左乙拉西坦片说明书

核准日期:修改日期:企标左乙拉西坦片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：左乙拉西坦片汉语拼音：ZuoyilaxitanPian英文名称：LevetiracetamTablets【成份】本品的活性成份为左乙拉西坦，其化学名称为（S）-a乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺化学结构式：分子式：C8H14N2O2分子量：170.21【性状】本品为黄色椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。【适应症】用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作（伴或不伴继发性全面性发作）的治疗。用于成人及16岁以上青少年癫痫患者全面性强直阵挛发作的加用治疗。【规格】0.5g【用法用量】（1）给药途径：口服。需以适量的水吞服，服用不受进食影响。口服给药后，可能会有左乙拉西坦的苦味。（2）给药方法和剂量成人（18岁）和青少年（12岁17岁）体重50kg起始治疗剂量为500mg/次，每日2次。根据临床疗效及耐受性，每日剂量可增加至每次1500mg，每日2次。剂量的变化应每24周增加或减少500mg/次，每日2次。老年人（65岁）根据肾功能状况，调整剂量（详见下文有关肾功能受损病人描述）411岁的儿童和青少年（1217岁）体重w50kg起始治疗剂量是10mg/kg，每日2次。根据临床疗效及耐受性，剂量可以增加至30mg/kg，每日2次。剂量变化应以每两周增加或减少10mg/kg，每日2次。应尽量使用最低有效剂量。儿童和青少年体重50kg剂量和成人一致。医生根据患者的体重、年龄和所需剂量，可推荐患者使用相应合适的剂型和规格。青少年和儿童推荐剂量体重起始剂量：10mg/kg，每日2次最大剂量：30mg/kg，每日2次15kg每次150mg,每日2次每次450mg，每日2次20kg每次200mg,每日2次每次600mg，每日2次25kg每次250mg,每日2次每次750mg，每日2次50kg起每次500mg,每日2次每次1500mg，每日2次*25kg以下的儿童，为精确调整剂量，起始治疗应使用口服溶液。婴儿和小于4岁的儿童患者目前尚无相关的充足的资料。肾功能受损的病人成人肾功能受损病人，根据肾功能状况，按表中不同肌酐清除率（CLcr）ml/分钟（测出血清肌酐值按下述公式计算）调整日剂量。140-年龄（岁）体重（公斤）CLcr=（女性病人0.85）72X血清肌酐值（mg/dl）CLcr根据人体体表面积（BSA）进行调整：CLcr（ml/分钟）CLcr（ml/分钟/1.73m2）=（1.73）患者BSA（m2）肾功能受损病人的剂量病人组肌酐清除率（ml/分钟/1.73m2）剂量和服用次数正常病人80每次5001500mg，每日2次轻度异常5079每次5001000mg，每日2次中度异常3049每次250750mg，每日2次严重异常801030mg/kg，每日2次轻度异常50791020mg/kg，每日2次中度异常3049515mg/kg，每日2次严重异常30510mg/kg，每日2次正在进行透析的晚期肾病患者-1020mg/kg，每日1次针对儿童和体重50kg的青少年患者的肾功能损害状况进行剂量调整。（1）左乙拉西坦口服溶液用于不能吞咽片剂的患者和使用剂量在250mg以下的患者。