保健食品生产工艺审评要点与产品不予批准原因分析

保健食品生产工艺审评要点与产品不予批准原因分析,福建省疾病预防控制中心 林升清,目 录,保健食品技术审评基本情况 保健食品工艺审评依据 保健食品工艺审评要点 保健食品技术审评结论及判定标准 申报产品不予批准原因分析,技术审评基本情况,1.2010年17月技术审评结果统计 国产保健食品406个 不予批准43个 进口保健食品15个 样品检验报告401个不予批准5个 不予批准原因（以个次计）： 工艺 48.2%、配方 22.9%、毒理学报告 8.4%、 功能学试验 卫生学试验各6%、样品复检6%、 送审样品2.4%,2.技术评审产品情况分析 功能分布 增强免疫力30.6% 营养素补充剂25.6% 缓解体力疲劳8.8% 增加骨密度6.9% 辅助降血脂、辅助降血糖各为5.6% 改善皮肤水分3.8% 改善睡眠3.1% 使用频次增加的原料品种：纳豆、蛹虫草子实体、肉苁蓉、氨基葡萄糖、硫酸软骨素、叶黄素、越桔提取物、胶原蛋白、蜂胶、天然维生素E、天然 胡萝卜素等。,保健食品工艺审评依据,法律中华人民共和国食品安全法,第五十一条国家对声称具有特定保健功能的食品实行严格监管。有关监督管理部门应当依法履职，承担责任。具体管理办法由国务院规定。,部门规章,保健食品监督管理条例（待颁布） 保健食品注册管理办法（试行） （SFDA局长令第19号令） （2005年4月30日颁布， 2005年7月1日实施） 第十条 申请人申请保健食品注册应当按照规定如实提交规范完整的材料和反映真实情况，并对其申报资料实质内容的真实性负责。 第二十条 申请人在申请保健食品之前，应当做相应的研究工作。 第二十六条 申请注册保健食品所需的样品，应当在符合保健食品良好生产规范的车间生产，其加工过程必须符合保健食品良好生产规范的要求。,规范性文件,保健食品注册申报资料项目要求（试行） （国食药监注2005第203号，2005年7月1日实施） 保健食品样品试制和试验现场核查规定（试行） （国食药监注2005261号，2005年7月1日起正式实施） 关于实施保健食品注册管理办法（试行）有关问题的通知 （国食药监注2005281号） 关于进一步加强保健食品注册现场核查及试验检验工作有关问题的通知,规范性文件,关于进一步加强保健食品注册有关工作的通知 （国食药监许2010100号） 关于进一步规范保健食品原料管理的通知 （卫法监发200251号）,常用的技术规范、技术标准,保健（功能）食品通用标准（GB16740-1997） 保健食品良好生产规范（GB17405-1998 ） 食品添加剂使用卫生标准（GB2760） 食品营养强化剂使用卫生标准（GB14880）,保健食品生产工艺审评要点,为进一步规范保健食品技术审评工作，保证保健食品生产工艺资料技术审评工作的科学、公平、公开、公正；根据保健食品监督管理条例（试行）和保健食品注册管理办法及相关文件规定，制定本技术审评要点。,生产工艺资料的审评根据产品生产工艺资料申报内容并结合配方、功能、企业标准等相关内容，对产品生产工艺的真实性、科学性、合理性、可行性等方面进行审查，并依据保健食品技术审评结论及其判定依据给予相应审评结论。,一、生产工艺审评的一般原则,（一）内容完整性 完整的生产工艺资料应包括生产工艺简图、生产工艺说明，不得有缺项。如使用提取物作为原料的产品还应在生产工艺附录中列入提取物的生产工艺。生产工艺中涉及外文的内容均应译为规范的中文，并附在相应的外文资料之后。根据专家审评意见要求，补充的资料内容应完整。,一、生产工艺审评的一般原则,（二）资料的一致性 生产工艺内容中所列生产工艺简图与生产工艺说明中内容应一致；生产工艺中投料与配方、企业标准相关内容应一致（如原辅料名称、配比、物料的质量要求）；生产工艺中产品剂型要求与送审样品性状应匹配；补充资料与原申报资料内容应一致。,一、生产工艺审评的一般原则,（三）内容应合理 配方与投料量、各工序收率（出膏率）及成品量之间衡算应平衡；提取物的收率和有效成分或标志性成分的含量指标应明确；生产工艺路线的设计与主要技术参数的选择应合理。,一、生产工艺审评的一般原则,（四）内容应真实、可行 所选生产路线及工艺参数可应用于工业化生产；主要工艺参数与生产设备的型号应相匹配；生产规模与主要设备的能力应匹配。,一、生产工艺审评的一般原则,（一）生产工艺简图 生产工艺简图应包括所有的生产工艺路线、环节和主要的技术参数，并标明洁净区范围和洁净度级别。生产工艺简图的审评要点:1.生产工艺简图是否规范和完善，符合工艺简图的格式要求。2.与生产工艺说明及相关研究资料是否一致。3.涉及的工艺路线、环节和主要的技术参数是否完整、合理。4.是否正确划分生产各工序的洁净区范围和洁净级别。,二、各部分内容应符合相应的要求,（二）生产工艺说明 生产工艺说明应包括产品生产过程的所有环节以及各环节的工艺技术参数，所用设备（名称、型号及适用范围），可能影响产品质量的关键环节的详细解释或注释，以及半成品、中间体的质量控制方法及要求等，不得有缺项，对有些工艺难以在产品制备工艺主线中阐明或步骤比较复杂，且能够独立描述的生产工艺应单独进行描述。