第八章单室模型PPT课件

第八章第八章 单室模型单室模型李凌冰李凌冰 第一节单室模型静脉注射给药单室模型静脉注射给药Intravenous injection of Single Compartment Model 是指药物进入体内以后，能够是指药物进入体内以后，能够迅速地迅速地分布到全身各组织、器官和体液中，能分布到全身各组织、器官和体液中，能立即完成转运间的动态平衡立即完成转运间的动态平衡，成为动力，成为动力学上所谓的学上所谓的“均一状态均一状态”。此时，整个。此时，整个机体可视为一个隔室，称为单室模型，机体可视为一个隔室，称为单室模型，这类药物称为单室模型药物这类药物称为单室模型药物 Single Compartment Model 单室模型单室模型 主要内容主要内容1 1 单室模型静脉注射给药单室模型静脉注射给药 2 2 单室模型静脉滴注给药单室模型静脉滴注给药 3 3 单室模型血管外给药单室模型血管外给药 一、血药浓度法一、血药浓度法第一节第一节 单室模型静脉注射给药单室模型静脉注射给药 符合单室模型特征的药物，按静脉注射符合单室模型特征的药物，按静脉注射途径给药后，必须具备以下三个特点：途径给药后，必须具备以下三个特点：1 1模型的建立模型的建立药物静脉注射后能很快分布到机体各个组药物静脉注射后能很快分布到机体各个组织、器官和体液中；织、器官和体液中；药物在体内药物在体内(ADME ADME)过程基本上只有消除过程基本上只有消除过程；过程；药物的消除速率与体内该时的药物量（或药物的消除速率与体内该时的药物量（或药物浓度）成正比关系。药物浓度）成正比关系。x；C；VX0ivkX X0 0给药剂量；给药剂量；X Xt t时间体内的药物量；时间体内的药物量；C-C-体内体内t t时间的药物浓度；时间的药物浓度；V V表观分布表观分布容积；容积；K K一级消除速度常数一级消除速度常数单室模型静脉注射给药模型图单室模型静脉注射给药模型图根据上述模型图建立微分方程式如下：根据上述模型图建立微分方程式如下：kxdtdxkdtxdx（1）（2）移项整理得：kdtxdxAktxln0ln xA 两边进行不定积分得：（3）（4）（5）将（将（5 5）式代入（）式代入（4 4）式，得）式，得：0lg303.2lgxtkxktexx02 2确定浓度与时间的函数关系确定浓度与时间的函数关系0lnlnxktx含义：单室模型、静脉注射给药；体内药含义：单室模型、静脉注射给药；体内药量与时间的函数关系。量与时间的函数关系。K 为一级消除速度常数；为一级消除速度常数；X0为给药剂量。为给药剂量。n表观分布容积与给药剂量及血药浓度之表观分布容积与给药剂量及血药浓度之间的关系如下间的关系如下 ：CxV kteCC0ktexx0VxC 0lnlnCktC0log303.2logCtkCkteCC0含义：单室模型、静脉注射给药、体内药含义：单室模型、静脉注射给药、体内药物浓度与时间的函数关系。物浓度与时间的函数关系。K K 为一级消除为一级消除速度常数；速度常数；C C0 0为初浓度。为初浓度。n图图1.1.单室模型静脉注射给药血药浓度单室模型静脉注射给药血药浓度-时间曲时间曲线线CtlgCtn采用采用作图法作图法和和线性回归法线性回归法求基本药物动力求基本药物动力学参数学参数 k k 和和 C C0 0。n作图法：作图法：n静脉注射某药，测得不同时间的血药浓度静脉注射某药，测得不同时间的血药浓度（n n1 1、2 2、3 3、4 4）。）。列表如下：列表如下：nt(t(时间时间)t1 t2 t3 t4t1 t2 t3 t4tntnnC(C(浓度浓度)C1 C2 C3 C4C1 C2 C3 C4CnCnn浓度对数浓度对数lgClgC1 1lgClgC2 2 lgC lgC3 3 lgC lgC4 4 lgClgCn n3 3求基本参数求基本参数k和和C0n根据上式，以根据上式，以lgClgC对对t t作图，可得一条作图，可得一条直线。直线。n直线的斜率直线的斜率(b)b)为：为：-k/2.303k/2.303；n截距截距(a)a)为：为：logClogC0 0。