP/O2=6.3ATP/O2=5.6 17,00万万/年死于动脉粥样硬化疾病年死于动脉粥样硬化疾病 占全球死亡总数的占全球死亡总数的1/3，排名第一位，排名第一位 80分布在低中等收入国家分布在低中等收入国家 我国每年死于心血管病的人数达我国每年死于心血管病的人数达250万万 每年新发心肌梗死每年新发心肌梗死50万人，现患心肌梗死万人，现患心肌梗死200万人万人 2020年预计动脉粥样硬化疾病死亡增加年预计动脉粥样硬化疾病死亡增加50，达，达2500万万/年，年，其中其中1900万发生在发展中国家万发生在发展中国家 北京地区男性急性冠心病事件发病率平均每年上升北京地区男性急性冠心病事件发病率平均每年上升2.3%。Ref:中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会，慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南，中华心血管病杂志，2007:35(3):195-206血运重建（血运重建（PTCAPTCA）后或药物治疗期间）后或药物治疗期间心绞痛的发生率心绞痛的发生率Henderson AR,J Am Coll Cardiol.2003;42(7):1161-70P冠状动脉血管成型组冠状动脉血管成型组M药物治疗组药物治疗组患患者者百百分分比比随访1级2级3/4级基线血运重建后心绞痛的发生率血运重建后心绞痛的发生率051015202530354045501年年2 年年5 年年PTCACABGfrom BARI,CABRI,RITA,EAST Boden WE et al.N Engl J Med 2007;available at:http:/www.nejm.org.COURAGE:Cumulative event rates*OutcomeDeath,MIDeath,MI,strokeDeathNonfatal MIStrokeHospitalization for ACSRevascularization(PCI or CABG)PCI(%)19207.613.22.112.421.1Medical therapy(%)18.519.58.312.31.811.832.6Hazard ratio 1.05 1.050.871.131.561.070.6095%CI0.871.270.871.270.651.160.891.430.803.040.841.370.510.71p0.620.620.380.330.190.560.001*At a median of 4.6 yearsCOURAGE:Freedom from anginaBoden WE et al.N Engl J Med 2007;available at:http:/www.nejm.org.Time point(y)Baseline1 3 5 PCI(%)12667274Medical therapy(%)13586772pNS0.0010.02NSCost of therapy Weintraub WS.American College of Cardiology 2007 Scientific Sessions.March 27,2007.Time pointBaseline1 y3 yPCI($)777110 05119 605Medical therapy($)175141536661 p0.00010.00010.0001代谢类药物代谢类药物 (曲美他嗪曲美他嗪,万爽力万爽力)通过抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖代谢治通过抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖代谢治疗心肌缺血。疗心肌缺血。曲美他嗪（万爽力曲美他嗪（万爽力)的抗心绞痛疗效已被证实的抗心绞痛疗效已被证实,鉴于其作用不是通过心率鉴于其作用不是通过心率和血压的下降实现（从根本上不同于血液动力学药物），完全可以血液和血压的下降实现（从根本上不同于血液动力学药物），完全可以血液动力学药物合用。