细胞信号转导与疾病.ppt

Chapter 7细胞信号转导与疾病 (Dysfunction of cellular signal transduction in disease),细胞信号转导系统概述,与信号转导异常有关的疾病,信号转导异常发生的环节和机制,细胞信号转导与疾病,细胞信号转导系统概述,受体介导的细胞信号转导通路,细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式,细胞信号转导（signal transduction）：,指受体或能接受信号的其他成分（离子通道和细胞粘附分子）与信号作用，影响细胞内信使的变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。,Nobel prizes awarded for research in signal transduction,基本概念,细胞膜受体：跨细胞膜的分子 细胞核受体：( Nuclear receptor),配体: 化学信号分子 细胞因子、粘附分子、激素 致病因子（脂多糖、血凝素）、NO,受体:能接受配体的分子,位于胞浆或核内的受体，激活后作为转录因子，在核内调节靶基因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应。,核受体,类固醇激素受体家族 甲状腺素受体家族,细胞信号转导的基本过程,刺 激,细胞信号放大,细胞效应,配体与受体结合,下游分子被上游分子磷酸化,分子进细胞核，基因转录,基本概念,细胞膜受体的分类,1.G蛋白偶联受体 GPCR 配体：激素（GH等）、神经递质、光、气味、药物 特点：7个穿膜区；迄今发现的最大的受体超家族，1000多个 与配体结合后通过激活G蛋白发挥作用,2.酪氨酸蛋白受体 RTK 配体：IGF/IGF-1、表皮生长因子(EGF)、NGF、HGF、 特点：胞内区域具有酪氨酸蛋白激酶区（PTK） :,3.与PTK连接的受体 PTK（蛋白酪氨酸激酶） 配体：细胞因子受体、抗原-抗体等通路 特点：胞内无PTK，但可激活具有PTK活性的下游分子,基本概念,细胞膜受体的分类,4.Ser/Thr蛋白激酶型受体 配体：转化生长因子TGFB受体超家族、活化素、BMP家族 受体：胞内区丝氨酸/苏氨酸激酶活性,5.肿瘤坏死因子(TNF)受体 配体：TNF、FasL 特点：胞内死亡结构域（DD）,下游Caspase,6.离子通道型受体（配体门控通道) 配体：神经递质（如乙酰胆碱 Ach、谷氨酸、甘氨酸等） 特点：离子通道,蛋白激酶和蛋白质磷酸酶构成的细胞内信号途径：,蛋白质磷酸化与去磷酸化为基本途径,蛋白质激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将 ATP 的 磷酸基转移到它们的底物上特定氨基酸残基上去,第二信使(second messenger) 指受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号转导通路的活性物质。 包括：3, 5-环腺苷酸(cAMP)、3, 5-环鸟苷酸(cGMP)、钙离子、DAG、IP3及一氧化氮(NO)等,sutherland,发现第二信使而获得1971诺贝尔奖,cAMP,细胞信号通路之间存在 Cross talk 不同的信号通路可作用与一个分子，产生共同的效应 细胞信号级联放大,各种不同的受体及相关的信号通路,FLASH见第四军医大网站,Ras/MAPK信号通路,Ras,Raf (MAPKKK),MEK (MAPKK),ERK (MAPK),1.G蛋白偶联受体 GPCR,2.酪氨酸蛋白受体 RTK,信号+受体（单体）,受体二聚体化,3.与PTK连接的受体 PTK（蛋白酪氨酸激酶） JAK-STAT信号通路 （需要募集JAK，STAT3入核）,4.Ser/Thr蛋白激酶型受体,能使正常表型细胞变成转化态,TGFB,SMAD入核,促进细胞基质形成 细胞凋亡 纤维化 肿瘤EMT转变,5. 肿瘤坏死因子(TNF)受体,细胞凋亡 炎症反应,6.离子通道型受体（配体门控通道),囊泡与前膜融合 递质释放入突触间隙,Ach与通道结合,Na+通道打开，内流,后膜或者运动终板产生动作电位 神经或肌肉兴奋,Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway,核受体,以G蛋白偶联受体 GPCR及信号通路为例细胞信号的具体过程,GPCR,GH,Grab2,Ras,ERK,MEK,生长激素受体 Ac类神经递质的受体,Alfred G. Gilman,Martin Rodbell,1994 年医学和生理学诺贝尔奖获得者,G蛋白,概念： 细胞信号跨膜转导的“分子开关”，由 三个亚基组成。