如“XXX提取物”的制备。,1.前处理（净制、炮制）：主要从原辅料的要求、前处理工艺、设备等几个方面进行审查。（1）原辅料的要求：明确原辅料的来源、品种、规格、质量要求等。如直接采用饮片作为原料的还应包括饮片的规格，粉末的粒度等。（2）申报资料中有关品种的炮制：所列原料的炮制过程是否符合中华人民共和国药典或相关食品药品监督管理部门制定的炮制规范。如采用其它炮制规范的还应提供炮制方法、炮制依据和标准等。（3）普通食品原料前处理（清洗、去皮、切割、研磨、打浆等）：明确物料性质、前处理方法及条件（如时间、pH值），所用设备（名称、型号及适用范围）及达到的质量要求等。（4）原料前处理中粉碎和切制等：应注意所用方法、温度与物料性质是否相符（如含挥发性成分的原料应注意粉碎温度，含糖或胶质较高且柔软的原料应注意粉碎方法，某些特殊原料还应看是否符合传统的粉碎工艺）。（5）生产设备：应提供所用设备（名称、型号及适用范围）。,（二）生产工艺说明,2、提取：主要从物料要求、提取所用工艺及设备、提取物的质量要求等几个方面进行审查。(1)物料要求：包括物料性质、粉碎度、投料量。(2)工艺条件和技术参数： 1）煎煮或回流提取工艺：应明确提取溶剂（包括溶剂浓度）、提取次数、提取时间等。2）渗漉提取：应明确渗漉溶剂（包括溶剂浓度）、溶剂用量或渗漉液收集量等。3）浸泡工艺：应明确浸泡溶剂（包括溶剂浓度）、浸泡时间等。4）蒸馏提取中标明“提取挥发油”，并明确采用何种方法，如采用常规的水蒸汽蒸馏方法。5）其他提取工艺参数应说明提取方法、溶剂（名称、规格、质量标准、用量等）、温度及压力、时间、次数等。 如采用超临界萃取法应提供改性（夹带）剂（提供名称、来源、规格、质量标准、用量等）、二氧化碳流速、萃取釜温度、萃取釜压力、分离釜I、II（温度、压力）、萃取得率等。,（二）生产工艺说明,2、提取：主要从物料要求、提取所用工艺及设备、提取物的质量要求等几个方面进行审查。(3)工艺中使用的加工助剂应符合相应食品安全国家标准或有关规定，加工工艺应不产生或带入有毒有害物质。(4)生产设备：应提供所用设备（名称、型号、适用范围）。,（二）生产工艺说明,3、浓缩（回收、蒸发）：主要从浓缩所用工艺、设备、浓缩物的质量要求等几个方面进行审查。(1）物料要求：包括进料时的相对密度等。(2）工艺条件和技术参数：应明确浓缩所用方法、压力（真空度）、温度、时间等。(3）生产设备：应提供所用设备（名称、型号、适用范围）。(4）浓缩物（清膏或稠膏）的质量要求：应明确含水（醇）量、相对密度及测定时温度等（必要时提供得率、溶剂残存等指标）。,（二）生产工艺说明,4、精制（分离、纯化）：主要从精制所用工艺、设备、精制物的质量要求等几个方面进行审查。 (1) 物料要求：包括物料性质、粉碎度、投料量。 (2) 精制的工艺条件和技术参数： 1）乙醇沉淀法：应明确料液的相对密度、乙醇浓度、乙醇加入量和/或加入乙醇后的含醇量、放置温度（或冷藏温度）、醇沉时间等。 2）水沉淀法：应明确水沉的加水量等。 3）离心分离法：应明确料液的性质、离心的方法与所用设备（名称、型号、适用范围）、转速、离心时间、温度、滤材（名称、质量要求）及规格等。 4）超滤法：应明确料液相对密度与预处理方法、滤膜种类与截流分子量（或孔径）、温度、压力、流速、次数等。 5）过滤：应明确过滤方法、过滤所用设备（名称、型号、适用范围）、滤材规格、过滤压力等。 6）絮凝澄清法：应明确絮凝剂的名称(如是否为食品中允许使用的品种)、规格、质量标准、用量及絮凝温度等。 7）萃取纯化法：应明确萃取溶剂、溶剂量、萃取次数以及设备等。 8）采用离子交换树脂、聚酰胺树脂、硅胶柱层析等柱分离方式进行精制的应注意其选用的精制（洗脱）方式是否合理，洗脱液种类、上样量、洗脱速度、吸附剂种类、吸附速度、吸附材料的预处理方法、重复使用次数、再生等是否适宜。,（二）生产工艺说明,4、精制（分离、纯化）：主要从精制所用工艺、设备、精制物的质量要求等几个方面进行审查。(3）精制产品的质量要求：含水（醇）量、相对密度、得率、主要成分含量等（特殊工艺应考虑：溶剂残存情况以及是否引入其它物质）。,（二）生产工艺说明,5、干燥：主要从干燥所用工艺、设备、干燥物的质量要求等几个方面进行审查。（1）物料要求：包括物料性质、含水（醇）量等。（2）干燥工艺条件和技术参数： 1）烘干法：应明确干燥的温度、时间等指标。 2）喷雾干燥：应明确干燥料液的相对密度与进液时的温度、干燥温度（如进风温度、出风温度）、喷雾式的压缩空气压力（高压空气喷嘴）、转盘转速（离心式喷雾）等。 3）冷冻干燥：应明确预冻温度、真空度、冷冻速度、干燥时间（包括预冻、升华时间、解析干燥时间）等指标。 4）减压干燥（真空干燥）：应明确真空度、干燥时间、温度等。 