第二章基于非稳定碳负离子的碳碳键形成方法

Gannan Medical University第二章第二章 基于非稳定碳负离子的碳基于非稳定碳负离子的碳-碳键碳键形成方法形成方法主讲教师：吴龙火主讲教师：吴龙火赣南医学院药学院赣南医学院药学院二二O一一年九月一一年九月Gannan Medical University1.原理原理2.有机镁和有机锂试剂的制备与反应性有机镁和有机锂试剂的制备与反应性3.格氏试剂和有机锂试剂的反应与应用格氏试剂和有机锂试剂的反应与应用4.Barbier反应及相关反应反应及相关反应5.有机铈试剂有机铈试剂6.有机锌试剂有机锌试剂7.有机铜试剂的制备及其反应有机铜试剂的制备及其反应Gannan Medical University2.1原理原理有机合成最多的反应是有机合成最多的反应是不同极性不同极性碳原碳原子之间的反应。子之间的反应。Gannan Medical University注意：键的极性，无论是正极化或负极化注意：键的极性，无论是正极化或负极化效应都可沿着共轭体系效应都可沿着共轭体系传递传递到到共轭系共轭系的末的末端。端。Gannan Medical University有机金属化合物的活性次序：有机金属化合物的活性次序：金属性越大越金属性越大越活泼。活泼。K，Na化合物具离子性，化合物具离子性，不溶不溶于于非非极性溶极性溶剂，电正性较小的镁和锌的化合物基本上剂，电正性较小的镁和锌的化合物基本上是共价的，是共价的，可溶可溶于于非非极性溶液如乙醚。极性溶液如乙醚。Gannan Medical University2.2有机镁和有机锂试剂的制备与反应性有机镁和有机锂试剂的制备与反应性2.2.1有机镁试剂的制备有机镁试剂的制备格氏试剂：格氏试剂：R：烷基，烯基或芳基。：烷基，烯基或芳基。X：I，Br,Cl溶剂：溶剂：干燥干燥乙醚或四氢呋喃。乙醚或四氢呋喃。氮气氮气保护下保护下长时间保存。长时间保存。Gannan Medical UniversityGannan Medical University四氢呋喃的四氢呋喃的碱性碱性比乙醚大，在其溶液中比乙醚大，在其溶液中可以用可以用烯基溴烯基溴或官能化的卤代烃制备相或官能化的卤代烃制备相应格氏试剂：应格氏试剂：Gannan Medical University活性低的卤代烃，用活性低的卤代烃，用活化活化的金属镁。的金属镁。Gannan Medical University另一种合成方法通过氢另一种合成方法通过氢镁交换进行，镁交换进行，通过对酸性较强的碳酸通过对酸性较强的碳酸去质子化去质子化实现。实现。主要用于较难直接合成的格氏试剂。主要用于较难直接合成的格氏试剂。Gannan Medical University2.1.2格氏试剂的格氏试剂的反应性反应性烃负离子体，优良的亲核性，同时具有碱烃负离子体，优良的亲核性，同时具有碱性，参与大量的有机反应。性，参与大量的有机反应。Gannan Medical University2.2有机锂试剂的制备与反应性有机锂试剂的制备与反应性（1）制备方法（）制备方法（6种）种）（1.1)卤代烃与金属锂反应制备卤代烃与金属锂反应制备类似于格氏试剂的方法类似于格氏试剂的方法。Gannan Medical University注意注意：使用：使用1%-2%的钠锂制备效果最好。的钠锂制备效果最好。如用乙醚作溶剂，低于如用乙醚作溶剂，低于10度进行。最好度进行。最好在己烷中反应。用溴代烷制备时有在己烷中反应。用溴代烷制备时有LiBr产生。产生。烯丙基氯和苄氯烯丙基氯和苄氯发生偶联反应不发生偶联反应不能制备基锂化合物。在正己烷中六聚体能制备基锂化合物。在正己烷中六聚体存在，乙醚中以四聚体存在。