（2）服用第一天推荐负荷剂量为左乙拉西坦15mg/kg（0.15ml/kg）。（3）在透析后，推荐给予510mg/kg（0.050.10ml/kg）的追加剂量。肝病患者对于轻度和中度肝功能受损的病人，无需调整给药剂量。严重肝损的病人，肌酐清除率可能低估肾功能不全的程度，因此，如果病人的肌酐清除率小于60ml/分钟/1.73m2，日剂量应减半。【不良反应】部分性发作的加用治疗成人临床研究汇总的安全性数据表明，左乙拉西坦组和安慰剂组不良反应的发生率相似，分别为46.4%和42.2%。其中，严重不良反应分别为2.4%和2.0%。最常见的不良反应有嗜睡，乏力和头晕。没有证据表明剂量-反应的关系，随时间的推移，中枢神经系统相关的不良反应发生率和严重程度会随之降低。部分性发作的癫痫儿童患者（416岁）临床研究表明，左乙拉西坦组和安慰剂组产生不良反应的发生率分别为55.4%和40.2%，左乙拉西坦组未发生严重不良反应（安慰剂组1.0%）。儿童最常见的不良反应有嗜睡、敌意、神经质、情绪不稳、易激动、食欲减退、乏力和头痛。汇总分析发现，总的安全性儿童和成人一致，只是行为和精神方面不良反应发生率较成人高（儿童38.6%，成人18.6%），但是儿童发生不良反应的相对风险度与成人相似。1项双盲、安慰剂对照的儿童安全性研究，通过非劣效性设计评估左乙拉西坦对儿童癫痫部分性发作患者（416岁）的认知和神经心理学的影响。参考符合方案人群Leiter-R注意及记忆力、记忆筛查综合评分较基线的变化情况，未发现左乙拉西坦和安慰剂之间存在差异（非劣效分析）。应用CBCL-Achenbach儿童行为评定量表对行为情感功能的评估提示，服用左乙拉西坦的患者的攻击行为有所加重。然而，开放性长期随访研究结果显示，服用左乙拉西坦的患者整体上并未出现行为和情感功能的恶化，尤其是攻击行为与基线比较无恶化。全面性强直阵挛发作的加用治疗在中国-日本安慰剂对照研究（16岁及以上）和日本长期随访研究中，安全性分析集的218例成人受试者中出现不良反应的受试者有46例（21.1%）。总体上，最常见的不良反应包括嗜睡（4.6%）和上呼吸道感染（1.8%）。除此之外，与异常实验室变化相关的不良反应包括蛋白尿（4.1%）、血小板计数下降（2.3%）和中性粒细胞计数下降（1.8%）。安全性特征总结总结成人和儿童临床研究结果和上市后经验，评估了每个系统的不良反应和发生频率：非常常见（1/10;常见（1/1001/10）;不常见：（1/100Q1/100）;罕见（1/1000Q1/1000）;非常罕见（1/10000）,未知（上市后临床应用的数据，尚不足以估计在治疗人群中不良反应的发生率）。在上市后经验中，最常被报告的异常为神经系统和精神性异常。-全身反应和给药部位异常非常常见：乏力/疲劳。-神经系统异常非常常见：嗜睡；常见：健忘、共济失调、惊厥、头晕、头痛、运动过度、震颤、平衡失调、注意力障碍、记忆力损害；未知（上市后经验）：感觉异常、舞蹈手足徐动症、运动障碍、昏睡、步态障碍。-精神异常常见：攻击性、焦虑、抑郁、情绪不稳/心情波动、敌意、失眠、神经质、易激惹、人格改变、思维异常；未知（上市后经验）：行为异常、易怒、惊恐发作、焦虑、错乱、幻觉、精神异常、自杀、自杀未遂、自杀意念。-消化道异常常见：腹痛、腹泻、消化不良、恶心、呕吐;:胰腺炎。未知（上市后经验）-肝胆管系统异常未知（上市后经验）-肾和泌尿系统异常未知（上市后经验）:肝功能衰竭、肝炎。:急性肾损伤-代谢和营养异常常见：食欲减退、体重增加。与托吡酯合用时，厌食症有增高的风险。