5）沸腾干燥（流化床干燥）：应明确空气预热温度、沸腾时的温度、风速与风量、喷雾流量和干燥时间等指标。 6）微波干燥：应明确微波的频率、干燥时间等指标。 7）其他干燥方法：应明确干燥方法及其主要技术参数。（3）应提供选定方法所用设备（名称、型号、适用范围）。（4）干燥物要求：包括含水（醇）量、得（膏）率等指标。,（二）生产工艺说明,6、粉碎主要从粉碎所用工艺、设备、粉碎后的质量要求等几个方面进行审查。 1）物料要求：物料的含水量及其他理化性质。 2）工艺条件和技术参数：应明确粉碎所用方法、出粉率、粉碎粒度（筛网目数）等。 3）生产设备：应提供所用设备（名称、型号、适用范围）。,（二）生产工艺说明,7、成型工艺：主要从成型方法及工艺路线的设计、配方的优选（成型所用辅料的种类及用量、物理参数的测定等）和设备要求等几个方面进行审查。（1）口服液体制剂（合剂（口服液）、糖浆剂）一般应包括原辅料的溶解及配制（调配）、过滤（滤过）、混匀（均质）、调pH值、分装（灌装）、封口、灭菌等工序。 1）中间体的质量要求：包括应提供有效成分、相对密度、pH值、收率等指标。 2）原辅料的溶解及配制：应明确配制方式（搅拌时间）、原辅料加入顺序，（原辅料）溶解所用溶剂及用量；并提供温度、pH值、工艺用水标准、添加剂（名称、质量标准号、用量）、溶剂定容总量等指标。 3）过滤：参照精制工序项下过滤的审评要点。 4）混合：应明确所用设备（名称、型号、适用范围）与方法，并提供混匀的时间等指标。 5）均质：应提供均质的设备名称（型号、适用范围）及均质等指标。 6）脱气：应提供脱气时的温度、压力（真空度）、时间等指标。 7）洗瓶、干燥：明确洗瓶（盖、塞）、干燥的方法，包括具体步骤、所用清洁剂名称等，并核实企标中内包装材料的名称和质量标准。 8）灌装、封口：应明确灌装所用的设备(名称、型号、适用范围)，灌装的温度、装量以及封口方式等。 9）灭菌：应明确灭菌的方法、温度、压力、时间及灭菌所用设备（名称、型号、适用范围）。 10）其它：糖浆剂含蔗糖量一般应不低于45%。合剂若加蔗糖作为附加剂，除另有规定外，蔗糖量应不高于20%。,（二）生产工艺说明,7、成型工艺：主要从成型方法及工艺路线的设计、配方的优选（成型所用辅料的种类及用量、物理参数的测定等）和设备要求等几个方面进行审查。（2）保健饮料一般应包括配液（调配）、过滤（滤过）、混合（均质）、调pH值、（消毒）、分装（灌装）、封口、灭菌等工序。 1）最终灭菌饮料参照口服液体制剂审评要点。 2）如采用热灌装方式：产品溶液应经灭菌（温度、时间）后灌装（温度、时间），并明确灌装容器（瓶、内盖）的清洗消毒情况；灌装工序的洁净度控制级别一般应为万级，其余工序参考口服液体制剂审评要点。（对于采用PET瓶作为容器的还应注意PET瓶的质量要求。） 3）无菌冷灌装：产品溶液通过管路采用UHT灭菌（包括温度、时间、流速），还应明确洗瓶及消毒液灭菌（名称、规格、用量）、清洗的情况、灌装工序的局部区域洁净度控制级别一般应为百级，其余工序参考口服液体制剂的审评要点。,（二）生产工艺说明,7、成型工艺：主要从成型方法及工艺路线的设计、配方的优选（成型所用辅料的种类及用量、物理参数的测定等）和设备要求等几个方面进行审查。（3）蜜饯类一般应包括漂烫、添加辅料、浸渍、烘干等工序。蜜饯类的审评要点： 1）浸渍：应提供盐度（糖度、酸度）、浸制方法、时间、次数等指标。 2）辅料：应提供使用辅料的名称、用量、质量标准等指标。 3）烘干：参考烘干干燥项下的审评要点。,（二）生产工艺说明,7、成型工艺：主要从成型方法及工艺路线的设计、配方的优选（成型所用辅料的种类及用量、物理参数的测定等）和设备要求等几个方面进行审查。（4）膏（煎膏剂、膏滋）一般应包括炼蜜（熬糖）、收膏、包装等工序。 1）中间体的质量要求：包括中间体的主要控制成分、相对密度、收率等指标。 2）收膏：应明确炼蜜（熬糖）用量、温度、时间、蜜膏（糖膏）相对密度等。 3）熬糖：应明确熬糖所用的温度、时间、糖的种类，含水量（含糖量）等。 4）炼蜜：应明确所用蜂蜜种类、炼制的温度（含水量）、时间等。,（二）生产工艺说明,7、成型工艺：主要从成型方法及工艺路线的设计、配方的优选（成型所用辅料的种类及用量、物理参数的测定等）和设备要求等几个方面进行审查。（5）颗粒类（冲剂、颗粒剂）一般应包括混合、制粒、干燥、整粒、包装等工序。颗粒类的审评要点： 1）中间体的质量要求：应根据工艺要求提供粒度、含水量（主要控制成分、卫生学）等指标。 2）常用制粒及干燥方法： A. 湿法制粒：应明确粘合剂（或润湿剂）的种类及用量、制粒的设备与方法（如高速搅拌制粒的刮刀的转速、时间，挤压制粒的筛网目数，转动制粒的转盘转速等），辅料的要求（名称、规格、用量、质量标准、加入方式），干燥的设备与方法（参照加工工艺项下干燥工序的审评要点），干燥后的颗粒含水量等。 B. 喷雾造粒（流化床制粒、沸腾造粒）：应明确所用辅料种类及用量，并提供流化室温度、喷雾压力、流速、时间、制成品粒度等指标。 