存在，乙醚中以四聚体存在。Gannan Medical University（1.2）通过金属）通过金属-氢交换氢交换酸碱反应，酸性较强如酸碱反应，酸性较强如末端炔末端炔和和三芳基甲三芳基甲烷烷可通过该法制备。芳环上配位性基团如可通过该法制备。芳环上配位性基团如烷氧基，酰胺基，胺基，砜基可与锂离子烷氧基，酰胺基，胺基，砜基可与锂离子配位而决定去质子化的位置与速度。芳香配位而决定去质子化的位置与速度。芳香杂环化合物锂化位置一般在苯环上导向基杂环化合物锂化位置一般在苯环上导向基的的邻位或邻位甲基上邻位或邻位甲基上，活化基的活化能力，活化基的活化能力次序为：次序为：Gannan Medical UniversityGannan Medical University加入叔胺，特别是加入叔胺，特别是TMEDA可可提高锂化速度提高锂化速度。Gannan Medical University(1.3)通过金属通过金属-卤素交换制备卤素交换制备主要用于主要用于1-烯基锂烯基锂或或芳基锂芳基锂的制备。也可的制备。也可以制备无法由金属锂下卤代烃反应直接制以制备无法由金属锂下卤代烃反应直接制备的含有官能团如氰基，硝基的芳基锂。备的含有官能团如氰基，硝基的芳基锂。Gannan Medical University当使用的有机锂试剂为叔丁基锂时，交换当使用的有机锂试剂为叔丁基锂时，交换需要需要2mol倍数的叔丁基锂，倍数的叔丁基锂，为什么？为什么？此反应方向朝生成此反应方向朝生成电负性更大电负性更大的碳的有机的碳的有机锂化合物。由于烯基和芳基电负性大，从锂化合物。由于烯基和芳基电负性大，从而可以由本法制备其有机锂化合物。而可以由本法制备其有机锂化合物。由于金属由于金属-卤素交换速度快，反应在低温下卤素交换速度快，反应在低温下进行，可制备氰基，硝基的芳香锂。进行，可制备氰基，硝基的芳香锂。环丙基和烯基卤在卤环丙基和烯基卤在卤-锂交换后锂交换后构型保持构型保持。Gannan Medical University（1.4）通过金属）通过金属-金属交换制备金属交换制备能有效避免偶联反应，用于制备活泼的能有效避免偶联反应，用于制备活泼的烯丙烯丙基锂和苄基锂基锂和苄基锂。有利于生成正电性更大的金属与更稳定的碳有利于生成正电性更大的金属与更稳定的碳负离子结合的有机金属化合物。负离子结合的有机金属化合物。Gannan Medical University手性手性-烃氧基锡烷烃氧基锡烷的交换反应构型保的交换反应构型保持。持。Gannan Medical University（1.5)通过还原锂化制备通过还原锂化制备适合于适合于制备制备-锂代醚和锂代醚和-锂代胺锂代胺。试剂：试剂：LN，LDMAN，LiDBB原理：萘锂及类似的体系可产生原理：萘锂及类似的体系可产生自由基负自由基负离子离子，从而作为还原剂可通过转移两个电，从而作为还原剂可通过转移两个电子给苯硫基等基团，使其离去，产生的碳子给苯硫基等基团，使其离去，产生的碳负离子与锂离子结合而成。负离子与锂离子结合而成。Gannan Medical UniversityGannan Medical University（1.6）通过）通过Shapiro反应制备反应制备用于制备用于制备烯基锂烯基锂。首先把酮转化成对甲苯磺酰腙，再加首先把酮转化成对甲苯磺酰腙，再加2mol倍数的正丁基锂作用。倍数的正丁基锂作用。Gannan Medical University(2)有机锂试剂反应性有机锂试剂反应性强亲核性和强碱性。可与醛，酮酯，羧强亲核性和强碱性。可与醛，酮酯，羧酸盐，酰胺等发生亲核加成。酸盐，酰胺等发生亲核加成。