阿奇霉素明胶微球制备工艺

阿奇霉素明胶微球制备工艺摘要：目的对阿奇霉素明胶微球的制备工艺和包封率、粒径等特性进展初步研究。方法以生物降解材料明胶为载体，采用乳化聚合法制备阿奇霉素明胶微球，并采用正交试验优化制备工艺。结果所制备的阿奇霉素明胶微球外观圆整，平均粒径为58.34m，载药量为20.11%，包封率为59.55%。结论所制备的阿奇霉素明胶微球重现性良好，粒径范围窄，载药量较高，制备工艺可行。关键词：明胶；阿奇霉素；微球体；正交试验Abstract:ObjectiveTostudythepreparationtechniqueofazithromycingelatinmicrospheres(AZM-GMS)andtheircharacteristics.MethodsAZM-GMSwerepreparedbyusinggelatinascorematerialandemulsionchemical-crosslinkingmethods.ResultsAZM-GMSwasregularinmorphologywiththemeandiameterof58.34m.TheloadingamountofAZMwas20.75%andencapsulationefficiencywas67.75%.ConclusionThepreparationtechnologyforAZM-GMSwasapplicable.Keywords:gelatin,azithromycin,microspheres,orthogonaldesign阿奇霉素是世界上第一个15元环大环内酯类抗生素，其对革兰氏阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌以及细胞内病原体等敏感1。临床上主要用于呼吸道感染,泌尿系统感染、皮肤及软组织感染、性传播疾病等2。目前，阿奇霉素仍然是治疗婴幼儿呼吸道感染，以及用于抢救儿童极重型全身弓形虫病常用的药品。阿奇霉素与其他的大环内酯类抗生素一样，口服有难以被人们承受的苦味存在，临床一直都在使用胶囊剂和肠溶片。对于婴幼儿患者，通常将其制成干混悬剂，并在其中参加矫味剂，但这样并不能很好地掩盖其苦味，仍然不是理想的剂型。因此，本试验用乳化凝聚法将阿奇霉素包裹在以明胶为载体材料的微球制剂中，解决阿奇霉素苦味以及方便婴幼儿服用的问题。同时，降低了难溶性药物阿奇霉素的粒径，到达进步生物利用度的目的3。此项研究国内尚未见报道。1仪器与试剂电热恒温水浴锅；电动搅拌器；鼓风枯燥箱；循环水式真空泵；CSB6L-180L超声波清洗器；JA2022型电子天平；光学显微镜；异丙醇、乙醚、戊二醛、液状石蜡等试剂均为分析醇。2方法与结果2.1阿奇霉素微球的制备采用乳化凝聚法制备：将含有药物的明胶混悬液Fig.1Themicrophotographsofazithromycingelatinmicrospheres2.2阿奇霉素微球的含量测定2.2.1阿奇霉素最大吸收波长确实定准确称取阿奇霉素适量置100mL容量瓶中，用无水乙醇5mL溶解，参加pH6.8的磷酸盐缓冲溶液稀释至刻度4，摇匀，精细量取5mL置10mL容量瓶中，参加85%的硫酸溶液定容至刻度，同法在10mL容量瓶中参加pH6.8的磷酸盐缓冲溶液5mL，参加85%的硫酸溶液定容至刻度，以此为空白，在200800nm的范围内进展扫描，扫描图谱见图1。结果说明阿奇霉素在481nm处有最大吸收。图2阿奇霉素最大吸收波长的扫描图Fig.2Themaximumabsorptionwavelengthscanogramofazithromycin2.2.2阿奇霉素标准曲线的绘制精细称取30mg阿奇霉素置50mL容量瓶中，用少量无水乙醇溶解，参加pH6.8的磷酸盐缓冲溶液稀释至刻度，摇匀，分别精细量取此溶液2、4、6、8、10mL置50mL容量瓶中，加pH6.8的磷酸盐缓冲溶液稀释至刻度，摇匀。精细量取上述5种溶液各5mL置10mL量瓶中，参加85%的硫酸溶液定容至刻度，摇匀，显色。另在10mL容量瓶中参加pH6.8的磷酸盐缓冲溶液5mL，再用85%的硫酸溶液定容至刻度，以此作为空白。于481nm波长处测定吸光度，以吸光度Tab.1Factorsandlevels从以上直观分析与方差分析结果可知，影响阿奇霉素明胶微球质量的因素顺序为：明胶质量浓度、药物与明胶质量比、油/水相体积比、乳化剂体积分数。最正确实验方案为：A1B1C1D2，即药物与明胶的质量比为11，明胶质量浓度为10%，油/水相体积比为51，乳化剂体积分数为2%。2.6最优处方验证按照最优处方工艺制备6批阿奇霉素明胶微球，肉眼观察含药微球为淡黄色粉末，光镜及电镜观察微球形态圆整，外表附有少量药物结晶。测得包封率、粒径等数据见表4。结果说明：微球重现性良好，粒径范围窄，载药量较高，制备工艺可行。3讨论本实验采用正交试验法对阿奇霉素微球的制备工艺进展优化，对影响阿奇霉素明胶微球质量的4个因素进展了考察5。结果说明在阿奇霉素明胶微球的制备过程中，投药量对微球载药量的影响最大，呈显著相关性。另外，对微球的粒径大小和流动性作了考察，发现按照优化工艺条件制得的微球均能通过100目筛，这为工业消费提供了可行的条件。表2L9Tab.2ResultofL9Tab.3ResultofANOVAanalysis表46批最优处方验证结果Tab.4Resultofvalidationtestofoptimalformulations在预实验时发现，在较低浓度范围时，随着乳化剂浓度的升高制备得到的微球粒径越小，但是在2%以后随着乳化剂的增加，对微球粒径的影响不大。其原因可能是乳化剂在低浓度下可以使乳液的界面和外表张力显著降低，很少量就可以使之分散成稳定的小液滴，乳液液滴的直径也随其用量的增加而减小，到达一个极限值之后，此时再增加乳化剂的浓度对外表张力几乎没有影响，液滴的直径和稳定性也就几乎不变6。在其他实验条件不变的情况下，采用不同的乳化时间制备微球，发如今520min之内不同的乳化时间对最终微球形态的影响不是很大，乳化时间少于5min，最后制得的微球圆整度不好，外表不光滑，本实验选择10min作为乳化时间。通过将阿奇霉素进展微球化处理之后，阿奇霉素原有的苦味根本消除，更适用于婴幼儿童服用。【参考文献】1国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部S.北京：化学工业出版社，2022.2王英杰，李玉琴.阿奇霉素的一般药理研究J.山东医药工业,2000,19(1):76.3李振新，吕东.阿奇霉素的临床应用J.医药导报,2001,20(5):357.4GUPTAS,LEATHAMEW,CARRINGTOND,etal.Elevatedchlamydiapneumoniaeantibodiescardiovascularevents,andazithromycininmalesurvivorsofmyocardialinfarctionJ.Circulation,1997,96(2):404.5傅英华.正交设计法优化托西酸舒他西林明胶微球的制备工艺及释放度考察J.中国生化药物杂志,2022,26(3):258.6SIVAKUMARM，RAOPK.Preparation,characterization,andinvitroreleaseofgentamicinfromcorallinehydroxyapatite-alginatepositemicrospheresJ.Biomater,2002，23：3175-3181.