动力学药物合用。曲美他嗪（万爽力曲美他嗪（万爽力)已有多年的应用经验。已有多年的应用经验。药物治疗改善症状及改善缺血的建议药物治疗改善症状及改善缺血的建议 u应使用代谢类药物应使用代谢类药物 (曲美他嗪曲美他嗪,万爽力万爽力),作为联合用药或作为联合用药或单药治疗单药治疗冠心病心绞痛冠心病心绞痛ESC2006稳定性心绞痛诊疗指南稳定性心绞痛诊疗指南Guidelines on the management of stable angina pectoris,The European Society of Cardiology 2006,European Heart Journal(2006)27,1341-1381NEW代谢性药物：代谢性药物：万爽力（曲美他嗪）万爽力（曲美他嗪）通过调节心肌能源通过调节心肌能源底物，抑制脂肪酸氧化，优化心肌能量代谢，改善心肌缺底物，抑制脂肪酸氧化，优化心肌能量代谢，改善心肌缺血及左心功能，缓解心绞痛。可与血及左心功能，缓解心绞痛。可与受体阻滞剂等抗心肌受体阻滞剂等抗心肌缺血药物联用或作为传统药物不能耐受时的替代治疗。常缺血药物联用或作为传统药物不能耐受时的替代治疗。常用剂量为每日用剂量为每日60mg60mg，分三次服用。，分三次服用。慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 中华医学会心血管病学分会中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会中华心血管病杂志编辑委员会Ref:中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会，慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南，中华心血管病杂志，2007:35(3):195-2062007年3月发布临床应用指南更显著改善心肌缺血更显著改善心肌缺血研究设计：双盲、随机、多中心研究、观察研究设计：双盲、随机、多中心研究、观察2 2个月个月Ref.:Michaelies AP et al.Clin Drug Invest.1997;13:8-14普萘洛尔万爽力(曲美他嗪)20mg tid+普萘洛尔二硝酸异山梨酯 10mg tid+普萘洛尔n=26n=23D-14 D0 D60运动试验 运动试验 运动试验 40mg tid联合万爽力联合万爽力(曲美他嗪曲美他嗪)更优化冠心病治疗方案更优化冠心病治疗方案Ref.:Michaelies AP et al.Clin Drug Invest.1997;13:8-14更显著改善心绞痛症状更显著改善心绞痛症状联合万爽力联合万爽力(曲美他嗪曲美他嗪)更优化冠心病治疗方案更优化冠心病治疗方案每周平均心绞痛发作次数Ref.:Michaelies AP et al.Clin Drug Invest.1997;13:8-14更显著改善心绞痛症状更显著改善心绞痛症状至ST段压低1mm时间(秒)联合万爽力联合万爽力(曲美他嗪曲美他嗪)更优化冠心病治疗方案更优化冠心病治疗方案主要单位：朱文玲教授中国协和医科大学北京协和医院协作单位：中国人民解放军总医院(北京301医院)上海新华医院上海市第六人民医院武汉华中科技大学同济医院 广东省人民医院万爽力万爽力(曲美他嗪曲美他嗪)治疗冠心病合并左心功能不全治疗冠心病合并左心功能不全疗效及安全性研究疗效及安全性研究New Study-中国中国Ref:朱文玲等，曲美他嗪治疗冠心病合并左心功能不全病人的疗效研究，中华心血管病杂志 2005.9 33(9):793-795New Study-中国中国更显著改善心绞痛症状Ref:朱文玲等，曲美他嗪治疗冠心病合并左心功能不全病人的疗效研究，中华心血管病杂志 2005.9 33(9):793-795P0.01n=60万爽力 20mg