Gannan Medical University2.3格氏试剂和有机锂试剂的反应与合成应用格氏试剂和有机锂试剂的反应与合成应用（1）与烃基化试剂反应与烃基化试剂反应-WurtZ反应反应与甲基，烯丙基或苄基卤等活泼卤代烃与甲基，烯丙基或苄基卤等活泼卤代烃反应有好的收率，与一般试剂反应意义反应有好的收率，与一般试剂反应意义不大。也可与磺酸烷基酯进行不大。也可与磺酸烷基酯进行偶联偶联反应。反应。Gannan Medical University烯丙基锂和苄基锂烯丙基锂和苄基锂与与仲卤代烃仲卤代烃反应，与手反应，与手性卤代烃反应可得到构型翻转产物。性卤代烃反应可得到构型翻转产物。Gannan Medical University可通过可通过烯基锂烯基锂或或芳基锂芳基锂与与碘代烷或溴丙碘代烷或溴丙烯烯类试剂反应增长碳链。类试剂反应增长碳链。取代的芳基和烯基化合物可作如下切断：取代的芳基和烯基化合物可作如下切断：Gannan Medical University烯丙型金属试剂有烯丙型金属试剂有两个两个反应中心。反应中心。立体环境，亲立体环境，亲电试剂性质。电试剂性质。Gannan Medical University（2）与醛酮反应与醛酮反应反应机理反应机理Gannan Medical University可用于逆合成分析：可用于逆合成分析：局限性局限性：当酮和格氏试剂的位阻大时，：当酮和格氏试剂的位阻大时，可能发生两种副反应。可能发生两种副反应。Gannan Medical University副反应之一：酮的副反应之一：酮的-H-H反应反应副反应之二：格氏试剂副反应之二：格氏试剂-H-H反应反应作为碱夺去作为碱夺去H后烯醇化水解得原来的后烯醇化水解得原来的酮酮。发生还原反应而生成发生还原反应而生成醇醇。Gannan Medical University有机锂试剂亲核性更强，与位阻大的酮反有机锂试剂亲核性更强，与位阻大的酮反应应不发生还原副反应不发生还原副反应。-烯基醇烯基醇的切断：的切断：Gannan Medical UniversityGannan Medical University（3）与羧酸衍生物的反应）与羧酸衍生物的反应a,与羧酸衍生物反应生成与羧酸衍生物反应生成叔醇叔醇主要有羧酸酯，内酯或酰胺。主要有羧酸酯，内酯或酰胺。由于生成的酮的比羧酸更活泼。用于制由于生成的酮的比羧酸更活泼。用于制备含备含两个相同烷基两个相同烷基的叔醇。的叔醇。Gannan Medical UniversityGannan Medical Universityb.与羧酸衍生物反应生成醛或酮与羧酸衍生物反应生成醛或酮过量的过量的酰氯酰氯低温可制备低温可制备，因酰氯比酮更活，因酰氯比酮更活泼。可加亚铜盐，铁盐或锰盐催化。泼。可加亚铜盐，铁盐或锰盐催化。Gannan Medical University生成醛酮的方法常用的有四种：生成醛酮的方法常用的有四种：（1）与）与Weinreb酰胺反应制备得到酰胺反应制备得到与与N-甲氧基甲氧基-N-甲基酰胺形成稳定的中甲基酰胺形成稳定的中间体。间体。Gannan Medical University通过有机金属试剂与通过有机金属试剂与Weinreb酰胺反应是合酰胺反应是合成醛酮的可靠方法。成醛酮的可靠方法。Gannan Medical University（2）通过格氏试剂与其他酰胺或酯反应制备酮）通过格氏试剂与其他酰胺或酯反应制备酮可与咪唑酰胺，吗啉酰胺，硫羟酸可与咪唑酰胺，吗啉酰胺，硫羟酸-2-吡啶吡啶酯反应水解可得酮。酯反应水解可得酮。机理：与酰胺或酯上的杂原子形成稳定的机理：与酰胺或酯上的杂原子形成稳定的螯合中间体，水解后形成酮。螯合中间体，水解后形成酮。