罕见：低钠血症。-检测指标异常未知（上市后经验）：肝功能检查异常、体重减轻。-耳及迷路系统异常常见：眩晕。-眼部异常常见：复视、视物模糊。-肌肉骨骼和结缔组织异常常见：肌痛；未知（上市后经验）：肌无力、横纹肌溶解及血肌酸磷酸激酶增高。-损伤、中毒及操作并发症常见：受伤。-感染和传染常见：感染、鼻咽炎。-呼吸、胸部及纵膈异常常见：咳嗽。-皮肤和皮下组织异常变化常见：皮疹、湿疹、瘙痒；未知（上市后经验）：中毒性表皮坏死溶解、Stevens-Johnson综合征、多形性红斑、脱发症，血管性水肿。一些发生脱发症的患者，观察到停用左乙拉西坦后有自行恢复的案例。-血液系统和淋巴系统异常变化常见：血小板减少；未知（上市后经验）：全血细胞减少（在某些病例中发现了骨髓抑制）、粒细胞缺乏症。白细胞减少、中性粒细胞减少。-免疫系统异常：未知（上市后经验）：药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状（DRESS），过敏反应。【禁忌】对左乙拉西坦过敏或者对吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分过敏的病人禁用。【注意事项】停药根据当前的临床实践，如需停止服用左乙拉西坦，建议逐渐停药（例如：成人和体重50kg或以上的青少年每隔24周，每次减少500mg,每日2次；体重50kg的儿童和青少年应每隔2周，每次减少10mg/kg，每日2次）。血细胞计数左乙拉西坦给药后，曾被描述过与之有关的血细胞计数下降（中性粒细胞减少、粒细胞缺乏、白细胞减少、血小板减少和全血细胞减少）。建议出现明显无力、发热、反复感染或凝血障碍的患者接受全血细胞计数的检测。肾功能不全对于肾功能损害的患者左乙拉西坦的服用剂量需要调整，对于严重肝功能损害，在选择服用剂量之前，需进行肾功能检测，患者的服用剂量需参照【用法与用量】。自杀曾有关于服用抗癫痫药物包括左乙拉西坦治疗的癫痫患者出现自杀，自杀未遂、自杀意念和行为的报道。基于随机安慰剂对照的抗癫痫药物临床研究进行的荟萃分析显示了自杀意念及其行为风险的轻度增加。关于该风险增加的机制尚属未知。因此，应该监测患者是否出现抑郁和/或有自杀意念的症状及行为，并给予合适的处理。如果出现抑郁和/或自杀意念的症状及行为时，患者（及患者的护理人）应寻求医疗帮助。儿科人群在现有的儿童临床研究资料中未显示对儿童的成长和青春期有影响。然而，在认知、智力、成长、内分泌功能、青春期和生育潜力的长期影响仍未知。对驾驶和应用机器影响左乙拉西坦对驾驶和操作机器的能力有轻度或中度的影响。由于个体敏感性差异，在治疗初始阶段或者剂量增加后，有些患者可能会出现嗜睡或者其他中枢神经症状。因而，对于这些患者，如果进行技巧性操作时，如驾驶汽车、操作机械，建议给予警示。在确定患者从事这些活动的能力不受影响之前，不建议患者驾驶汽车或操作机械。【孕妇及哺乳期妇女用药】有生育能力的女性对于有生育能力的女性，应给予专家意见。当一名妇女计划怀孕时，应评估左乙拉西坦治疗。与所有抗癫痫药一样，应避免突然停用左乙拉西坦，因为这可能导致突发性癫痫发作，可能对孕妇和未出生的胎儿产生严重的后果。在可能的情况下，应首选单药治疗，因为多种抗癫痫药（AED）治疗的先天性畸形风险可能高于单药治疗，这取决于相关抗癫痫药。孕妇大量妊娠妇女暴露于左乙拉西坦单药治疗的上市后数据（超过1800名，其中超过1500名暴露于妊娠早期）未提示严重先天畸形风险显著增加。关于宫内暴露于左乙拉西坦单药治疗的儿童出生后其神经发育状况只有有限的证据。