药物化学第二

中枢神经系统第1页/共71页中枢神经的血脑屏障第2页/共71页基本要求基本要求 掌握掌握:1 1、地西泮地西泮、异戊巴比妥的结构、异戊巴比妥的结构、化学性质。化学性质。2 2、地西泮的水解与代谢。、地西泮的水解与代谢。4 4、巴比妥类的作用特点、合成路、巴比妥类的作用特点、合成路线。线。5 5、苯二氮卓类的构效关系。、苯二氮卓类的构效关系。第3页/共71页 2012年统计：世界大概有30%至50%的人口患有失眠，造成短期性失眠的因素包括：发生重要事件（失业，失恋，压力）不舒服的睡眠环境 更换了睡眠环境 工作时间经常调动 急性疾病第一节镇静催眠药 第4页/共71页镇静药：引起安静或思睡状态的药物催眠药：引起类似正常睡眠的药物。两类药物无明显的区别，产生的作用与剂量有关，统称为镇静催眠药。长期使用产生耐受性和依赖性。镇静催眠药第5页/共71页催眠镇静与剂量的关系苯巴比妥的用法苯巴比妥的用法镇静催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服术前1/2-1小时小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂量大剂量深度抑制深度抑制（麻醉）（麻醉）过量过量死亡死亡（自杀）（自杀）第6页/共71页 苯二氮卓类 60年代以后 巴比妥类 20世纪初 非苯二氮卓类GABAA受体激动剂 90年代 其他类镇静催眠药的分类第7页/共71页一、苯二氮卓类NNONHCH3Cl苯并庚氧二嗪苯并庚氧二嗪 （目标化合物）（目标化合物）ONHCH3ClNN 喹唑啉喹唑啉N-氧化物氧化物（反应的主要产物无活性）（反应的主要产物无活性）第8页/共71页结构衍变 氯氮卓（利眠宁）氯氮卓（利眠宁）（反应的副产物有活性）（反应的副产物有活性）60年代用于临床；不良反应年代用于临床；不良反应低于巴比妥类；味苦。低于巴比妥类；味苦。NNClOCH3NNNHClCH3O 地西泮地西泮 Diazepam（结构简化产物）（结构简化产物）活性高，毒性低，合活性高，毒性低，合成简单。成简单。第9页/共71页（一）结构特征具有一个苯环和一个七元亚胺-内酰胺环骈合的苯二氮卓类母核。NNNNCH3OCl第10页/共71页（二）代表药物化学名；1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4苯并二氮杂卓-2-酮1、结构与命名、结构与命名1579NNCH3OCl地西泮Diazepam第11页/共71页NNNH1 1H H-吡咯吡咯2 2H H-吡咯吡咯3 3H H-吡咯吡咯NNONONNNNNNNNN1，3-二氢二氢-2H-卓酮卓酮第12页/共71页定位氢（指示氢）置于环系前 表示环上饱和元素的位置 可指示主要功能基 NNOCl12457第13页/共71页2、理化性质 具有内酰胺及亚胺的结构：易水解，水解产物呈黄色。具有生物碱反应：加碘化铋钾试液，生成橙红色沉淀。NNCH3OCl第14页/共71页地西泮的水解反应4、5位的开环为可逆性水解，在酸性条件下开环，在中性和碱性条件下闭环，不影响药物的生物利用度。黄色第15页/共71页3、作用机制 与苯二氮卓受体结合而发挥安定、催眠、肌肉松驰和抗惊厥作用。药物占据苯二氮卓受体时，GABA就更易打开Cl离子通道，促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。第16页/共71页GABA受体-氯离子通道复合物模型GABAA受体亚基苯二氮卓为GABAA受体激动剂。第17页/共71页4、地西泮的体内代谢NNOClNNOClOHHNNOClHNNOClOH去甲地西泮奥沙西泮葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物替马西泮活性代谢产物，催眠作用较弱，半衰较短，适于老人和肝肾功能不良的患者第18页/共71页5 5、地西泮的合成、地西泮的合成第19页/共71页 很好的催眠、镇静活性 C-3为手性中心，具旋光性 作用：右旋体 左旋体 HNNOClOHH3HNNOClOHH3奥沙西泮（奥沙西泮（去甲羟安定）去甲羟安定）第20页/共71页NNOC lFN氟西泮氟西泮HNNOClOHHCl劳拉西泮劳拉西泮7位、2位引入吸电子取代基，活性增强。1位引入更长的碳链，延长作用时间。第21页/共71页HNNOO2N硝西泮硝西泮NNOO2NF氟硝西泮氟硝西泮第22页/共71页三唑仑 1，2位有强的吸电子基团（三唑环），水解反应几乎都在4，5位上进行。NNClClNN 增强与受体的亲和力；代谢稳定性；药物生理活性第23页/共71页【三唑仑三唑仑】按一类麻醉药管理按一类麻醉药管理（别名迷（别名迷昏药、蒙汗药），昏药、蒙汗药），强力的安眠镇定用药，强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药用药0.25mg0.5mg，可与酒精类同服，可与酒精类同服，致眠效果大概持续六个小时以上。