Gannan Medical University（3）格氏试剂与腈加成可制备酮）格氏试剂与腈加成可制备酮Gannan Medical University（4）格氏试剂与原酸酯反应可用于醛的制备）格氏试剂与原酸酯反应可用于醛的制备镁离子与乙氧基配位，协助乙氧基离去，镁离子与乙氧基配位，协助乙氧基离去，格氏加成，生成格氏加成，生成缩醛缩醛。水解得到醛。水解得到醛。Gannan Medical UniversityGannan Medical University（5）有机锂与羧酸反应可用于酮的制备）有机锂与羧酸反应可用于酮的制备加入加入三甲基硅烷三甲基硅烷避免醇的生成。避免醇的生成。Gannan Medical University2.3.3.3与二氧化碳反应生成羧酸与二氧化碳反应生成羧酸Gannan Medical University2.3.3.4与亚胺，亚胺鎓盐及相关化合物反应与亚胺，亚胺鎓盐及相关化合物反应若格氏试剂与亚胺加成，若亚胺有若格氏试剂与亚胺加成，若亚胺有-氢时会发生氢时会发生竞争的去质子化反应竞争的去质子化反应。但与。但与芳香醛的亚胺反应最易于合成。芳香醛的亚胺反应最易于合成。Gannan Medical UniversityGannan Medical University2.3.3.5取代氧官能团的反应取代氧官能团的反应 有机镁试剂在醚中一般是稳定的，但是有机镁试剂在醚中一般是稳定的，但是当存在环张力和在受进攻碳上电子云密度较当存在环张力和在受进攻碳上电子云密度较低时可发生净结果为烷氧基官能团被取代的低时可发生净结果为烷氧基官能团被取代的反应。主要有三种反应情况反应。主要有三种反应情况（1）环氧开环）环氧开环格氏试剂和有机锂与环氧化物反应合成格氏试剂和有机锂与环氧化物反应合成醇。醇。Gannan Medical University醇可作如下切断：醇可作如下切断：进攻位阻小的碳原子。进攻位阻小的碳原子。Gannan Medical University（2）与缩醛的反应与缩醛的反应镁离子与氧配位，在另一个氧协助上镁离子与氧配位，在另一个氧协助上离去烷基，格氏试剂进攻得到离去烷基，格氏试剂进攻得到醚醚。Gannan Medical University推断这一反应的切断是：推断这一反应的切断是：有机镍有机镍化物催化下，烯醇醚的烷氧基被化物催化下，烯醇醚的烷氧基被取代的反应具有重要的合成价值。生成取代的反应具有重要的合成价值。生成几何异构体几何异构体。Gannan Medical University（3）与氮杂缩醛和）与氮杂缩醛和 口恶唑烷的反应口恶唑烷的反应多用于不对称合成，产物是胺及醇盐而多用于不对称合成，产物是胺及醇盐而非醚。非醚。类似于缩醛的反应。类似于缩醛的反应。Gannan Medical UniversityGannan Medical University2.3.3.6与杂原子亲电中心反应与杂原子亲电中心反应有机镁或锂试剂可与亲电性的氧，硫，有机镁或锂试剂可与亲电性的氧，硫，氮，硅，硼，卤素等杂原子亲电试剂反氮，硅，硼，卤素等杂原子亲电试剂反应而在碳链上引入各种官能团。应而在碳链上引入各种官能团。Gannan Medical UniversityGannan Medical UniversityGannan Medical University2.3.3.7有机炔试剂的反应有机炔试剂的反应 炔负离子通过氨基钠，丁基锂或格氏试炔负离子通过氨基钠，丁基锂或格氏试剂去质子化形成，它们作为亲核试剂与剂去质子化形成，它们作为亲核试剂与，-未取代的未取代的卤代烃卤代烃偶联，也可与羰基化偶联，也可与羰基化合物反应。合物反应。CsOH.HCsOH.H2 2O O可用于催化醛酮的炔可用于催化醛酮的炔化。乙炔锂反应在化。