C. 干法制粒：应明确所用辅料（名称、用量、质量要求）及压片设备，并提供粉末的含水量、润滑剂种类及用量、压辊压力、制成品粒度等。 3）整粒：应明确所用设备（名称、型号、适用范围）及筛网筛目等。,（二）生产工艺说明,7、成型工艺：主要从成型方法及工艺路线的设计、配方的优选（成型所用辅料的种类及用量、物理参数的测定等）和设备要求等几个方面进行审查。（6）片剂一般应包括制粒、压片、包衣、包装等工序。 1）中间体的质量要求：应提供中间体的主要控制成分、含水量等指标。 2）采用制粒后压片工艺的： A. 制粒、干燥、整粒参照颗粒类产品的工艺审评要点。 B. 总混工艺：应明确总混的设备（名称、型号、适用范围）与方法、转速、时间、投料量；如加入挥发性物料，还应提供挥发性物料的含量与加入方法。 C. 压片工艺：应明确压片方法与设备（名称、型号、适用范围）、压力、片重控制范围。 D . 包衣：应包括包衣种类（糖衣、薄膜衣等）、包衣材料的名称、包衣料配方与用量（应注意色素的用量）、包衣液配制方法、包衣方法及技术参数（如包衣锅的转速）以及包衣增重等指标。,（二）生产工艺说明,7、成型工艺：主要从成型方法及工艺路线的设计、配方的优选（成型所用辅料的种类及用量、物理参数的测定等）和设备要求等几个方面进行审查。6）片剂 3）采用直接粉末压片的还应特别考虑原辅料的性质（流动性等），所选设备是否支持工艺要求。 4）其他片剂 A. 泡腾片：应注意泡腾崩解剂等辅料的用量与片剂的含水量、泡腾配方的优选等（其它同一般片剂）。 B. 咀嚼片：硬度不能太大，否则影响咀嚼（不需加入崩解剂，不检查崩解时限，其它同一般片剂，应考虑辅料是否适宜咀嚼的特殊要求，如适口性；其它同一般片剂）。 C. 含片：应注意辅料的溶解性，片剂不能崩解，应保证半小时内不能溶化完全（其它同一般片剂的审评要点）。 D. 缓释片：包括骨架缓释片（作为骨架辅料的孔隙率、孔径等）、薄膜包衣缓释片（包衣常加入增塑剂、致孔剂、抗粘剂）、微囊缓释片（微囊的制备）等。保健食品一般不批缓释片，如有申报则按中国药典二部附录缓控释制剂的指导原则要求审评。 E. 酸奶片、初乳片、奶片等：制备方法基本同一般片剂。注意原料和工艺的特点，如工艺中温度、PH值的控制，生产环境的特殊要求，防止主要控制成分的损失。,（二）生产工艺说明,7、成型工艺：主要从成型方法及工艺路线的设计、配方的优选（成型所用辅料的种类及用量、物理参数的测定等）和设备要求等几个方面进行审查。（7）胶囊类 1）软胶囊： 一般应包括内容物的制备、化胶、制丸、定型、洗丸、干燥、检丸等工序；根据制丸工艺可分为压制法（模压）、滴制法。软胶囊一般不宜采用辐照灭菌。 A.内容物的制备：原料细粉和植物油（亦可以是适量聚乙二醇等）混合后加热熔解或用胶体磨等混匀，保温备用。提供加热的温度、混合工艺参数、保温温度及真空脱泡的真空度等。化胶（胶液的配制）：应明确胶液成分组成与比例，并提供溶胶温度、保温温度、真空脱泡的真空度等参数。 B.制丸：应提供压制胶丸（温度），制丸环境温度、湿度等指标。 C.定型：应提供定型时间、定型环境温度、湿度等指标。 D.干燥：应明确干燥方法与时间，并提供干燥环境温度、湿度等指标。 E.洗丸：应提供洗丸溶剂（名称、质量要求、浓度）等指标。 F检丸： G，包装： 2）硬胶囊 一般应包括装囊、包装等工序。 应明确混合的工艺参数、制粒方法及其工艺参数，总混的方法和工艺参数，胶囊装量、控制装量差异、胶囊规格等指标。,（二）生产工艺说明,7、成型工艺：主要从成型方法及工艺路线的设计、配方的优选（成型所用辅料的种类及用量、物理参数的测定等）和设备要求等几个方面进行审查。（8）保健酒一般应包括渗漉（浸泡）、配制、包装等工序。应要求控制中间体的主要成分含量、相对密度、pH值、收率等。并注意审查酒精含量（酒精度38%）、酒基来源及许可证明、质量标准。其它同口服液体制剂的审评要点。,（二）生产工艺说明,7、成型工艺：主要从成型方法及工艺路线的设计、配方的优选（成型所用辅料的种类及用量、物理参数的测定等）和设备要求等几个方面进行审查。（9）酸乳：一般应包括消毒、冷却、接种、灌装、封口、发酵等工序；如为搅拌型还应包括搅拌工序。 1）消毒：应提供消毒的温度和时间等指标。 2）冷却：应提供冷却的温度。 3）接种：应提供菌种活力的测定、接种量。 4）封口：应明确封口的温度和设备及包装方式。 5）搅拌：应提供辅料名称与用量、均匀度、搅拌时间等指标。,（二）生产工艺说明,7、成型工艺：主要从成型方法及工艺路线的设计、配方的优选（成型所用辅料的种类及用量、物理参数的测定等）和设备要求等几个方面进行审查。（10）糖果一般应包括化糖、熬糖、冷却、拉条（冲压）、冷却等工序。 1）化糖：包括化糖的温度、时间等。 2）熬糖：应明确熬糖的方法、温度、压力、时间。 3）冷却：应提供冷却的温度。 4）拉条（切块）：应明确拉条的温度、设备（名称、型号、适用范围）、糖粒规格等。