n用作图法根据直线斜率可求得：用作图法根据直线斜率可求得：k=-k=-2.3032.303b bn根据截距可求得：根据截距可求得：C C0 0=log=log-1-1a a。0log303.2logCtkCn图图2.2.单室模型静脉注射给药血药浓度单室模型静脉注射给药血药浓度-时间曲线时间曲线lgCt-k/2.303lgC0n由于作图法人为误差较大，在实际工作中多由于作图法人为误差较大，在实际工作中多采用最小二乘法作直线回归，即线性回归法，采用最小二乘法作直线回归，即线性回归法，可求得斜率可求得斜率b b和截距和截距a a，根据斜率和截距从而根据斜率和截距从而得出得出k k和和C C0 0。n方法如下：方法如下：n直线方程的通式为直线方程的通式为：0log303.2logCtkCabXYl即：即：Y=logC；X=t；b为斜率；为斜率；a为截距为截距n线性回归法斜率和截距的计算公式如下：线性回归法斜率和截距的计算公式如下：)()(111niiniitbYnaniniiiniiniiniiitntYtnYtb1212111)(1)(1n根据实验实测数据，列表求出：iiiiiYtYtt;2l代入上式，求a和b；再根据下式求k和C0。bk303.2aC10log注意：注意：药物的生物半衰期与消除速度常数成反药物的生物半衰期与消除速度常数成反比。生物半衰期大小说明药物体内生物比。生物半衰期大小说明药物体内生物转化的快慢。半衰期与药物的本身的特转化的快慢。半衰期与药物的本身的特性有关，也与患者的机体条件有关性有关，也与患者的机体条件有关kt693.02/14 4求其他药动参数求其他药动参数（1 1）生物半衰期：）生物半衰期：1 1.求半衰期求半衰期2.2.计算体内消除某一百分数所需半衰期计算体内消除某一百分数所需半衰期的个数的个数例例:消除消除90%90%所需时间所需时间t=(2.303/k)t=(2.303/k)log(Clog(C0 0/C)=(2.303/0.693)/C)=(2.303/0.693)t t1/21/2log(100/10)=3.32tlog(100/10)=3.32t1/21/2kt693.02/1半衰期公式的应用：半衰期公式的应用：CXCXV004 4求其他药动参数求其他药动参数（2 2）表观分布容积：）表观分布容积：（3 3）血药浓度）血药浓度-时间曲线下面积（时间曲线下面积（AUCAUC）积分法：积分法：dteCCdtAUCkt0000).(00kekeCkk00CXKKV梯形法：梯形法：ttAUCAUCAUC00)(2)()(2)()(2)(3443233212210ttCCttCCttCCAUCt)(2)CC.1n1-nnntt（kCAUCnt梯形法求静脉注射给药梯形法求静脉注射给药AUCAUC示意图示意图（4 4）体内总清除率：）体内总清除率：AUCxkVCdtdxCL0/二、尿药浓度法二、尿药浓度法Introduction法法n有一部分或大部分药物以有一部分或大部分药物以原形原形从尿中从尿中排泄，从而可以方便的测定尿药浓度，排泄，从而可以方便的测定尿药浓度，计算尿药量；计算尿药量；n假设药物经肾排泄过程亦服从假设药物经肾排泄过程亦服从一级动一级动力学过程力学过程，则尿中原形，则尿中原形药物排泄的速药物排泄的速率率与该时与该时体内药物量体内药物量成成正比正比关系。关系。1.1.采用尿药浓度法求药动参数采用尿药浓度法求药动参数应具备的条件应具备的条件xkdtdxeul式中：式中：dXu/dtdXu/dt：药物经肾排泄的速率；药物经肾排泄的速率；x x：t t时间体内的药物量；时间体内的药物量；KeKe:一级肾（或尿）排泄速度常数；一级肾（或尿）排泄速度常数；XUXU：经肾排泄的原型药物量。经肾排泄的原型药物量。2.2.尿药排泄速率法求药动参数尿药排泄速率法求药动参数ktexx0kxdtdxxkdtdxeukteuexkdtdx0n两边同时取对数得：两边同时取对数得：0log303.2logXktkdtdXeul上式的含义：上式的含义：单室模型、静脉注射给药、单室模型、静脉注射给药、瞬时尿药速率与时间的函数关系瞬时尿药速率与时间的函数关系。