无任致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，何味道，4片压碎后溶于饮料或食品中，片压碎后溶于饮料或食品中，十十 分钟起效。分钟起效。第24页/共71页NNClNN艾司唑仑艾司唑仑NNClNN阿普唑仑阿普唑仑第25页/共71页噻唑环置换苯环 NNClNNS依替唑仑依替唑仑NNClNNSBr溴替唑仑溴替唑仑第26页/共71页 2 2位的氧可被硫置换（夸西泮）4 4，5 5位并入含氮杂环，作用增强（美沙唑仑）NNClNN艾司唑仑EstazolamNNClNNH3C阿普唑仑AlprazolamNHNOClOCH3Cl美沙唑仑Mexazolam夸西泮NNSClFCH2CH3第27页/共71页（三）苯并二氮卓类药物的构效关系 R2NNORR112345678924,5双键被饱和或并入四氢f 唑环 增加镇静和抗抑郁作用七元亚胺内酰胺环是活性必需的引入吸电子基团，如硝基，明显增强活性以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用引入吸电子基团，如氟，明显增强活性1、2位和4、5位可骈入杂环，增加其稳定性和活性第28页/共71页巴比妥 1903年苯巴比妥 1912年 用于临床数百种巴比妥类化合物被合成和研究，现用于临床的仅10多种。NHOOOR1R2HN135第29页/共71页HNNHOOOHNNHOOO巴比妥Barbital 苯巴比妥Phenobarbital 第30页/共71页HNNHOOOHNNHOOO异戊巴比妥Amobarbital 环己烯巴比妥Cyclobarbital 第31页/共71页HNNHOOOHNNHOOO短时司可巴比妥Secobarbital戊巴比妥Pentobarbital 第32页/共71页NNHOOOHNNOOSNa超短时硫喷妥钠Thiopental Sodium 己锁巴比妥Hexobarbital 第33页/共71页（一）代表药物NNHOOOH化学名：5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6（1H,3H,5H）-嘧啶三酮1、结构与命名、结构与命名513异戊巴比妥Amobarbital第34页/共71页添加氢CHNNHHH2,4,6-（1H,3H,5H）-嘧啶三酮嘧啶三酮NHNHOOOHH第35页/共71页添加氢的定义在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个 由定位号和H，加上圆括号 紧接在结构特征定位号的后面 135NHOOOHN第36页/共71页结构特点 环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 5位被乙基和异戊基双取代NHOOOR1R2HN135脲丙二酰基第37页/共71页2、理化性质 呈弱酸性：pKa为7.8。水中极微溶解，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解。NaOHHNNHOOOHNNOOOHHNNOOONa异戊巴比妥钠内酰胺-内酰亚胺醇第38页/共71页水解性 内酰亚胺结构，其钠盐水溶液放置易水解。为避免注射剂水解失效 不能预先配制，进行加热灭菌。须制成粉针剂，临用时溶解。+NaHCO3HNNOOR1R2ONa +2 H2OR1NHNH2OOR2CHCOONaR1R2NH3+第39页/共71页特殊定性反应 HNNHOOOAgNO3AgNO3NaCO3NNOOAgAgOHNNOOOH（1）本品碳酸钠溶液中加入过量的硝酸银试液，可生成白色的不溶的二银盐沉淀。第40页/共71页H2O-PyrHNNOOO-+H+NCuN2+HNNHOOOHNNOOOHNHNOOOHNNOOOCuNN（2）与吡啶和硫酸铜试液作用，生成紫色的络合物。该试剂与含硫的巴比妥，显绿色。第41页/共71页（二）作用机制 巴比妥类药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠抗惊厥作用。强化或延长了GABA的作用，不影响其释放或代谢。第42页/共71页 在肝脏代谢：5 5位取代基上氧化和环的水解:成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物 排出体外 OHHNNHOOOOGlu（三）巴比妥药物在体内代谢第43页/共71页（四）药物类型巴比妥类药虽有共同的结构特征，但属结构非特异性药物。5位取代基不同，作用强弱、起效时间快慢和作用时间长短不同。第44页/共71页作用时间长短药物的体内代谢速度 作用强弱和快慢药物的理化性质NHOOOR1R2HN135（五）药物在体内的作用（五）药物在体内的作用第45页/共71页 当5位取代基为饱和直链烷烃或苯环，则因不易被氧化而难以在肾脏排除，作用时间较长。