（11）茶剂（袋泡茶）应明确内装料的干燥方式、粉碎度、以及内包装材料等。,（二）生产工艺说明,7、成型工艺：主要从成型方法及工艺路线的设计、配方的优选（成型所用辅料的种类及用量、物理参数的测定等）和设备要求等几个方面进行审查。 （12）粉类（固体饮料、晶、奶粉、蛋白粉等）：可分为制粒、不制粒两种情况。注意加工工艺。如低温喷雾干燥温度的控制、水分的控制。灭菌方法选择（防止有效成分的损失）。如初乳粉的IgG的生物活性。 1）如为采用制粒工艺的可参考颗粒剂的审评要点。 2）如为采用不制粒工艺的，应提供粉碎（方法、设备）、过筛（筛网目数） 混合方法等要求。 3）喷雾制粒：温度、压力、时间、制成品粒度等指标。（13）其他食品形态的成型技术主要考虑是否利于有效成分的利用和产生安全性的隐患。,（二）生产工艺说明,8.灭菌与消毒：主要考虑工艺中的灭菌方式是否能保证产品质量，该品种理化性质是否适宜于选择该种灭菌方式、灭菌效果的确认等。（1）辐照灭菌：应提供辐照源、辐照剂量等指标（不宜用于软胶囊、植物油制剂、鲜王浆等）（2）对于最终产品不能采用灭菌的应审评整个工艺流程保证微生物指标符合质量标准的措施和明确。（3）湿热灭菌：应提供保证功效成分含量的依据及灭菌温度、压力、时间等指标。（4）微波灭菌：应明确微波的频率、时间、设备的型号等指标。（5）滤过除菌：应提供滤材品种规格与孔径、过滤压力等指标。（6）干热灭菌：应明确适用情况、灭菌温度、时间等。（7）低温间歇灭菌：应提供加热时间、温度、恒温时间、重复次数及抑菌剂等指标。（8）化学灭菌：提供灭菌方法、灭菌剂名称及用量等。（9）巴氏灭菌：注意灭菌温度、时间的选择。（10）超高温瞬时灭菌（UHT）：注意灭菌温度、时间的选择。（11）防腐剂：应提供防腐剂名称、用量、质量标准以及产品的pH值。（12）其他：采用的灭菌方式还应考虑是否符合产品的特性（如软胶囊、蜂王浆等）。,（二）生产工艺说明,9.包装：包装材料应符合食品容器及包装材料的卫生标准的规定或药品包装的相关要求，提供相应的证明及其质量标准。还应注意包装材料与所用包装工艺是否一致，单件包装规格等（如为内包装应注意灭菌的工艺与包装材料的关系）。10.生产环境卫生洁净度：根据GMP规定，按照生产实际提供相应的卫生洁净级别证明。,（二）生产工艺说明,11.产品生产主线中难以阐明或步骤比较复杂，需要独立描述的生产工艺如“XXX提取物”的制备。（1）酶解工艺：应提供使用酶的名称、用量、质量标准、酶解时间、pH值、安全性研究资料、酶解产物、酶解介质、酶解温度，酶灭活的方法和工艺。（2）酸、碱水解工艺：应明确酸碱使用的依据，酸、碱的种类、质量标准、规格、用量、生成物特性以及残留情况等。用盐酸水解工艺的，水解物质量标准中应有三氯异丙醇的含量限度指标。（3）超微粉碎工艺：包括预粉碎工艺、超微粉碎工艺、设备等，以及超微粉检测方法及粒度要求等的审评。 A.预粉碎：应提供投料目数、时间、设备、粉碎后目数等指标。 B.超微粉碎：应提供粉碎方法、时间、温度、粉碎后粒度（40微米以下超微粉的比列等）及其它安全相关指标。,（二）生产工艺说明,12.特定技术要求的审评要点：（1）对于采用大孔树脂进行精制的参照：保健食品中应用大孔吸附树脂的产品技术要求所列的工艺参数。（2）真菌类保健食品生产工艺参照真菌类保健食品申报与审评规定。（3）核酸类保健食品生产工艺参照核酸类保健食品申报与审评规定。（4）益生菌类保健食品生产工艺参照益生菌类保健食品申报与审评规定。（5）营养素补充剂生产工艺参照营养素补充剂申报与审评规定。（6）申请注册以氨基酸螯合物、蚂蚁等为原料生产的保健食品还应参照氨基酸螯合物等保健食品申报与审评规定。（7）以提取物为原料的保健食品应参照保健食品提取物原料审评要点。,（二）生产工艺说明,1.应提供原料来源，加工处理依据；提供辅料的种类和用量选择依据，应满足制剂成型、产品质量稳定、不与保健食品原料发生不良相互作用的要求；提供产品生产工艺路线选择（如前处理工艺、提取精制工艺、成型工艺、灭菌、包装等）的相关科学文献资料或试验研究资料。提供工艺的稳定性考察资料，及通过工艺验证对设定的工艺参数偏差进行纠正的相关说明。 中试验证资料包括中试工艺验证数据和产品资料自检报告。走过那试工艺验证数据包括三批中试生产的原辅料投料量（按照品种分别列出）、浸膏得率、浸膏得量、半成品得量、产品理论产量、实际产量、成品率等数据，列入一个表中表示，并提供中试验证结果的相关报告（包括验证目的、制定验证方案、验证结果分析等）。产品质量自检报告应为三批中试产品按照企业标准所列项目全检后，出具的完整规范的产品质量检验报告。2.生产环境、消毒（灭菌）等质量控制措施的优选：明确生产环境、消毒、灭菌方法等的优选及依据；阐明影响产品质量的关键环节及质量控制措施；提供相关的数据以明确产品质量的稳定性。 1）生产环境、消毒（灭菌）方法的优选：应结合产品的工艺流程，实际设备条件，相关的试验性科学文献确定生产环境，并结合功效成分特性及生产各工序的卫生洁净级别确定消毒（灭菌）方法。 