l以以log(dXu/dt)tlog(dXu/dt)t做图，可以得到一条直做图，可以得到一条直线，通过直线的斜率可求得消除速度常数线，通过直线的斜率可求得消除速度常数K K，通过截距可求得一级肾排泄速度常数通过截距可求得一级肾排泄速度常数KeKe。0log303.2logXktktXecu12uuuXXX12ttt221tttc瞬时尿药速率很难求得，实际中应用的是瞬时尿药速率很难求得，实际中应用的是平均速率与时间平均速率与时间的关系求动力学参数。的关系求动力学参数。n上式的含义：单室模型静脉注射给药平均尿上式的含义：单室模型静脉注射给药平均尿药速率与时间的关系。药速率与时间的关系。n 以以loglogX Xu u/ttttc c作图，作图，Lg(Xu/dt)t-k/2.303lgkeX0n1 1 静脉注射给药后，采用尿药排泄速率法，通静脉注射给药后，采用尿药排泄速率法，通过直线斜率求得的是一级消除速度常数过直线斜率求得的是一级消除速度常数k k，而不而不是尿药排泄速度常数是尿药排泄速度常数KuKu；n2 2 理论上的理论上的dXu/dtdXu/dt应为应为t t时间的瞬时尿药排泄速时间的瞬时尿药排泄速率，是不容易或不可能测出的，在实际工作中率，是不容易或不可能测出的，在实际工作中只能在某段间隔时间只能在某段间隔时间“t t1 1t t2 2”内收集尿液，以内收集尿液，以该段时间内的原型药物量该段时间内的原型药物量“x xu2u2-x-xu1u1”即即XuXu ，除以该段集尿时间除以该段集尿时间t t，得到一个平均尿药速得到一个平均尿药速度度“Xu/Xu/t t”。采用速率法求药动参数应注意三个问题采用速率法求药动参数应注意三个问题 3 3 以以“Xu/Xu/ttcttc”作图时，实作图时，实验数据点常会出现较大的散乱波动性，验数据点常会出现较大的散乱波动性，亦即这种图线对于测定误差很敏感，亦即这种图线对于测定误差很敏感，求得参数误差较大。求得参数误差较大。采用速率法求药动参数应注意三个问题采用速率法求药动参数应注意三个问题理论依据理论依据xkdtdxeul式中：式中：dXu/dtdXu/dt：药物经肾排泄的速率；药物经肾排泄的速率；X X：t t时间体内的药物量；时间体内的药物量；KeKe:一级肾（或尿）排泄速度常数；一级肾（或尿）排泄速度常数；XUXU：经肾排泄的原型药物量。经肾排泄的原型药物量。3.3.亏量法求药动参数亏量法求药动参数Method of sigma-minusktexx0kxdtdxxkdtdxeukteuexkdtdx0dtexkdXukte0dtexkdxkteu0)1(0kteuekxkx此式含义：单室模型、静脉注射给药、此式含义：单室模型、静脉注射给药、t时间尿时间尿中原型药物量与时间的函数关系。中原型药物量与时间的函数关系。K为一级消除速度常数；为一级消除速度常数；Ke为一级肾排泄速度常数；为一级肾排泄速度常数；X0为给药剂量；为给药剂量；Xu为为t时间尿中原型药物量时间尿中原型药物量)1(0kteuekxkxkXkxeu0即：即：亏量亏量与时间的关系与时间的关系 0()kteuuk xxxekuX)(uuXX此式含义：单室模型、静脉注射给药、尿中原型药此式含义：单室模型、静脉注射给药、尿中原型药物的亏量与时间的函数关系。物的亏量与时间的函数关系。为尿中原型药物总量；为尿中原型药物总量；为亏量。为亏量。n以以 对对 回归，通过斜回归，通过斜率求率求k k，通过截距求通过截距求k ke e。kxktkxxeuu0log303.2)log(两边取对数，得：两边取对数，得：)log(uuxx tn第一、亏量法的优点：第一、亏量法的优点：n亏量法作图时，对误差因素亏量法作图时，对误差因素不甚敏感不甚敏感，试验数据点比较试验数据点比较规则规则，偏离直线，偏离直线不远不远，易作图，求得的易作图，求得的k k值值较尿药排泄速度较尿药排泄速度法法准确准确。亏量法与尿药排泄速度法的特点亏量法与尿药排泄速度法的特点：n第二、亏量法的缺点：第二、亏量法的缺点：n亏量法作图时，需要求出总尿药量，亏量法作图时，需要求出总尿药量，为准确估计总尿药量，收集尿样的时为准确估计总尿药量，收集尿样的时间较长，约为间较长，约为7 7个个t t1/21/2，且整个集尿时且整个集尿时间间不得丢掉任何一份尿样不得丢掉任何一份尿样，对，对t t1/21/2很长很长的药物来说，采用该法比较困难，这的药物来说，采用该法比较困难，这是亏量法应用上的局限性。