HNNHOOO1、作用的持续时间第46页/共71页 当5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢容易，易被排除，故镇静、催眠作用时间短。NNHOOO第47页/共71页2、作用强弱和起效快慢与药物的与药物的物理性质物理性质密切相关密切相关-解离常数解离常数pKa-脂水分配系数脂水分配系数第48页/共71页RCOOHlgpKapHRCOO（1）解离常数 药物以分子的形式透过细胞膜，以离子的形式发生作用。第49页/共71页巴比妥酸和苯巴比妥酸：无镇静作用（5位C上分别有两个和一个氢)，生理条件下99%解离，不能透过细胞膜和血脑屏障）NHNHOOOHNHNHOOOHH第50页/共71页苯巴比妥和已琐巴比妥未解离的分子态分别为50%和90.91%，易发挥中枢作用，已琐巴比妥更快。NHNHOOONHOOON第51页/共71页常用的巴比妥类药物的pKa和未解离百分率巴比妥巴比妥酸酸苯巴比苯巴比妥酸妥酸苯巴比苯巴比妥妥丙烯巴比丙烯巴比妥妥异戊巴异戊巴比妥比妥戊巴比戊巴比妥妥己琐巴己琐巴比妥比妥pKa4.123.757.407.77.98.08.4未解离百分率未解离百分率0.050.025066.6175.9779.9290.91第52页/共71页（2 2）脂水分配系数脂溶性和水溶性的相对大小 P=C0/Cw非水相（正辛醇）非水相（正辛醇）/水相水相药物必须有适当的脂水分配系数第53页/共71页药物具有亲水性才能在体液中转运，具有亲脂性才能透过血脑屏障，到达作用部位。C5的两个取代烃基，碳原子总数为4-8最好，具有良好的镇静催眠作用；碳数超过8时，作用产生过强，会出现惊厥作用。第54页/共71页 在氮原子上引入甲基（已索巴比妥、海索巴比妥），可降低酸性和增加脂溶性，起效快；如两个氮上都引入甲基，则产生惊厥作用。NHOOON第55页/共71页如将C-2的氧原子以硫原子替代:脂溶性增加，起效快。NNHOOSNa硫喷妥钠第56页/共71页（六）构效关系R1NHOOORNR2R2以甲基取代以甲基取代起效快起效快以硫取代起效快以硫取代起效快若若R（R1）=H则无活性，则无活性，应有应有2-5碳链碳链取代，或有取代，或有一为苯环取一为苯环取代，代，R、R1的总碳数为的总碳数为4-8最好。最好。第57页/共71页（七）巴比妥类药物的合成通法NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br先引入大基团还是小基团？先引入大基团还是小基团？第58页/共71页异戊巴比妥的合成 OOOOBrEtONaOOOOEtONaCH3CH3BrOOOONH2CONH2EtONaNHOOONaNNHOONHOHCl第59页/共71页三、非苯二氮卓类GABAA受体激动剂 选择性作用于GABAA受体（苯二氮卓受体）1受体亚型，对2和3亲和力低，对外周苯二氮卓受体无亲和力，选择性高。第60页/共71页咪唑并吡啶类NNCH3ONCH3CH3CH3唑吡坦第一个上市的该类药物阿吡坦NNClONClCH3CH3第61页/共71页阿吡坦与唑吡坦的比较 代谢途径不同。唑吡坦为1受体的完全激动剂，阿吡坦为1受体的部分激动剂。唑吡坦内在活性高，阿吡坦内在活性低。唑吡坦为镇静催眠药，阿吡坦为抗焦虑药。NNCH3ONCH3CH3CH3NNClONClCH3CH3第62页/共71页造成差异的原因：甲基变成了丙基，理化性质发生了很大变化，药物进入靶器官的速度和分布量改变。导致药物到达受体的浓度低，在不同时期内产生不同影响。第63页/共71页其它药物吡唑酮类：佐匹克隆：1987年上市。1受体的选择性激动剂，无成瘾性和耐受性。NNNNCH3OCH3CNNNNOONNCH3NOCl 吡唑并嘧啶类 扎来普隆：1999年上市。1受体的完全激动剂，副作用小，无精神依赖性。第64页/共71页酒石酸唑吡坦ZolpidemTartrate NNONCOOHCOOHHOHO1/2选择性与选择性与苯二氮卓苯二氮卓1受体受体结合，镇静催眠作结合，镇静催眠作用很强，类似苯并二氮卓类，但较少抗焦虑用很强，类似苯并二氮卓类，但较少抗焦虑作用、肌肉松驰作用和抗惊厥作用。作用、肌肉松驰作用和抗惊厥作用。第65页/共71页用量小、作用时间短、极少产生耐受性和成瘾性。口服吸收快，在肝脏有首过效应，生物利用度为70%，半衰期在2小时。代谢以氧化为主。特点 第66页/共71页代谢途径：氧化NNNONNNOHOONNNOOHONNNOOH第67页/共71页合成NNHCHO,HN(CH3)2NNNOOHOHCOOHCOOH2.(CH3)2NH3.C4H6O61.POCl3.1/2NNNNNNCH3INNNNaCN+NNOOHHCl,HOAcNNH2OBr+第68页/共71页￥59.00￥7.50 第69页/共71页小 结苯二氮卓类地西泮：结构、性质、水解、代谢、构效关系巴比妥类异戊巴比妥：结构、性质、作用、合成。第70页/共71页感谢您的观看！第71页/共71页