tid,6个月P0.0001每周心绞痛发作次数硝酸甘油使用量联合万爽力联合万爽力(曲美他嗪曲美他嗪)更优化冠心病治疗方案更优化冠心病治疗方案606060合计 2 2 4 2 4 17 30 33 30 26 21 9 治疗6个月治疗3个月治疗前CCSC New Study-中国中国更显著改善心绞痛症状更显著改善心绞痛症状Ref:朱文玲等，曲美他嗪治疗冠心病合并左心功能不全病人的疗效研究，中华心血管病杂志 2005.9 33(9):793-795联合万爽力联合万爽力(曲美他嗪曲美他嗪)更优化冠心病治疗方案更优化冠心病治疗方案P 0.001P=0.0026New Study-中国中国Ref:朱文玲等，曲美他嗪治疗冠心病合并左心功能不全病人的疗效研究，中华心血管病杂志 2005.9 33(9):793-795更显著提高左室射血分数更显著提高左室射血分数051015202530354045治疗前3个月6个月n=60万爽力 20mg tid,6个月左室射血分数(%)联合万爽力联合万爽力(曲美他嗪曲美他嗪)更优化冠心病治疗方案更优化冠心病治疗方案606060合计 1 3 5 8 13 23 40 37 28 11 7 4 治疗6个月治疗3个月治疗前NYHANew Study-中国中国Ref:朱文玲等，曲美他嗪治疗冠心病合并左心功能不全病人的疗效研究，中华心血管病杂志 2005.9 33(9):793-795更明显改善患者心功能更明显改善患者心功能联合万爽力联合万爽力(曲美他嗪曲美他嗪)更优化冠心病治疗方案更优化冠心病治疗方案Cochrane荟萃分析荟萃分析万爽力万爽力(曲美他嗪曲美他嗪)对于稳定型心绞痛的作用对于稳定型心绞痛的作用 23 个研究个研究(1378 名患者名患者)常规治疗基础上加用万爽力或安慰剂常规治疗基础上加用万爽力或安慰剂 加用万爽力后每周心绞痛发作减少加用万爽力后每周心绞痛发作减少 40%(P0.001)加用万爽力后每周硝酸甘油使用减少加用万爽力后每周硝酸甘油使用减少 40%(P0.0002)血液动力学药物联合万爽力治疗冠心病显著增加更多附血液动力学药物联合万爽力治疗冠心病显著增加更多附加疗效加疗效Ciapponi A et al.Cochrane Library.2006:2New Report “万爽力不论单独使用或与传统的抗心绞痛药物万爽力不论单独使用或与传统的抗心绞痛药物联合使用，与安慰剂相比，对稳定型心绞痛均有很联合使用，与安慰剂相比，对稳定型心绞痛均有很好的疗效好的疗效”“万爽力的治疗很少有患者因副作用而中止研究万爽力的治疗很少有患者因副作用而中止研究”Ciapponi A,Pizarro R,Harrison J.THE COCHRANE COLLABORATION:The Cochrane Library 2006,Issue 1 2005 Oct 19;(4):CD003614万爽力万爽力(曲美他嗪曲美他嗪)治疗缺血性心肌病治疗缺血性心肌病对左心功能影响的研究回顾（荟萃分析）对左心功能影响的研究回顾（荟萃分析）研究数量研究数量:9患者数量患者数量:453随机安慰剂对照随机安慰剂对照:9患者年龄患者年龄:60 岁岁,平均范围平均范围 5378 岁岁已确诊的缺血性心肌病已确诊的缺血性心肌病:全部全部万爽力万爽力:60 mg随访期随访期:平均平均 460 天天,范围范围 15730天天Ciapponi A et al.Cochrane Library.2006:2New Study万爽力万爽力(曲美他嗪曲美他嗪)对左室射血分数的作用对左室射血分数的作用 (加权平均加权平均)安慰剂使用前安慰剂使用前安慰剂使用后安慰剂使用后治疗前治疗前万爽力治疗后万爽力治疗后Ciapponi A et al.Cochrane Library.2006:2LVEF（%）New Study万爽力万爽力(曲美他嗪曲美他嗪)对心功能分级的作用对心功能分级的作用级级NYHA级级 NYHA 级级NYHA级级NYHA安慰剂使用前安慰剂使用前5%42%46%7%安慰剂使用后安慰剂使用后5%14%68%14%万爽力治疗前万爽力治疗前4%43%47%6%万爽力治疗后万爽力治疗后19%60%21%0%Ciapponi