是亏量法应用上的局限性。亏量法与尿药排泄速度法的特点亏量法与尿药排泄速度法的特点n第三第三、尿药排泄速度法的优点：尿药排泄速度法的优点：n相比之下，尿药排泄速度法集尿时间只需相比之下，尿药排泄速度法集尿时间只需3 34 4个个t t1/21/2，且作图确定一个点且作图确定一个点只需要连续收集两只需要连续收集两次尿样次尿样，不一定收集全过程的尿样，因此，较，不一定收集全过程的尿样，因此，较易为受试者所接受。易为受试者所接受。n第四第四 kXkxeu0的总消除中所占比例反映肾排泄途径在药物表示用药物的肾排泄率00XXffKKXXurreu总结：总结：单室模型静脉注射给药，动单室模型静脉注射给药，动力学参数求法力学参数求法1.1.logClogCt t作图作图2.2.以以loglogX Xu u/ttttc c作图作图3.-3.-t t作图作图)log(uuxx n肾清除率肾清除率 是单位时间内从肾中萃取或是单位时间内从肾中萃取或排泄掉的所有药物相当于占据血液的排泄掉的所有药物相当于占据血液的体积数，用体积数，用ClrClr表示。表示。注意注意 1.1.药物的肾清除率不能超过肾血流药物的肾清除率不能超过肾血流量量 2.2.单位单位:ml/min ml/min 或或 l/hl/h4.肾清除率肾清除率n根据药物动力学原理根据药物动力学原理 可得可得n除以该集尿期中点时间除以该集尿期中点时间tctc的血药浓度的血药浓度C CCdtdXClur/CXKClerCXVtXu/dtdXu/CCldtdXruVKCler意义：肾清除率为尿药排泄速度常数与表观意义：肾清除率为尿药排泄速度常数与表观分布容积的乘积分布容积的乘积意义：用尿药排泄速度对相应的集尿间隔意义：用尿药排泄速度对相应的集尿间隔内中点时间内中点时间tctc的血药浓度的血药浓度C C作图，得一直线，作图，得一直线，斜率为肾清除率斜率为肾清除率例例 题题n例例1.1.给患者静脉注射一单室模型药给患者静脉注射一单室模型药物，剂量物，剂量10501050mgmg，测得不同时间血药测得不同时间血药浓度数据如下，试求该药的浓度数据如下，试求该药的k k、t t1/21/2、V V、TBCLTBCL、AUCAUC和和1212h h的血药浓度？的血药浓度？T T（h h）1.01.0 2.0 3.0 4.0 6.0 8.0 10.0 2.0 3.0 4.0 6.0 8.0 10.0C 109.78 80.35 58.8143.04 23.05 12.35 6.61C 109.78 80.35 58.8143.04 23.05 12.35 6.61解解(1)(1)图解法图解法根据公式根据公式以以logClogCt t作图作图得直线得直线.在直线上找两点求斜率在直线上找两点求斜率:斜率斜率=(=(lgClgC2 2-lgC-lgC1 1)/(t)/(t2 2-t-t1 1)=(lg12.35-)=(lg12.35-lg58.81)/(8-3)=-0.1355lg58.81)/(8-3)=-0.13550log303.2logCtkCT=0T=0时时,取直线的截距取直线的截距,得得 lgClgC0 0=2.176=2.176 C C0 0=150(=150(ugug/ml)/ml)因此因此 lgClgC=-0.1355t+2.176=-0.1355t+2.176(1)(1)k=-2.303k=-2.303(-0.1355)=0.312(h(-0.1355)=0.312(h-1-1)(2)(2)T T1/21/2=0.693/k=2.22=0.693/k=2.22(3)(3)V=XV=X0 0/C/C0 0=(1050=(1050 1000)/150=7000(ml)=7(L)1000)/150=7000(ml)=7(L)(4)(4)TBClTBCl=kV=0.321=kV=0.321 