第三十七章 胰岛素和口服降血糖药(1)

第三十七章 胰岛素及其他降血糖药Insulin Oral hypoglycemicagents 1965年我国生物化学家首次合成了有生命力的结晶牛胰岛素糖尿病(diabetes mellitus)及其治疗药物l糖尿病发病率持续上升，为发病率和死亡率最高的5种疾病之一，分两型：l1型，即胰岛素依赖性糖尿病l(insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM)l2型，即非胰岛素依赖性糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM)lIDDM，定期注射普通胰岛素；吸入性胰岛素；将健康人的胰岛细胞移植到IDDM患者肝内，重建患者的胰岛素分泌能力lNIDDM，口服磺酰脲类、双胍类、-葡萄糖苷酶抑制药；胰岛素增敏药；餐时血糖调节药等第一节 胰岛素p胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团，占胰腺总体积的1%2%p胰岛细胞分五种，其中最重要的有A和B细胞pA细胞占胰岛细胞总数的25%，分泌胰高血糖素pB细胞约占胰岛细胞总数的60%，分泌胰岛素pD细胞数量较少，分泌生长抑素 GIH 生长激素释放抑制激素PP 胰多肽p胰岛素(insulin)是一种由2条多肽链组成的酸性蛋白质，A链含21个氨基酸残基，B链含30个氨基酸残基，A、B两链通过2个二硫键共价相联p人胰岛素分子量为5 808Da药用胰岛素多从猪、牛胰腺提取可通过DNA重组技术人工合成胰岛素改构:将猪胰岛素B链第30位的丙氨酸用苏氨酸替代而获得人胰岛素p胰岛素结构有种属差异，有抗原性，可引起过敏反应胰岛素作为一种蛋白质，普通制剂易被消化酶所破坏，口服无效，必须注射给药皮下注射吸收快，以前臂外侧和腹壁明显胰岛素主要在肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸；也被肾胰岛素酶直接水解t1/2约10min，但作用可维持数小时10以原形自尿排出严重肝肾功能不良可影响其灭活 体内过程 胰岛素的生物学作用/药理作用 对靶器官的作用：促进葡萄糖转运蛋白对葡萄糖的转运；促进肝糖原的合成和贮存；促进肌肉蛋白和肌糖原的合成；促进脂肪的合成和贮存，抑制脂肪分解；加快心率，加强心肌收缩力；减少肾血流对代谢的影响 促进K+内流，提高细胞内K+浓度降低血糖：促进糖原的合成和贮存，加速葡萄糖的氧化和酵解，并抑制糖原分解和异生促进脂肪合成，减少游离脂肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用增加增加氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成(与生长激素有协同作用)，抑制蛋白质的分解促生长作用：促进蛋白质及核苷酸等合成的作用与促生长有关；只有在胰岛素存在时，生长激素和性激素促进蛋白质合成的作用才能表现出来作用机制p作用于膜受体，通过第二信使而产生生物效应p胰岛素受体(insulin receptor，InsR)，由2个-亚单位及2个-亚单位组成的大分子蛋白复合物；-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位，-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase，TPK)p胰岛素与InsR的亚基结合后迅速引起亚基的自身磷酸化，激活亚基上的TPK，引起细胞内其他活性蛋白的连续磷酸化反应(posphorylation cascade)，产生降血糖等生物效应 临床应用普通胰岛素制剂仍是治疗1型糖尿病的最重要药物，对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效，主要用于：IDDMNIDDM经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者发生各种急性或严重并发症的糖尿病，如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖同用促使钾内流 酮症酸中毒：足量胰岛素；纠正失水、电解质紊乱；去除诱因高渗性非酮症性糖尿病昏迷：纠正高血糖、高渗状态及酸中毒；适当补钾；但不可冒然使用大剂量胰岛素，以免血糖下降太快，细胞外液中水分向高渗的细胞内转移，导致或加重脑水肿1.胰岛素注射剂(起效快慢、活性达峰时间及作用持续长短)2.