乙炔锂反应在-78-78下进行，因为乙炔下进行，因为乙炔单锂在单锂在-25-25度以上会发生歧化反应，生成度以上会发生歧化反应，生成乙炔二锂。乙炔二锂。Gannan Medical UniversityGannan Medical University2.4Barbier反应及相关反应反应及相关反应 把卤代烃和羰基化合物加入金属镁和把卤代烃和羰基化合物加入金属镁和四氢呋喃悬浮液，通过现场产生有机镁试四氢呋喃悬浮液，通过现场产生有机镁试剂，进而与羰基化合物发生加成反应即剂，进而与羰基化合物发生加成反应即Barbier反应。反应。除除Mg外，锌，锂，锂，铋，锑和铋在超外，锌，锂，锂，铋，锑和铋在超声下也能反应。声下也能反应。Gannan Medical University简化了合简化了合成步骤。成步骤。Gannan Medical UniversitySm可催化该反应：可催化该反应：Gannan Medical University超声，水相进行。超声，水相进行。Gannan Medical University2.5有机铈试剂有机铈试剂 有机锂有机镁试剂有机锂有机镁试剂两个缺点两个缺点，当与，当与容易发生烯醇化的醛酮加成时会发生羰容易发生烯醇化的醛酮加成时会发生羰基基-去质子化的副反应，处理水解后得去质子化的副反应，处理水解后得原料酮；当格氏试剂与位阻大的酮反应原料酮；当格氏试剂与位阻大的酮反应时会发生羰基还原的副反应。而使用有时会发生羰基还原的副反应。而使用有机铈可有效地避免。机铈可有效地避免。Gannan Medical University无水。无水。Gannan Medical University 有机铈也是与腙加成的首选有机金属试有机铈也是与腙加成的首选有机金属试剂。如使用光学活性手性腙作手性辅助剂，剂。如使用光学活性手性腙作手性辅助剂，则可用于则可用于不对称合成不对称合成。产物经。产物经Raney镍催化镍催化氢解可切断氮氢解可切断氮-氮键，得到光学活性手性胺。氮键，得到光学活性手性胺。Gannan Medical University2.6有机锌试剂有机锌试剂2.6.1有机锌试剂的制备有机锌试剂的制备 通过卤代烷与锌通过卤代烷与锌-铜合金反应制备，把铜合金反应制备，把卤代烃、金属镁及无水氯化锌的混合物用卤代烃、金属镁及无水氯化锌的混合物用超声振荡而制得。超声振荡而制得。Gannan Medical University也可通过也可通过活化锌与卤代烃活化锌与卤代烃反应制备。可制反应制备。可制备含羰基备含羰基官能团官能团的有机锌试剂。的有机锌试剂。Gannan Medical University还要通过有机锂或有机镁试剂与还要通过有机锂或有机镁试剂与无水卤化锌无水卤化锌制备。制备。简单的二烷基锌可由烷基碘化锌加热制简单的二烷基锌可由烷基碘化锌加热制备，有机二烷基锌试剂可蒸馏分离。备，有机二烷基锌试剂可蒸馏分离。Gannan Medical University2.6.2有机锌试剂的合成应用有机锌试剂的合成应用优点优点（1）可制备含多种官能团的有机锌）可制备含多种官能团的有机锌化合物而无需对官能团进行保护。（化合物而无需对官能团进行保护。（2）二烃基锌可用于进行对醛的催化不对称加二烃基锌可用于进行对醛的催化不对称加成，有机锌试剂也可用于成，有机锌试剂也可用于，-不饱和不饱和化合物的共轭加成化合物的共轭加成Gannan Medical UniversityGannan Medical UniversityGannan Medical University2.7有机铜试剂的制备及合成应用有机铜试剂的制备及合成应用有机铜反应的应用。有机铜反应的应用。1，4Micheal反应。反应。