当G蛋白偶联受体与配体结合后， G 解离，非活化形式的G-GDP转变成活化的G-GTP，活化之后激活下游的信号转导途径。,Gs： 激活AC Gq: 激活PLC Gi ： 抑制AC G12: 激活小G蛋白 RhoGEF,G,G,GDP, G蛋白激活: GTP与G相结合 G蛋白失活: GTP酶水解GTP,D,GS AC/cAMP/PKA,Gq,G蛋白的下游信号,IP3,DAG,磷脂酶C,PIP2,Adenylyl cyclase signal transduction pathway,靶蛋白 磷酸化,靶基因 转录,Adenylyl cyclase signal transduction pathway,促进心肌钙转运 心肌收缩性增强,增加肝脏 糖原分解,进入核内PKA 激活靶基因转录,肾上腺素能受体,2受体 M受体,激活AC,抑制AC活性,抑制型受体,钙通道,靶基因 转录,1受体 AngII受体,PIP2,PKC,IP3,DAG,PLC,磷脂酶C信号通路,心肌和平滑肌细胞收缩,（内) 肌质网膜IP3受体,Ca2+,Ca2+,第二节 信号转导异常的原因和机制,一、细胞外信号异常 二、受体或受体后信号转导异常,配体 受体 信号的级联放大 效应,X,X,X,细胞外信号分子异常:过多,谷氨酸 门冬氨酸,NMDAR,钙内流,癜痫 神经退行性疾病,中枢N-甲基-D-天冬氨酸受体,细胞外信号分子异常: 缺乏,胰岛细 胞受损,胰岛素,高血糖,糖尿病(型),通过Toll样受体(TLR)介导 在病原体感染和炎症反应中起重要作用 理化因素诱导细胞损伤 紫外线、活性氧、创伤等 JNK、p38MAPK、Fas/FasL、P53,病原体及其产物的刺激,TLR (Toll-like Receptor),哺乳动物与宿主免疫有关的蛋白，果蝇Toll受体同源物，属固有免疫中的模式识别受体(PRR)。胞外结构域由多个亮氨酸重复序列组成，识别病原体相关分子模式 ；胞内段为TIR结构域，参与启动信号转导。,炎症相关信号通路,P65,P50,IkB,NF-kB,受体病： 因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病 高敏： 受体接触激素/配体一定时间后其功能增强，对特定配体的反应性增强。 脱敏： 受体接触激素/配体一定时间后其功能减退，对特定配体的反应性减弱。,二、受体或受体后信号转导异常,受体异常疾病,1.(1)受体缺陷疾病,受体合成障碍 受体向胞膜运输受阻 受体与胰岛素亲和力降低 受体活性降低 受体降低加快,胰岛素受体基因突变,靶细胞对胰岛素反应性降低 (型糖尿病),遗传性胰岛素抵抗糖尿病,受体异常疾病,1.（2）受体缺陷疾病,中枢性尿崩症：ADH分泌减少,肾性尿崩症：肾小管对ADH反应性降低,因遗传性ADH 受体(V2型)及受体后信号转导异常引起的多尿。 (V2R减少或功能缺陷）,特点： 性连锁隐性遗传 男性儿童发病 多尿，烦渴，多饮 血浆ADH水平无降低也可增高,家族性肾性尿崩症,ADH 的信号转导 (signal transduction of ADH),ADHV2受体激活GsAC活性 cAMP PKA激活 水通道蛋白移向胞膜水重吸收,AQP2,受体异常疾病,1.（2）受体过度激活疾病,组成型激活突变（constitutively activated mutation） 受体基因突变成为不受控制的活性状态或者受体的抑制成分突变（缺陷）使细胞内特定信号通路过度激活。,甲状腺机能亢进,促甲状腺激素激素受体组成型突变,多食、消瘦、怕热、多汗、心悸、激动，甲状腺常以肿大为特征,受体异常疾病,2. 自身免疫性疾病,刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。 如Graves病。 阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。 如桥本病、重症肌无力。,自身免疫性甲状腺病,因抗TSH (thyroid-stimulating hormone)受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。,刺激性抗体模拟 TSH 的作用 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 女性男性 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼,刺激性抗体,弥漫性甲状腺肿 (Gravesdisease),Graves 病 70%85%,典型的Graves 病人面容,桥本病 (Hashimotos thyroditis),阻断性抗体与TSH受体结合 减弱或消除了TSH的作用 抑制甲状腺素分泌 甲状腺功能减退、黏液性水肿,重症肌无力（Myasthenia Gravis）,因存在抗n-Ach受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。