胰岛素吸入剂(将雾化的(重组)胰岛素经口吸入送达肺部)(1)速效胰岛素(维持68h)(2)中效胰岛素(维持1824h)(3)长效胰岛素(维持2436h)(4)单组分胰岛素(monocomponent insulin，McI)包括正规胰岛素(regular insulin，RI)及经分子改构获得的lisproinsulin，特点：(1)溶解度高；(2)可静脉注射，适用于重症糖尿病初治及有酮症酸中毒等严重并发症者；(3)皮下注射起效快，作用时间短包括：低精蛋白锌胰岛素(neutralprotamineHagedorn，NPH)，精蛋白含量较少，中性溶液，属中效类，临床应用最广；珠蛋白锌胰岛素(globinzincinsulin，GZl)，多为酸性溶液如精蛋白锌胰岛素(protaminezincinsulin，PZl)，近中性，注射后逐渐释出胰岛素，作用延长，但不能静脉给药；glargine胰岛素高纯度胰岛素(纯度大于99)；改用McI后体内胰岛素抗体可减少，胰岛素的需要量也同时降低不良反应1.低血糖症 2.反应性高血糖3.过敏反应4.胰岛素抵抗5.脂肪萎缩为胰岛素过量所致，最重要，最常见早期表现为饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等，严重者可引起昏迷、休克及脑损伤，甚至死亡教会病人熟知反应；轻者可饮用糖水或摄食，严重者应立即静脉注射50葡萄糖必须鉴别低血糖昏迷和酮症酸中毒性昏迷及非酮症性糖尿病昏迷较多见：一般轻微，偶可引起过敏性休克原因：来自动物的胰岛素与人的结构差异；制剂纯度较低，杂质所致处理：可用其他种属动物的胰岛素代替；高纯度制剂或人胰岛素更好见于注射部位，女性多于男性，应用高纯胰岛素制剂后已较少见反应性高血糖：胰岛素用量不当而发生轻度低血糖时虽无明显低血糖症状，却引起调节机制的代偿反应，即生长激素、Adr、胰高血糖素和糖皮质激素分泌增多，形成高血糖，出现糖尿，导致微血管并发症胰岛素抵抗急性抵抗性：原因:(1)并发感染、创伤、手术等应激状态；(2)血中拮抗胰岛素作用的物质增多；(3)pH降低时，可减少胰岛素与受体结合；(4)血中有大量游离脂肪酸和酮体时，可妨碍葡萄糖的摄取、利用，使胰岛素作用锐减p处理:(1)加大胰岛素剂量：短期内增至数百至数千单位;(2)处理诱因;(3)调整酸碱、水电解质平衡慢性抵抗性：每日需胰岛素200U以上，且无并发症者 (1)受体前异常：主要因胰岛素抗体与胰岛素结合后妨碍胰岛素向靶部位转运所致 (2)受体水平变化：高胰岛素血症时靶细胞上的胰岛素受体数目减少；老年、肥胖、肢端肥大症及尿毒症时胰岛素受体数目也减少；酸中毒时受体与胰岛素的亲和力减低 (3)受体后失常，葡萄糖转运系统及某些酶系统失常第二节 口服降血糖药 Oral hypoglycemicagentspInsulin sensitizer:罗格列酮,吡格列酮pSulfonylureas:磺酰脲类pBiguanides:双胍类pAcarbose:-葡萄糖苷酶抑制药prepaglinide:餐时血糖调节药一、胰岛素增敏药 噻唑烷酮类化合物(thiazolidinediones)为一类具有2，4-二酮噻唑烷结构的化合物，包括 罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitagone)、曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、恩格列酮(englitazone)等，是一类新型的胰岛素增敏药，能改善B细胞功能，显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对2型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效胰岛素抵抗和胰岛细胞功能受损是糖尿病治疗的两大难题胰岛素抵抗有获得性及遗传性两种:1型糖尿病病人仅有获得性胰岛素抵抗，在控制血糖后胰岛素抵抗可消失;2型病人的胰岛素抵抗是遗传性的，需给予提高机体胰岛素敏感性的药物噻唑烷酮类胰岛素增敏药的出现，对NIDDM治疗从单纯增加胰岛素的数量转向增加对胰岛素的敏感性上来药理作用1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖 2.改善胰岛B细胞功能3.改善脂肪代谢紊乱4.