A et al.Cochrane Library.2006:2New Study万爽力万爽力(曲美他嗪曲美他嗪)对缺血性心肌病心肌灌注和慢性对缺血性心肌病心肌灌注和慢性心肌功能障碍收缩反应的作用：一项心肌功能障碍收缩反应的作用：一项2424个月的研究个月的研究设计：设计：200200例伴有缺血性左心功能不全和多血管冠心病的心绞痛患者，例伴有缺血性左心功能不全和多血管冠心病的心绞痛患者，随机分为两组，一组在常规治疗基础上口服万爽力随机分为两组，一组在常规治疗基础上口服万爽力(20mg(20mg 每日每日3 3次次)，另一组在常规治疗基础上接受安慰剂，共，另一组在常规治疗基础上接受安慰剂，共2424个月。然后应个月。然后应用门控单光子发射用门控单光子发射CTCT（SPECTSPECT）来评价万爽力对心肌灌注的长期）来评价万爽力对心肌灌注的长期效应。于基线和治疗效应。于基线和治疗2424个月后，所有患者都注射个月后，所有患者都注射(99m)Tc-MIBI(99m)Tc-MIBI进进行症状限制性的心肺运动试验。行症状限制性的心肺运动试验。Ref:Taher El-Kady et ali,Am J Cardiovasc Drugs 2005;5(4):271-278New StudyRef:El-Kady et al,Am J Cardiovasc Drugs,2005;5(4):271-278 万爽力 对缺血性心肌病心肌灌注和慢性心肌功能障碍收缩反应的作用：一项24个月的研究显著降低冠心病死亡率显著降低冠心病死亡率New Study万爽力万爽力(曲美他嗪曲美他嗪)和糖尿病和糖尿病糖尿病患者血糖氧化功能是受损的，因此更多的使用脂糖尿病患者血糖氧化功能是受损的，因此更多的使用脂肪酸氧化作为能量的来源肪酸氧化作为能量的来源糖尿病患者心肌脂肪酸氧化增加，影响心脏收缩功能糖尿病患者心肌脂肪酸氧化增加，影响心脏收缩功能 糖尿病患者冠心病发病率比普通人群高糖尿病患者冠心病发病率比普通人群高2-4倍倍代谢药物能优化心肌代谢减少缺血损伤，增加心缩功能代谢药物能优化心肌代谢减少缺血损伤，增加心缩功能万爽力万爽力(曲美他嗪曲美他嗪)直接抑制脂肪酸直接抑制脂肪酸-氧化并且增加葡萄氧化并且增加葡萄糖氧化糖氧化580 冠心病患者伴有冠心病患者伴有 2型糖尿病型糖尿病在常规治疗的基础上加用万爽力治疗在常规治疗的基础上加用万爽力治疗 6 个月个月临床有效性评估：临床有效性评估：运动试验运动试验临床检查临床检查万爽力万爽力(曲美他嗪曲美他嗪)对糖尿病冠心病患者对糖尿病冠心病患者的抗心绞痛作用及抗缺血作用的抗心绞痛作用及抗缺血作用Rev Clin Esp 2005;205:57-62.研究目的：评估万爽力对同时使用常规治疗的糖尿病患者的抗缺研究目的：评估万爽力对同时使用常规治疗的糖尿病患者的抗缺血作用的有效性血作用的有效性 L.R Padial,C.Maicas Bellido,M.Velzquez Martn y B.Gil Polo*平均心绞痛发作次数 平均硝酸甘油使用Padial LR et al.Rev Clin Esp 2005;205:57-62.n=580P0.001n=580P0.001心绞痛发作次数周心绞痛发作次数周运动试验持续时间运动试验持续时间（秒）v与单纯的心肌缺血相比，缺血后再灌注会进一步加重心肌损伤的程度与单纯的心肌缺血相比，缺血后再灌注会进一步加重心肌损伤的程度v肌钙蛋白水平的升高与不可逆转的心肌损伤直接相关肌钙蛋白水平的升高与不可逆转的心肌损伤直接相关Heart 2007;93:703707.doi:10.1136/hrt.2006.107524评价经皮血管成形术（评价经皮血管成形术（PCI）术前负荷剂量的服用万爽力对于手术诱导）术前负荷剂量的服用万爽力对于手术诱导的心肌损害的保护作用的心肌损害的保护作用266名需要接受名需要接受PCI手术治疗的单支血管病变患者被随机分成两组，其手术治疗的单支血管病变患者被随机分成两组，其中一组在术前中一组在术前30分钟负荷剂量的口服万爽力分钟负荷剂量的口服万爽力60mg，另一组则不用。