,受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。,机制 (mechanism),肌纤维收缩,抗N型Ach受体的抗体,阻断型抗体与Ach受体结合 阻断Ach与其受体的结合,受体异常疾病,3. 受体后的信号通路异常,霍乱(Cholera),烈性肠道传染病 严重：休克,霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化Gs亚基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gs处于不可逆激活状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻和脱水。,GTP,GDP,AC,cAMP,外毒素使Gs精aa201核糖化,ATP,Cl-、H2O,细胞信号转导系统概述,与信号转导异常有关的疾病,信号转导异常发生的环节和机制,细胞信号转导与疾病,I型糖尿病：胰岛素依赖型糖尿病 胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对不足,II型糖尿病 由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细胞对胰岛素反应性降低。,1. 糖尿病,非胰岛素依赖型糖尿病 胰岛素抵抗性疾病,(1.)遗传性胰岛素抵抗糖尿病 受体基因改变（突变）,受体数量减少 受体与胰岛素的亲和力降 受体TPK活性降低,(2 .) 自身免疫性胰岛素抵抗性糖尿病 阻断性抗体,(3 .)继发性胰岛素抵抗 高胰岛素血症(糖耐量异常)（控制饮食） 血糖过高 胰岛素水平增高 受体减少,原发性G蛋白异常2.肢端肥大症(acromegaly)和巨人症(gigantism),垂体腺瘤,Gs基因突变,GTP酶活性,Gs持续激活,肢端肥大 身材高大 面容丑陋,1.促细胞增殖的信号转导过强 生长因子产生增多 多种肿瘤组织能分泌生长因子 受体的改变 某些生长因子受体表达异常增多 如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达 突变使受体组成型激活 如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活,3. 肿瘤,细胞内信号转导蛋白的改变 如小G蛋白Ras的基因突变 使Ras自身GTP酶活性下降 造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活 导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。 2.抑制细胞增殖的信号转导过弱,生长抑制因子受体减少、丧失 受体后信号转导通路异常,细胞的生长负调控机制减弱或丧失,4. 高血压性心肌肥厚,促增殖信号增多： 牵张刺激 激素信号：NE、AngII、ET-1 局部体液因子：TGF，FGF 参与的信号途径： 细胞内Na+、Ca2+等阳离子浓度增高 PKC激活 激活MAPK家族的信号通路 激活PI3K通路,钙通道,靶基因 转录,1受体 AngII受体,PIP2,PKC,IP3,DAG,PLC,磷脂酶C信号通路,心肌和平滑肌细胞收缩,（内) 肌质网膜IP3受体,Ca2+,Ca2+,5.交感神经心衰发病中作用,Adenylyl cyclase signal transduction pathway,靶蛋白 磷酸化,靶基因 转录,Adenylyl cyclase signal transduction pathway,促进心肌钙转运 心肌收缩性增强,增加肝脏 糖原分解,进入核内PKA 激活靶基因转录,肾上腺素能受体,2受体 M受体,激活AC,抑制AC活性,抑制型受体,5.交感神经心衰发病中作用,心肌交感神经密度；酪氨酸羟化酶,-R下调；pHR对CA反应,Gs蛋白，功能 Gi蛋白，功能,正常,1R,cAMP,Gs,CA,根据细胞信号途径设计药物,格列卫（Gleevee) 抗ABL（酪氨酸激酶抑制剂） 慢性髓细胞性白血病、肠间质瘤,易瑞沙（Gefinitib)又名吉非替尼 抗EGGFR 非细胞肺癌（NSCLC),Sorafenib 抗RAF/ERK与VEGF：联合靶向药物 晚期肾细胞癌,谢谢,细胞信号转导、配体、受体 G蛋白、G蛋白偶联受体 Toll样受体 刺激性抗体、阻断性抗体 脱敏、高敏 向下调节、向上调节,掌握：几个概念,掌握受体的种类，熟悉每种受体介导的信号通路 掌握细胞信号分子调节下游信号分子活性的方式 掌握：以两种疾病为例阐述发病的信号转导异常方式 熟悉高血压性心脏病心肌肥大和心衰的相关信号通路 熟悉I型、II型糖尿病相关的原理,