2）关键环节及质量控制措施：根据实际生产过程中功效成分可能受到的损失和各工序卫生洁净级别确定关键环节，并列出采取的质量控制措施。,（三）相关研究资料,生产工艺审评要点-剂型,关于两种剂型问题 定义：一个产品含两种或两种以上剂型以及同一剂型分别成型 符合下列条件的保健食品，可申请注册两种剂型 1、有足够的证据说明，目前的生产技术条件下，不能加工成一种剂型，或虽可加工成一种剂型，但影响产品保质期，保质期小于6个月的 2、单独的一种剂型，不具有一种保健功能的；若两种剂型分别具有某种保健功能，应作为两个产品申报与审批 产品的最小包装应含有一日或一次服用量 产品名称标明两种剂型,生产工艺审评要点-剂型,关于增补剂型问题 符合下列条件的增补剂型产品可免做毒理学安全性评价试验和功能学评价试验（提供原产品检验报告的复印件），但其检验与评价方法的指标和判断标准应符合现行的检验规定 产品的配方原料、功效成分食用量应与原产品相同，生产工艺无质的变化并且产品的性状相同，如同为固体或同为液体 增补剂型的产品，原产品应为已注册的保健食品，或正在申报审评中。申请人应提供增补剂型的必要性和依据 两个产品的申请人相同 产品的原料与主要辅料相同涉及不同口味、不同颜色，在产品名称后注明口味或颜色,生产工艺审评要点-剂型,需提供特殊资料的剂型 滴丸：申请人应提供本产品选用滴丸的科学依据及理由,生产工艺审评要点-剂型,需提供特殊资料的剂型-缓释制剂 产品的原料构成应为单体成分，其纯度为90以上 申报单位应提供充分的证据说明缓释制剂的必要性（包括文献及试验依据） 提交相关的安全性毒理学评价资料，保证普通制剂改为缓释剂产品的食用安全 申报单位应提供按照中华人民共和国药典二部附录中的缓释控释制剂指导原则、释放度测定方法、药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则进行普通制剂和缓释制剂的释放度比较试验、人体生物利用度和生物等效性试验的试验报告,生产工艺审评要点-剂型,不宜作为保健食品的剂型 保健食品的根本属性是食品，应该通过消化道吸收。舌下吸收及喷雾吸收的剂型不能作为保健食品。 例如：舌下含片、气雾剂 水丸：一般也不宜作为保健食品,保健食品技术审评结论及判定标准,保健食品技术审评结论,建议批准 补充资料后，建议批准 补充资料后，大会再审 建议不批准 咨询 违规,保健食品技术审评结论及判断标准,建议批准 审评产品符合受理要求，且经技术审评未发现问题，判定为“建议批准”,保健食品技术审评结论及判断标准,补充资料后，建议批准（1）： 修改说明书、标签； 需要修改产品名称； 配方依据不完善，需要补充提供产品配方依据； 需要提供某些原料的品种或菌种鉴定报告的； 对于安全性试验和功能性试验检验报告，在结果真实可信、结论基本符合要求的前提下，如果检验报告格式不规范，需要重新出具检验报告或补（重）做Ames试验中的某项指标；,保健食品技术审评结论及判断标准,补充资料后，建议批准（2）： 需要对质量（企业）标准进行文字或格式上的修改； 需要提供某些原料质量标准或来源证明； 工艺基本合理，需要提供某个技术参数或需对工艺个别部分作详细说明； 卫生学或/和稳定性检验中需要补测非功效成分指标及污染物指标的；,保健食品技术审评结论及判断标准,补充资料后，大会再审 配方需要进一步提供支持性试验和国内外文献资料或证明来说明配方的功能依据； 缺乏原料的制备工艺或产品的生产工艺不清； 企业标准缺项或其中的指标不适宜，需要重新提供者； 申报资料中无功效成分指标或关键功效成分指标，需提供有关功效成分指标的检验结果。,保健食品技术审评结论及判断标准,建议不批准（1） 申报资料有关内容不一致，申报资料的真实性难以保证 检测结果与配方不符，配方、生产工艺的真实性难以保证 送审样品与申报资料不符，样品的真实性难以保证或样品质量不合格 配方不合理或缺乏科学依据 配方原料可能存在安全性问题 产品的毒理、功能、卫生学、稳定性试验结果显示产品不合格 产品的毒理、功能、兴奋剂、卫生学、稳定性试验不符合程序规定,保健食品技术审评结论及判断标准,建议不批准（2） 产品剂型选择不合理，不适宜作为保健食品剂型 生产工艺不合理 样品检验报告表明，抽检的样品质量不符合质量标准的或试制现场不符合规定的 保健食品审评委员会有三分之二以上的委员认为该产品不宜作为保健食品，同意“建议不批准”,保健食品技术审评结论及判断标准,咨询 在审评中发现有新的技术问题或带有共性的技术或/和管理方面的问题，需要专家或管理人员共同认真研讨，并需要征求更多的专家和管理人员的意见后，再进行技术审评的,保健食品技术审评结论及判断标准,违规 提供伪造试验数据以及其他弄虚作假的情况，判定为“违规”，该产品按照“建议不批准”处理。 对判定为“违规”的产品，将采取如下措施： 将上述弄虚作假的情况及时上报国家食品药品监督管理局有关监管部门调查处理。 按有关规定进行处理。