分，另一组则不用。分别测量术前及术后第别测量术前及术后第6、12、18和和24小时患者的肌钙蛋白水平。小时患者的肌钙蛋白水平。急性口服负荷剂量万爽力急性口服负荷剂量万爽力(曲美他嗪曲美他嗪)对于对于PCI术后心肌再灌注损伤的保护研究术后心肌再灌注损伤的保护研究 New Studyv 术前两组患者肌钙蛋白水平（术前两组患者肌钙蛋白水平（cTnl）无明显差异，但与对照组相比，）无明显差异，但与对照组相比，PCI 术后万爽力组在各个测量时段均能显著降低患者肌钙蛋白水平术后万爽力组在各个测量时段均能显著降低患者肌钙蛋白水平（P0.001）v PCI术后万爽力组肌钙蛋白（术后万爽力组肌钙蛋白（cTnl）释放总量显著低于对照组（）释放总量显著低于对照组（P0.05）Heart 2007;93:703707.doi:10.1136/hrt.2006.107524万爽力组万爽力组 n=136对照组对照组 n=130急性口服负荷剂量万爽力急性口服负荷剂量万爽力(曲美他嗪曲美他嗪)对于对于PCI术后心肌再灌注损伤的保护研究术后心肌再灌注损伤的保护研究 New StudyHeart 2007;93:703707.doi:10.1136/hrt.2006.107524该最新研究再次证明万爽力为进行该最新研究再次证明万爽力为进行PCIPCI手术的患者提供出色的心手术的患者提供出色的心脏保护作用，并首次证实脏保护作用，并首次证实PCIPCI术前一次性负荷剂量口服万爽力术前一次性负荷剂量口服万爽力60mg60mg带来的临床益处带来的临床益处-肌钙蛋白水平的降低，减少不可逆转的肌钙蛋白水平的降低，减少不可逆转的心肌损伤。心肌损伤。PCI术前负荷剂量口服万爽力术前负荷剂量口服万爽力60mg能够显著降低手术诱能够显著降低手术诱 导的心肌损害导的心肌损害口服负荷剂量万爽力口服负荷剂量万爽力 60mg 耐受性良好耐受性良好急性口服负荷剂量万爽力急性口服负荷剂量万爽力(曲美他嗪曲美他嗪)对于对于PCI术后心肌再灌注损伤的保护研究术后心肌再灌注损伤的保护研究 New StudyRef:王红石，胡大一，贾三庆等，曲美他嗪在冠状动脉旁路移植术中的细胞保护作用，中国医药导刊，2003,6(5):341-342万爽力组对照组P 0.050246810121416术后4小时术后24小时肌钙蛋白I(TN I)g/LP 0.05P 0.00505101520253035术后4小时术后24小时肌酸磷酸激酶同工酶P 0.05万爽力在冠状动脉旁路移植术中的细胞保护作用万爽力 20mg tid,CABG术前口服3周n=60New Study万爽力在冠状动脉旁路移植术中的细胞保护作用万爽力 20mg tid,CABG术前口服3周万爽力组对照组P 0.0500.511.522.533.544.5术后4小时心指数 万爽力组 对照组024681012多巴酚丁胺累积用量g/(kg.min)x H 万爽力组 对照组P=0.001n=60Ref:王红石，胡大一，贾三庆等，曲美他嗪在冠状动脉旁路移植术中的细胞保护作用，中国医药导刊，2003,6(5):341-342New StudyAuthors:Douglas P.Zipes MD,MACC Peter Libby MDRobert O.Bonow MDEugene Braunwald MD,MD(hon),ScD(hon),FRCP 最新第7版 BRAUNWALDS BRAUNWALDS HEART DISEASEHEART DISEASE“曲美他嗪曲美他嗪(万爽力万爽力)已被证实可以抑制脂肪酸氧化，减少心绞痛发作次数，治疗心绞痛同时对患者没有血流动力学影响。”Ref:Douglas P.Zipes,Peter Libby,Robert O.Bonow,Eugene Braunwald,BRAUNWALDS HEART DISEASE the 7th edition,Nov.2004:1306谢谢谢谢 ！