防治2型糖尿病血管并发症罗格列酮治疗2型糖尿病，可降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗；与磺酰脲类或二甲双胍合用可降低胰岛素抵抗，改善B细胞功能罗格列酮可使空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸明显降低：磺酰脲类加用罗格列酮进一步降低糖化血红蛋白；对最大剂量二甲双胍难以控制的血糖，罗格列酮或吡格列酮也能显著改善血糖；对口服常规降糖药失效而改用胰岛素仍欠佳者，罗格列酮可减少每日所需的胰岛素用量，使血糖和糖化血红蛋白稳定低血糖发生率也明显降低p罗格列酮可增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素含量而对胰岛素的分泌无影响；通过减少细胞死亡来阻止胰岛B细胞的衰退；罗格列酮可降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平；通过降低游离脂肪酸水平而保护B细胞功能，因前者升高对胰腺有毒性作用 p罗格列酮降低2型糖尿病患者甘油三酯，增加总胆固醇和HDL-C的水平p曲格列酮降低致密的小颗粒LDL(LDL3)含量，增强LDL对氧化修饰的抵抗能力 抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞增生，抗动脉粥样硬化延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球的病理改变作用机制竞争性激活过氧化物酶增殖体激活受体(peroxisomal proliferators activated receptor，PPAR)，调节胰岛素反应性基因的转录活化的PPAR与几种核蛋白形成杂化二聚体复合物，导致脂肪细胞分化产生大量小脂肪细胞，增加了脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性增强胰岛素信号传递：可阻止或逆转高血糖对酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，促进胰岛素受体底物-1的磷酸化；罗格列酮还增加胰岛素受体数量降低脂肪细胞瘦素(1eptin)和肿瘤坏死因子-表达，因TNF-通过干扰胰岛素受体酪氨酸磷酸化和增加对抗丝氨酸磷酸化的作用，能引起对体内、外胰岛素的抵抗改善胰岛B细胞功能增加外周组织葡萄糖转运体1和4等的转录和蛋白合成，增加基础葡萄糖的摄取和转运p临床应用 主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病p不良反应 1.低血糖发生率低，良好的安全性和耐受性2.嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等3.曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡 二、磺酰脲类第一代磺酰脲类降糖药：甲苯磺丁脲(to1butamide，D860)(由磺胺类药物发展而来)；氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代磺酰脲类：在苯环上接一带芳香环的碳酰胺而成，作用可增加数十至上百倍 格列本脲(g1yburide，优降糖，g1ibenclamide)格列吡嗪(g1ipizide，毗磺环己脲)格列美脲(glimepiride)第三代磺酰脲类：在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环，则不仅可降血糖，且能改变血小板功能，降低糖尿病患者容易凝血和血管栓塞倾向 格列齐特gliclazide，达美康)体内过程磺酰脲类降糖药在胃肠道吸收迅速而完全，与血浆蛋白结合率高，多数药物在肝内氧化成羟基化合物，并迅速从尿中排出 Tpeak(h)t1/2(h)作用维持(h)给药(次/日)甲苯磺丁脲 35 8 612 3氯磺丙脲 36 1格列本脲 26 15 12格列吡嗪 l2 24 610格列齐特 10其代谢产物可使尿蛋白测定出现假阴性部分以原形由肾小管分泌，排泄缓慢灭活及排泄快，较少发生低血糖吸收速度因人而异；95在肝内代谢，5原形自尿排泄药理作用及作用机制 1降血糖作用 该类药降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，但对1型糖尿病病人及切除胰腺的动物则无作用 2对水排泄的影响 格列本脲、氯磺丙脲有抗利尿作用，但不降低肾小球滤过率，这是促进ADH分泌和增强其作用的结果 3对凝血功能的影响 为第三代磺酰脲类的特点，使血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合成机制：刺激胰岛B细胞释放胰岛素：当该类药物与胰岛B细胞膜上磺酰脲受体结合后，可阻滞与受体相耦联的ATP敏感钾通道而阻止钾外流，致使细胞膜去极化，增强电压依赖性钙通道开放，促进胞外钙内流。