7=2.184(L/h)7=2.184(L/h)(5)(5)AUC=CAUC=C0 0/k=150/0.312=480.7(ug/ml).h/k=150/0.312=480.7(ug/ml).h(6)(6)求求1212小时血药浓度小时血药浓度,t=12t=12lgClgC=-0.1355t+2.176=-0.1355=-0.1355t+2.176=-0.1355 12+2.176=0.5512+2.176=0.55C=3.548(ug/ml)C=3.548(ug/ml)(2)(2)线形回归法线形回归法将有关数据计算将有关数据计算,得回归方程得回归方程:lgClgC=-0.1355t+2.176=-0.1355t+2.176其他参数计算与图解法相同其他参数计算与图解法相同.n例例2.2.某单室模型药物某单室模型药物100100mgmg给某患者静注后，给某患者静注后，定时收集尿液，测得尿药排泄累积量定时收集尿液，测得尿药排泄累积量XuXu如下，如下，试求该药的试求该药的k k、t t1/21/2和和keke值。值。t(h)t(h)0 01 12 23 36 61212Xu(mXu(mg g)0 04.024.027.777.7711.211.26 620.420.41 133.833.88 8t(h)t(h)24243636484860607272Xu(mXu(mg g)48.648.63 355.055.05 557.857.84 459.059.06 659.559.58 8n解（解（1 1）速度法）速度法 根据不同时间间隔的尿药量根据不同时间间隔的尿药量计算出平均尿药排泄速度计算出平均尿药排泄速度XuXu/t t和中点时和中点时间间tc,tc,以以lglg（XuXu/t t）-tc-tc作图，从图中直作图，从图中直线求得斜率为线求得斜率为-0.032-0.032.K K=-2.303=-2.303(0.032(0.032)=0.0691(h)=0.0691(h-1-1)T T1/21/2=0.693/k=0.693/0.0691=10(h)=0.693/k=0.693/0.0691=10(h)又从直线的截距得到又从直线的截距得到:I I0 0=4.178=4.178KeKe=I=I0 0/X/X0 0=4.178/100=0.042h=4.178/100=0.042h-1-1(2)(2)亏量法亏量法由不同时间间隔的尿药量由不同时间间隔的尿药量,计算待排泄药量计算待排泄药量(XuXu-X-Xu u)以以lglg (XuXu-X-Xu u)t t作图作图得直线斜率为得直线斜率为-0.03,-0.03,所以所以k=-2.303k=-2.303(-0.3)(-0.3)=0.0691h=0.0691h-1-1T T1/21/2=0.693/k=0.693/0.0691=10h=0.693/k=0.693/0.0691=10h又直线的截距为又直线的截距为1.794,1.794,即即lg(keXlg(keX0 0)/k=1.794)/k=1.794KeKe=62.23k/X=62.23k/X0 0=0.043(h=0.043(h-1-1)尿药速度法和亏量法求出的结果基本相同尿药速度法和亏量法求出的结果基本相同例例3 3 某药物静脉注射某药物静脉注射1000mg1000mg后，定时收集尿液，后，定时收集尿液，已知平均尿药排泄速度与中点时间的关系式为已知平均尿药排泄速度与中点时间的关系式为LgLg（Xu/Xu/t t）=-0.0299tc+0.6211,=-0.0299tc+0.6211,已知该药属已知该药属于单室模型于单室模型,分布容积分布容积30L,30L,求该药的求该药的t1/2,Ke,t1/2,Ke,CLr,CLr,以及以及8080小时的累积尿药量小时的累积尿药量.