然而，目前的流行病学研究（针对大约100名儿童）并未提示神经发育障碍或延迟风险的增加。必须经过仔细评估认为是临床需要后，左乙拉西坦可在怀孕期间使用。在这种情况下，建议使用最低有效剂量。妊娠期间的生理变化会影响左乙拉西坦的浓度。怀孕期间左乙拉西坦浓度降低已有报道。在妊娠晚期，左乙拉西坦浓度的降低更明显（最高降幅为妊娠前基线浓度的60%）。应确保给予服用左乙拉西坦的孕妇适当的临床指导。哺乳左乙拉西坦可以从乳汁中分泌，所以，不建议病人在服药同时哺乳。若在哺乳期间左乙拉西坦治疗是必须的，则需权衡该治疗的获益/风险与哺乳的重要性。生育能力动物研究表明左乙拉西坦对生育能力无影响。但尚无临床研究资料，对人类生育能力的潜在风险不详。【儿童用药】见【用法用量】项。【老年用药】见【用法用量】项。【药物相互作用】体外数据显示：治疗剂量范围内获得的高于Cmax水平的浓度时左乙拉西坦及其主要代谢物，既不是人体肝脏细胞色素P450、环氧化水解酶或尿苷二磷酸-葡萄苷酶的抑制剂,也不是它们具有高亲合力的底物。因此，不易出现药代动力学相互作用。另外，左乙拉西坦不影响丙戊酸的体外葡萄苷酶作用。左乙拉西坦血浆蛋白结合率低（350mg/kg天（以mg/m2计算相当于MRHD）时，可见胎仔轻微骨骼畸形发生率增加、出生前和/或出生后生长迟缓；在剂量为1800mg/kg/天（以mg/m2计算相当于MRHD的6倍）时，可见幼仔死亡率增加和子代行为异常；该试验中发育毒性的无影响剂量为70mg/kg/天（以mg/m2计算相当于MRHD的0.2倍），未见明显的母体毒性。大鼠在妊娠第三期和整个哺乳期给予左乙拉西坦，剂量达1800mg/kg/天（以mg/m2计算相当于MRHD的6倍），未见对发育和母体的不良影响。致癌性大鼠掺食法给予左乙拉西坦104周，剂量为50、300和1800mg/kg/天以mg/m2或暴露量（AUC）计算，高剂量相当于MRHD的6倍，未见致癌性。小鼠掺食法给予左乙拉西坦80周，剂量为60、240、960mg/kg/天（以mg/m2或暴露量计算，高剂量相当于MRHD的2倍），小鼠经口给予左乙拉西坦2年，剂量为1000、2000、4000mg/kg/天（45周后因无法耐受而降至3000mg/kg/天，该剂量以mg/m2计算相当于MRHD的5倍），未见致癌性。幼龄动物毒性幼龄大鼠（452日龄给药）和幼龄犬（37周龄给药）给药剂量达到1800mg/kg/日以mg/m2计算，分别相当于411岁儿童和1217岁青少年（体重50kg最大推荐剂量60mg/kg/天的7倍和24倍，未发现潜在的年龄特异性毒性。【药代动力学】左乙拉西坦是极易于溶解和具有高度渗透性的化合物。呈线性代谢，个体内和个体间差异小。多次给药，不影响其清除率。左乙拉西坦没有性别、种族差异性和生理周期变异。左乙拉西坦的药代动力学研究显示健康志愿者和病人的药代动力学数据具有可比性。由于左乙拉西坦的吸收完全性和线性关系，其血药浓度可以根据口服剂量mg/kg进行预测，因而没有必要对左乙拉西坦进行血药浓度的监测。成人及儿童患者的唾液和血药浓度显示有显著的相关性（服用左乙拉西坦片剂或左乙拉西坦液体制剂4小时后，唾液/血液药物浓度比是11.7）。成人和青少年吸收左乙拉西坦经口服后迅速吸收，口服绝对生物利用度接近100%。给药1.3小时后，血药浓度达峰，如果每日给药2次，2天后达到稳态浓度，单次1000mg及1000mg每日2次重复给药后，典型的峰浓度为31和43卩g/m。吸收时间与剂量无关，摄取食物不影响吸收程度。分布目前没有人体组织分布的数据。