,产品不予批准原因分析,申报资料真实性难以保证,工艺与配方内容不一致 如：1、工艺图中有“鲜奶精”，工艺说明中有“白砂糖”，而配方中无上述辅料； 2、配方中无山梨酸钾，而生产工艺研究中增加了山梨酸钾； 3、囊皮配方注明含焦糖色、二氧化钛、胭脂红、亮蓝，与生产工艺流程图及工艺说明不符； 补充资料与原申报资料多处不一致，如银杏叶提取工艺增加了石油醚萃取步骤。 提供的工艺资料不可信 如：补充提供的生地黄、菊花、枸杞子提取工艺和参数基本一致，提取率均为10:1，且都在30万级洁净区内提取等。,申报资料真实性难以保证,现场核查与工艺不一致 如：现场核查发现试制记录中未见原辅料过筛记录，未体现分步混合过程。与申报资料中生产工艺说明中第25步不符；现场核查记录的试剂单位GMP证书号和生产过程与申报资料相关内容不一致。 自检报告结果不可信 如：补充提供的同批号中试产品自检报告部分项目灰分、酸价、不饱和脂肪酸及维生素E检测结果与原申报资料自检报告检测结果不一致，而部分项目如蛋白质、氨基酸的检测值完全一致，资料的真实性难以保证。 三批中试生产验证数据中表明中试放大比例与配方中原料不一致 三批中试生产验证数据中植物油、蜂蜡的投料量与配方比例不一致 三批中试生产验证数据中某批样品量明显少于送检样品量,原料发酵工艺不属于传统生产工艺，食用安全性难以保证 如：1 何首乌发酵不属于传统生产工艺，发酵后成分不清； 2 原料番茄红素采用三孢布拉霉菌发酵制成，且发酵液中添加了烟草水提物，食用安全性难以保证； 3 以蝙蝠蛾被毛孢菌丝体和发酵液为原料，发酵液成分不清。,工艺用辅料及加工助剂不符合规定,使用品种不符合GB2760食品添加剂使用卫生标准或药典2005年二部规定，如壳聚糖酶、二氯甲烷、氯仿、丁酮等。 送审样品感官性状及检测结果与产品工艺投料不一致，如一种产品为深红色片，却无着色剂加入工艺；产品检出山梨酸，无山梨酸加入工艺。 未提供品种使用级别或级别不符规定，如生产工艺及企业标准未注明硬脂酸镁的使用级别，使用医用酒精、工业酒精作为提取溶剂，浓缩磷脂使用二级品，氨基酸制备工艺使用试剂级盐酸。 保健食品工艺用辅料及加工助剂使用原则：使用品种质量要求应为食品添加剂规格，如无食品添加剂规格可采用药典（常用品种、无副作用）,产品剂型选择不合理 1 单一补充维生素C营养素补充剂制成软胶囊，维生素C为水溶性维生素，选择软胶囊作为剂型不合理； 2 1个阿胶制品，规格为30g/片，推荐日用量为6g，无法定量服用； 3 维生素AD软胶囊剂型，0-1岁婴儿不宜服用。 提取工艺不合理 如：1 枸杞子提取物生产工艺中水煮醇沉后未取沉淀物，而取上清液，枸杞子提取工艺不合理；淫羊藿提取物采用70乙醇回流提取2小时、2小时、1.5小时，加水量分别为8、7、6倍，工艺不合理； 2 人参用70%乙醇提取后，去掉了具有申报功能的主要有效成分，仅食用其药渣水提物投料，工艺不合理； 3 生产工艺中用56%白酒提取枸杞子、灵芝、茯苓、山药等多糖成分，又不能说明生产工艺合理性 4 以灵芝为原料产品，功效成分为粗多糖，灵芝提取、纯化工艺为70%乙醇提取、95%乙醇醇沉。 5 提取方法名称与工艺步骤不一致，工艺流程图及工艺说明中提取方法均为“渗漉法”，而工艺步骤实为乙醇静态浸渍法。 工艺参数不合理 真空干燥温度110115，喷雾干燥时（未添加辅料）待干燥提取液相对密度为1.01.2（60测）。 压丸工艺不合理 如：申报资料和答复意见中描述的胶囊内容物脱气工序、压丸定型相对湿度与现场核查不一致，且压丸定型相对湿度4565不符合软胶囊生产的常规要求；软胶囊生产工艺中无脱气工序，产品质量无法保证等。,灭菌与消毒工艺不合理,灭菌与消毒是两个不同的概念。应用物理或化学方法将所有微生物及其芽胞全部杀死的方法为灭菌法，公认的灭菌法有湿热灭菌、干热灭菌、滤过灭菌、辐射灭菌。以物理或化学方法杀灭物品中病原体微生物的方法称为消毒法，常用消毒法有巴氏消毒、煮沸消毒等。存在的主要问题： 原料及工艺过程 均未采取杀菌处理，产品质量无法保证。如1个产品将石斛粉、西洋参粉发酵虫草菌粉直接混合装胶囊，原料、半成品及成品均未杀菌；1个产品以山楂粉直接投料，工艺说明中述及混合料不合格再对山楂粉辐照杀菌，显然不可行。 生产工艺中原料灵芝孢子粉未经灭菌，终产品也无灭菌措施，难以保证产品微生物指标合格。 未能根据物料的特性选择适宜的灭菌方法，如以大豆色拉油，月见草油为原料的软胶囊制品釆用辐照灭菌，大蒜油软胶囊釆用干热灭菌（160、2h）。 杀菌工艺技术参数不合理，如一口服液釆用水浴杀菌（8085、25min）；另一口服液58，15分钟杀菌。 釆用有毒气体化学方法杀菌，如软胶囊釆用环氧乙烷与卤烃混合气体杀菌。,灭菌与消毒技术要点,根据不同剂型、不同原料及成分的稳定性情况选择不同杀菌方式。釆用灭菌方法的，须提供该方法的理论依据或实验性文献依据；采用消毒方法的，须以生物性指标进行方法验证，考察其杀菌效果；对于产品原料成分不稳定、生产过程未釆用杀菌工艺的产品，必须提供产品加工全过程使微生物指标合格的质量保证措施。 