(1)(1)根据已知条件根据已知条件,可得可得K=-2.303K=-2.303(-0.0299)=0.07(h(-0.0299)=0.07(h-1-1)T1/2=0.693/K=0.693/0.07=9.9(h)T1/2=0.693/K=0.693/0.07=9.9(h)(2)(2)从直线截距得从直线截距得I I0 0=KeXo=lg=KeXo=lg-1-10.6211=4.1790.6211=4.179Ke=IKe=I0 0/Xo=4.179/1000=0.0042(h/Xo=4.179/1000=0.0042(h-1-1)(3)CLr=KeV=0.0042(3)CLr=KeV=0.004230=0.126(L/h)30=0.126(L/h)(4)80h(4)80h累积尿药量累积尿药量Xu=(KeXo)/K)(1-eXu=(KeXo)/K)(1-e-Kt-Kt)=(4.2/0.07)(1-e)=(4.2/0.07)(1-e-0.07-0.078080)=59.7(mg)=59.7(mg)答答:第二节单室模型静脉滴注给药单室模型静脉滴注给药Intravenous drop infusion of Single Compartment Model一、模型与函数关系式的建立一、模型与函数关系式的建立一、血药浓度法一、血药浓度法 静脉滴注亦称静脉输注，是以恒定速度向静脉滴注亦称静脉输注，是以恒定速度向血管内给药的方式。血管内给药的方式。过程过程单室模型药物，按静脉滴注途径给药，包单室模型药物，按静脉滴注途径给药，包括两个过程：括两个过程：一是一是药物以恒定速度药物以恒定速度k k0 0进人进人体内，体内，二是二是体内药物以一级速度体内药物以一级速度k k从体内消从体内消除。除。1 1模型的建立模型的建立x；C；V药物药物k0kk k0 0零级静脉滴注速度常数；零级静脉滴注速度常数；K K一级消除速度常数；一级消除速度常数；X X体内体内t t时间的药物量；时间的药物量；C-C-体内体内t t时间的药物浓度；时间的药物浓度；V V表观分布容积表观分布容积；单室模型静脉滴注给药模型单室模型静脉滴注给药模型根据模型可以写出微分方程式如下：根据模型可以写出微分方程式如下：kXkdtdX02 2血药浓度血药浓度-时间函数关系式的确定时间函数关系式的确定kdtkkXdX0dtkkkXdX0iktkkXln)ln(0kteikkX.0移项得移项得积分得积分得整理得整理得)1(0ktekkX)1(0ktekVkC当当t=0t=0时，时，X=0X=0，代入上式，求得积分常数代入上式，求得积分常数i=-(ki=-(k0 0/k)/k)。将将i i再代回上式，得：再代回上式，得：kteikkX.0含义：单室模型、静脉滴注给药、体内药物量含义：单室模型、静脉滴注给药、体内药物量（或血药浓度）与时间的函数关系。（或血药浓度）与时间的函数关系。n在静脉滴注给药时，随着时间在静脉滴注给药时，随着时间t t不断增加，不断增加，血药浓度逐渐趋向一个稳定状态，当血药浓度逐渐趋向一个稳定状态，当tt时，血药浓度将达到一个恒定水平，此时的时，血药浓度将达到一个恒定水平，此时的血药浓度值称稳态血药浓度（血药浓度值称稳态血药浓度（steady statesteady state）用用 C Cs ss s表 示，或 称 坪 浓 度表 示，或 称 坪 浓 度(p l a t e a u p l a t e a u concentration)concentration)。kVkCss03 3稳态血药浓度（稳态血药浓度（C CSSSS)1(0ktekVkCt如图：如图：CSS与与k0成正比成正比4 4达稳态所需时间达稳态所需时间n达坪分数（达坪分数（fssfss）：体内任一时间的血药浓度与坪浓：体内任一时间的血药浓度与坪浓度的比值即为达坪分数。用公式表示：度的比值即为达坪分数。用公式表示：K K愈大，滴注时间越长，趋近于愈大，滴注时间越长，趋近于1 1越快，达到坪越快，达到坪浓度越快浓度越快ssssCCfkVkekVkkt00)1(kte 1ntntkt693.0.693.02/12/1nssef693.01)1lg(32.3ssfnktssef1二、药物动力学参数的计算二、药物动力学参数的计算 静脉滴注停止后，体内药物将按照自身静脉滴注停止后，体内药物将按照自身的消除方式而消除，此时，血药浓度的消除方式而消除，此时，血药浓度的变化情况相当于快速静脉注射后血的变化情况相当于快速静脉注射后血药浓度的变化。体内血药浓度经时过药浓度的变化。