无论是左乙拉西坦还是其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合（10%）。分布容积为0.50.7L/kg，接近身体总水量。生物转运左乙拉西坦在人体内并不广泛分解，主要代谢途径是通过水解酶的乙酰胺化（给药剂量的24%）。主要代谢产物ucbL057，并不由肝色素P450转运体系转化而来。体内大部分组织包括血细胞均可测定乙酰胺基团水解物。代谢产物ucbL057无药理活性。2个少量代谢途径也已经确定，一个是羟化吡咯烷途径（给药剂量的1.6%），另外是吡咯烷基团开环，大约占剂量的0.9%。其他不能够确定的代谢途径的代谢产物占给药剂量的0.6%。目前体外试验数据表明无论是左乙拉西坦还是其主要代谢物均无手性翻转。体外试验数据表明左乙拉西坦和其主要代谢产物并不抑制肝色素P450异构（CYP3A4,2A6，2X8/9/10,2C19，2D6，2E1和1A2）葡萄糖醛转移酶（UGT1*6，UGT1*1和UGT:PI6.2）和环氧化物羟基酶活性。此外，左乙拉西坦在体外试验表明不影响丙戊酸的葡萄糖醛化。在人体肝细胞组织中，左乙拉西坦不产生酶诱导作用。因而，左乙拉西坦和其他物质共同应用，通常不产生相互作用。反之亦然。消除成人血浆半衰期：71小时，并不因给药剂量不同，给药途径不同或者重复给药而更改。平均体内总清除率为0.96ml/分钟/kg。药物主要从尿液中排泄约为剂量的95%（大约93%在48小时内排泄）。从粪便内排泄的药物仅仅占0.3%。在开始给药的48小时内，累计左乙拉西坦及其代谢产物的排泄率分别为给药剂量的66%和24%。左乙拉西坦和UCBL057肾脏清除率分别为0.6和4.2ml/分钟/kg，这表明左乙拉西坦通过肾小球滤过后经肾小管重吸收后排除，主要代谢产物也是通过肾小管分泌和肾小球滤过消除。左乙拉西坦的消除率和肌酐的清除率相关。老年病人老年患者左乙拉西坦的半衰期大约延长了40%（1011小时）。这与肾脏功能下降有关。儿童（412岁）单剂量给药（20mg/kg），儿童左乙拉西坦的血浆半衰期为6.0小时（612岁）。其表观清除率（体重调节后）约比癫痫成人高30%。儿童（412岁）重复口服（2060mg/kg/日）后，左乙拉西坦迅速吸收。用药后0.51小时达峰浓度。峰浓度及曲线下面积呈线性，并与剂量成比例增加。清除半衰期为5小时，表观体内清除率约为1.1ml/分钟/kg。婴儿和幼儿（1个月4岁）单剂量给予10%口服溶液量（20mg/kg）后，儿童患者（1个月4岁）吸收迅速。给药1小时后，血药达峰。药代动力学数据显示其半衰期（5.3小时）短于成人（7.2小时），婴幼儿的表观体内清除率（1.5ml/分钟/kg）快于成人（0.96ml/分钟/kg）。主要代谢产物UCBL057量，儿童低于成人。肾功能损害患者肾功能损害患者，其左乙拉西坦和主要代谢产物的体内清除率取决于肌酐的清除率。因此，中度或者重度肾功能不全的病人建议根据肌酐清除率调整每日维持剂量。在肾病晚期无尿症病人中，透析间期和透析期内，药物的血浆半衰期分别为25和3.1小时。在4小时的透析过程中，51%左乙拉西坦被分级去除。肝功能损害在中轻度肝损的病人中，左乙拉西坦的清除率没有相应的变化。大部分严重肝功损害患者左乙拉西坦的清除率下降幅度大于50%，其主要原因是合并肾功能受损。【贮藏】密封，干燥处保存。【包装】聚氯乙烯固体药用硬片和药用铝箔包装。10片/板X1板/盒；10片/板板/盒；10片/板X3板/盒。【有效期】36个月【批准文号】【执行标准】