不得釆用环氧乙烷等有毒气体对产品灭菌，不得釆用甲醛进行车间空气消毒。,灭菌与消毒技术要点,3 灭菌、消毒工艺的技术参数可参照常用杀菌条件，结合产品配料、剂型和试验结果综合确定。,附表 各种杀菌方式常用技术条件,动、植物原料提取物,近年来，随着新理论、新材料、新方法在分离、纯化技术上的应用，从动、植物中提取有效成分的产业获得巨大的发展，越来越多的保健食品原料使用天然产物提取物，如大豆异黄酮、原花青素、人参皂苷、淫羊藿苷、番茄红素、蛋白多肽、真菌多糖、茶多酚、壳聚糖、氨基葡萄糖盐酸盐、葛根素、大蒜素、叶黄素以及多不饱和脂肪酸等。但由于天然产物提取物生产企业技术设备条件、工艺流程不一，产品质量参差不齐，给保健食品申报，产品安全性与工艺合理性的审查带来复杂性，主要存在的问题：,动、植物原料提取物,1 未能提供详细的制备工艺（分离、纯化步骤及提取用溶剂、加工助剂）； 2 外购提取物未能提供真实的制备工艺，如80%纯度茶多酚仅以绿茶经水提、浓缩、干燥制得，95%纯度原花青素以葡萄籽醇提、浓缩、干燥简易工艺制得。 3 未能提供提取物供货方有效的资质证明、质量标准及质量检验报告书。 提示：保健食品研发阶段就必须针对原料提取物的生产厂家资质、质量状况进行调查，了解不同纯度提取物的工艺特点，如原花青素，一般溶剂萃取法50%70%，临界萃取法95%。选择供货单位并索取制备工艺、质量标准及检验报告书。,动、植物原料提取物,按照国家SFDA保健食品审评中心要求，申报产品使用原料提取物须提供以下资料： 1 企业自行生产的原料提取物，须提供该提取物主要生产工艺步骤，主要工艺参数，包括提取所用溶剂或分离纯化所用的加工助剂名称及必要的设备名称和质量控制指标，如提取率，含量指标等，同时提供本企业具有生产提取物能力的资质证明。 2 企业使用外购提取物，须提供能够反映该提取物的主要成分及安全性控制指标的主要生产工艺步骤，工艺参数、提取率、提取所用的加工助剂名称。另须提供该提取物生产厂家的质量标准、出厂检验报告书、营业执照等；同时提供提取物的入库验收及质量控制措施等相关资料，如：入厂检验报告书或原料入厂验收（检验）规程等（企业标准中已列入的不需重复提供）。,营养素补充剂的均匀性、稳定性,营养素补充剂生产工艺存在两个突出问题：一是产品中营养素均匀性，制剂中物料量相差几十倍甚至上百倍，如何确保混合均匀，尤其是确保维生素A、D、泛酸在产品中的均匀性。如一种营养素补充剂（9种维生素、3种矿物质），釆用原、辅料一次直接混合制粒工艺，均匀性难以保证；一种营养素补充剂包衣片，感官检查发现片芯中有明显的维生素B2的黄色斑点，说明混合工艺达不到均匀性要求。二是产品中营养成分稳定性，维生素A、E、C、B12及叶酸在加工过程，由于温度、光、水分活性、酸碱度、氧气共同作用会发生变化，必须严格控制加工的条件，如一种维生素C口服液，釆用90热水溶解，115 30in灭菌，缺乏理论和实验依据。,营养素补充剂的均匀性、稳定性,工艺研究要点： 1、维生素原料，宜直接干混，避免生产过程降解。 2、微量维生素、微量矿物质可釆取制备预混料（中间体）或釆用等量递增法进行混合，以提高混合均匀度。 3、原料成分不稳定的生产过程避免加热或可釆取低温杀菌，实施自原料检验至成型、包装的全过程质量控制。 注：等量递增法（习称配研法），取量小的组分及等量的量大组分，同时置于混合器中混合均匀，再加入与混合物等量的量大组分稀释均匀，如此倍量增加直至加完全部量大的组分为止，混匀。,中试生产验证投料量与配方量不符,验证是任何程序、生产过程、设备、物料或系统确实能导致预期结果的一系列活动。保健食品中试生产是对实验研究拟定的工艺合理性的验证和完善，是实现工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件。对中试验证数据的物料衡算可以分析生产过程及物料利用情况，了解产品收率是否达到最佳数值。存在的问题如： 1一个产品补充提供的三批中试验证数据表明，中试投料比例与配方比例不一致。 2一个产品中试生产验证数据中灵芝孢子粉投料量与配方不符。,送审样品与申报资料或企业标准不符，样品的真实性难以保证或样品质量不合格。如：送审样品色泽与企标感官指标描述不一致，送审样品可见软胶囊内容物分层等。送审样品与申报工艺不符，申报工艺为原料水提、浓缩、喷雾干燥，而送审样品不溶于水；感官性状为颗粒状，而工艺未涉及造粒工序；送审样品片剂表面粗糙、疏松、易碎，碎片比例大，与企业标准性状不符。,样品检验报告检测结果不符合要求。,如：样品检验报告表明检验机构按照企业标准规定的检测方法无法检验叶酸；三批产品大蒜素的检测结果与试验报告检测结果相差过大；三批产品水分检测值为不符合颗粒剂的水分要求等。,洁净区划分不合理，一个补钙产品，工艺流程图标示碳酸钙，葡萄糖酸钙等原辅料混合工序在洁净区外;一个产品葡萄籽提取物在30万级洁净区溶解后，又在洁净区外加入中药煎煮液滤液中，工艺流程不合理。,谢 谢,