体内血药浓度经时过程的方程式仍为程的方程式仍为C=CC=C0 0e e-kt-kt 这种形式，但这种形式，但其中的符号有所不同。现分述如下：其中的符号有所不同。现分述如下：1 1达稳态后停滴达稳态后停滴n当静脉滴注达到稳态水平时停止滴注，当静脉滴注达到稳态水平时停止滴注，血药浓度的变化速度可由微分方程表血药浓度的变化速度可由微分方程表示为：示为：kCdtdC0ktktssekVkeCCn上式中上式中tt为滴注结束后的时间，为滴注结束后的时间，C C为达为达稳态停止滴注给药后时间稳态停止滴注给药后时间tt时的血药时的血药浓度；浓度；k k0 0/kV/kV即即C Cssss相当于静脉注射给药相当于静脉注射给药得出浓度得出浓度C C0 0。n以以logClogCt t回归，通过斜率和截距可回归，通过斜率和截距可求出药动学参数求出药动学参数k k及及V V。其斜率为其斜率为-k k2.3032.303，从而求得从而求得k k值。值。n从直线的截距从直线的截距log(klog(k0 0/kV)/kV)，可以求出可以求出V V。kVktkC0log303.2log0)1(ktkTeekVkC)1(log303.2log0kTekVktkC2 2稳态前停滴稳态前停滴假设停药时间为假设停药时间为T T，经微积分或拉式变经微积分或拉式变换，得浓度与时间的关系式为：换，得浓度与时间的关系式为：n同样以停药后的血药浓度的对数对时同样以停药后的血药浓度的对数对时间作图，可以得到一条直线（见下间作图，可以得到一条直线（见下图），从直线的斜率可求出图），从直线的斜率可求出K K，若若K K0 0、K K、C Cssss已知，则从直线的截距渴求出表已知，则从直线的截距渴求出表观分布容积观分布容积V V。稳态后停止滴注稳态后停止滴注稳态前停止滴注稳态前停止滴注 The concept of priming dose 在静脉滴注之初，血药浓度与稳态浓度的在静脉滴注之初，血药浓度与稳态浓度的差距很大，药物的半衰期如果大于差距很大，药物的半衰期如果大于0.50.5小小时，则达稳态的时，则达稳态的95%95%需要需要2.162.16小时以上。小时以上。在临床用药的实践中，为了尽快的达到治在临床用药的实践中，为了尽快的达到治疗的目的，常常把首次剂量加大，使其马疗的目的，常常把首次剂量加大，使其马上达到有效治疗的浓度，那么这个首剂量上达到有效治疗的浓度，那么这个首剂量通常称为负荷剂量或冲击量，用通常称为负荷剂量或冲击量，用X X0 0*表示。表示。三、负荷剂量三、负荷剂量(loading dose)静滴给药负荷剂量计算方法：静滴给药负荷剂量计算方法：先静脉注射一个剂量后，再以一定的速先静脉注射一个剂量后，再以一定的速度恒速静脉滴注度恒速静脉滴注VCXss*0 先静脉注射一个剂量后，再以一定的速先静脉注射一个剂量后，再以一定的速度恒速静脉滴注度恒速静脉滴注,此时体内药量的经时变此时体内药量的经时变化公式化公式,为每一个过程之和为每一个过程之和,则则VkVkCVCXekkeXXssssktktss0000CX)1(代入得 先静脉注射一个剂量后，再以一定的速度恒先静脉注射一个剂量后，再以一定的速度恒速静脉滴注速静脉滴注,从从0 0时间直至停止滴注的这段时时间直至停止滴注的这段时间内，体内药量是恒定不变的。间内，体内药量是恒定不变的。n例例1.1.某一单室模型药物，生物半衰期为某一单室模型药物，生物半衰期为5 5h h，静脉滴注达稳态血药浓度的静脉滴注达稳态血药浓度的95%95%，需要多少，需要多少时间？时间？n解解 fss=1-efss=1-e-kt-kt，0.95=1-e0.95=1-e-kt-kt kt=-ln0.05 kt=-ln0.05 t=(-2.3 0 3 l g 0.0 5)/k=(-2.3 0 3 t=(-2.3 0 3 l g 0.0 5)/k=(-2.3 0 3 lg0.05)/(0.693/5)=21.6(h)lg0.05)/(0.693/5)=21.6(h)四、例题 n例例2 2 某患者体重某患者体重50kg,50kg,以每分钟以每分钟20mg20mg的速度静脉的速度静脉滴注普鲁卡因滴注普鲁卡因,问稳态浓度是多少？