Gannan Medical University有机铜试剂的一般制备方法：有机铜试剂的一般制备方法：Gannan Medical UniversityGannan Medical UniversityGannan Medical University2.7.1二烷基铜锂二烷基铜锂 有机锂可与等摩尔的亚铜盐形成有机有机锂可与等摩尔的亚铜盐形成有机铜化合物，烷基铜可再与等摩尔的有机锂铜化合物，烷基铜可再与等摩尔的有机锂试剂形成二烷基铜锂。反应性同于有机镁试剂形成二烷基铜锂。反应性同于有机镁和锂试剂，但活性降低。和锂试剂，但活性降低。Gannan Medical University二烷基铜锂在乙醚，二烷基铜锂在乙醚，0度，氮气上能稳定度，氮气上能稳定数小时。仲，叔烷基铜锂在乙醚中高于数小时。仲，叔烷基铜锂在乙醚中高于-20度时歧化分解。度时歧化分解。用途：一是与烷基化试剂的偶联反应。二用途：一是与烷基化试剂的偶联反应。二是与是与，-不饱和化合物的共轭加成。不饱和化合物的共轭加成。与亲电试剂反应的次序：与亲电试剂反应的次序：Gannan Medical University（1）偶联反应）偶联反应无机铜试剂无机铜试剂Li2CuCl4可催化格氏试剂与伯卤可催化格氏试剂与伯卤代烃或伯醇磺酸酯的偶联反应。代烃或伯醇磺酸酯的偶联反应。Gannan Medical University有机铜试剂的偶联反应有高的化学选择有机铜试剂的偶联反应有高的化学选择性。未保护的羰基不受影响。性。未保护的羰基不受影响。Gannan Medical UniversityGannan Medical University（2）与环氧化物反应）与环氧化物反应饱和环氧化合物用二烷基铜锂开环收率良好。反饱和环氧化合物用二烷基铜锂开环收率良好。反应发生在应发生在位阻较小的碳上位阻较小的碳上。，不饱和环氧与不饱和环氧与二烷基铜锂反应发生在双键碳上，有双键迁移和二烷基铜锂反应发生在双键碳上，有双键迁移和环氧开环。环氧开环。Gannan Medical University（3）与酰氯反应）与酰氯反应在乙醚中得到酮。在乙醚中得到酮。Gannan Medical University反应有很高的化学选择性，不影响酮反应有很高的化学选择性，不影响酮酯卤代烃。酯卤代烃。Gannan Medical University（4）与末端炔烃加成）与末端炔烃加成乙炔发生同侧加成乙炔发生同侧加成末端未取代的炔烃同侧立体加成。末端未取代的炔烃同侧立体加成。Gannan Medical University（5）共轭加成）共轭加成与烯酮加成选择性高。加入与烯酮加成选择性高。加入TMSCl或或三烃基膦有助于提高收率和选择性。三烃基膦有助于提高收率和选择性。Gannan Medical University共轭加成生成烯醇负离子中间体，加水淬共轭加成生成烯醇负离子中间体，加水淬灭发生质子化得灭发生质子化得酮酮，如果用活泼的烃基化，如果用活泼的烃基化试剂捕捉则得到试剂捕捉则得到，-双烃基化产物双烃基化产物。Gannan Medical UniversityGannan Medical UniversityGannan Medical University加入加入BF3有利于活化有机铜试剂。有利于活化有机铜试剂。Gannan Medical University2.7.2高序铜高序铜铜的氧化数更高。对于偶联反应，效果可铜的氧化数更高。对于偶联反应，效果可能更好。能更好。Gannan Medical University优点一：可在制备时固定残基。优点一：可在制备时固定残基。优点二：优点二：R基除了从基除了从RLi中制备外，也中制备外，也可通过与其他有机金属试剂交换制备。可通过与其他有机金属试剂交换制备。