胞内游离钙浓度增加后，触发胰岛素的释放；降低血清糖原水平；增加胰岛素与靶组织的结合能力：长期服用且胰岛素已恢复至给药前水平时，其降血糖作用仍然存在，因增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力p临床应用1用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效 2尿崩症 只用氯磺丙脲，可使病人尿量明显减少p不良反应 1.常见皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡、神经痛2.肝损害，以氯磺丙脲多见3.少数白细胞、血小板减少及溶血性贫血4.持久性低血糖症，常因药物过量所致；老人及肝、肾功能不良者发生率高，应忌用；新型磺酰脲类降糖药较少发生定期查肝功能和血象药物相互作用增加磺酰脲类的降血糖作用1.磺酰脲类血浆蛋白结合率高，Vd小，在蛋白结合上能与其他药物等发生竞争，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应(1)高血浆蛋白结合率的药物 如保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等(2)血浆蛋白低(3)血浆胆红素水平高2.饮酒会导致低血糖，因乙醇抑制糖原异生和肝葡萄糖输出降低磺酰脲类的降血糖作用药物如氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药三、双 胍 类p甲福明(metformin，二甲双胍)苯乙福明(phenformin，苯乙双胍)p甲福明t1/2约1.5h，在体内不与蛋白结合，大部分原形从尿中排出；苯乙福明t1/2约3h，约1/3以原形从尿排出，作用维持46h特点：降低糖尿病病人血糖，对正常人血糖无影响作用机制：促进脂肪组织摄取葡萄糖；降低葡萄糖在肠的吸收及糖原异生；抑制胰高血糖素释放等用途：轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖及单用饮食控制无效者不良反应：重而发生率高乳酸性酸血症、酮血症等，严格控制应用食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻及低血糖等 四、-葡萄糖苷酶抑制药与餐时血糖调节剂(一)-葡萄糖苷酶抑制药(-glucosidase inhibitors)阿卡波糖(acarbose)一类新型口服降血糖药机制：在小肠上皮刷状缘与糖类竞争水解糖类的糖苷水解酶(glycoside-hydrolase)，减慢糖类水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收作用及用途1.单独应用或与其他降糖药合用，可降低餐后血糖2.降低空腹血糖及糖化血红蛋白不良反应：主要为胃肠道反应注意事项：服药期间应增加饮食中糖类的比例，并限制单糖的摄入量，以提高药物的疗效(二)餐时血糖调节药p瑞格列奈(repaglinide)“第一个餐时血糖调节药”p促胰岛素分泌药，可模仿胰岛素的生理性分泌p作用机制：通过与胰岛B细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体耦联的ATP敏感性K+通道关闭，抑制K+从B细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的Ca2+通道，使细胞外Ca2+进入胞内，促进储存的胰岛素分泌p口服后迅速吸收，15min起效，Tpeak 1h，t1/2 1h，通过肝药酶P450系统代谢，其中92随胆汁进入消化道经粪便排出，8经尿排泄p应用：1.主要适用于2型糖尿病患者；2.老年糖尿病患者；3.适用于糖尿病肾病者；4.对磺酰脲类药物过敏者仍可用(因其结构中不含硫)p低血糖较磺酰脲类药物少见第三节 其他新型降血糖药一、以胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为作用靶点的药GLP-1为肠促胰素，由肠黏膜L细胞分泌，由胰高血糖素原基因表达，在体内迅速被二肽基肽酶降解GLP-1以葡萄糖依赖的方式作用于胰岛B细胞，促进胰岛素基因转录、合成及分泌；刺激B细胞增殖与分化；抑制胰高血糖素分泌；促进生长抑素分泌；抑制食欲与摄食，延缓胃排空长效GLP-1受体激动剂依克那肽(exenatide)二肽基肽酶抑制剂Sitagliptin phosphate二、胰淀粉样多肽类似物醋酸普兰林肽(pramlintide acetate)是胰淀粉样多肽的一种合成类似物，生物学功能相同，区别在于前者第25、28及29位上为脯氨酸普兰林肽延缓葡萄糖吸收，抑制胰高血糖素分泌，减少肝糖生成和释放主要用于1型和2型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助治疗用于二甲双胍或磺酰脲类或二者联合治疗达不到目标血糖水平的患者