滴注经历问稳态浓度是多少？滴注经历1010小时的血药浓度是多少？小时的血药浓度是多少？(t1/2=3.5h,V=2L/kg)(t1/2=3.5h,V=2L/kg)n解解(1)(1)稳态血药浓度稳态血药浓度nK=0.693/tK=0.693/t1/21/2=0.693/3.5=0.198h=0.693/3.5=0.198h-1-1nCss=kCss=k0 0/(kV)=(20/(kV)=(2060)/(0.19860)/(0.1982 250)=60.650)=60.6(mg/L)(mg/L)n(2)(2)滴注滴注1010小时的血药浓度小时的血药浓度nC=Css(1-eC=Css(1-e-0.693n-0.693n)=60.6(1-e)=60.6(1-e-(0.693/3.5)10-(0.693/3.5)10)=52.23(ug/ml)=52.23(ug/ml)四、例题四、例题 例例3 3 对某患者静脉滴注利多卡因对某患者静脉滴注利多卡因,已知已知t t1/21/2=1.9h,V=100L,=1.9h,V=100L,若要使稳态血药浓度若要使稳态血药浓度达到达到3ug/mL,3ug/mL,应取应取k k0 0为多少为多少解解k k0 0=CsskV=3=CsskV=3(0.693/1.9)(0.693/1.9)100000=109421(ug/h)100000=109421(ug/h)=109.4(mg/h)=109.4(mg/h)四、例题 n例例4 4 某药物生物半衰期为某药物生物半衰期为3.03.0小时小时,表观分布表观分布容积为容积为10L,10L,今以每小时今以每小时30mg30mg速度给某患者静速度给某患者静脉滴注脉滴注,8h,8h即停止滴注即停止滴注,停药后停药后2h2h体内血药浓体内血药浓度是多少？度是多少？n解解k=0.693/3=0.231hk=0.693/3=0.231h-1-1n停止时血药浓度为停止时血药浓度为nC=kC=k0 0(1-e(1-e-kt-kt)/kV=30/(0.231)/kV=30/(0.23110)10)(1-e(1-e-0.2310.2318 8)n=10.94(mg/L)=10.94(ug/mL)=10.94(mg/L)=10.94(ug/mL)n停药后停药后2 2小时的血药浓度为小时的血药浓度为nC=CC=C0 0e e-kt-kt=10.94e=10.94e-0.231-0.2312 2=6.892 =6.892 答答n例例5 5给某患者静脉注射某药给某患者静脉注射某药20mg,20mg,同时同时以以20mg/h20mg/h速度静脉滴注该药速度静脉滴注该药,经过经过4h4h体体内血药浓度是多少内血药浓度是多少(V=50L,t1/2=40h)(V=50L,t1/2=40h)n解解 k=0.693/40=0.017hk=0.693/40=0.017h-1-1n静脉注射该药静脉注射该药4h4h剩余浓度为剩余浓度为:nC 1=CC 1=C0 0e e-k t-k t=(2 0/5 0)e=(2 0/5 0)e-0.0 1 7-0.0 1 7 4 4=0.373(mg/L)=0.373(ug/mL)=0.373(mg/L)=0.373(ug/mL)四、例题 n静脉滴注静脉滴注4h4h所产生的血药浓度为所产生的血药浓度为nC 2=(kC 2=(k0 0/k V)(1-e/k V)(1-e-ktkt)=(20/50)=(20/500.017)(1-e0.017)(1-e-0.017-0.0174 4)n=1.546(mg/L)=1.546(ug/mL)=1.546(mg/L)=1.546(ug/mL)n因此因此,经经4 4小时体内血药浓度为小时体内血药浓度为nC=C1+C2=1.919(ug/mL)C=C1+C2=1.919(ug/mL)四、例题 n例例6 6安定治疗癫痫发作所需血药浓度为安定治疗癫痫发作所需血药浓度为0.50.52.5 2.5 gg/ml/ml，已知表观分布容积已知表观分布容积V=60LV=60L，半衰期半衰期t t1/21/2=55h=55h。今对一患者，今对一患者，先静脉注射先静脉注射10 10 mgmg，半小时后以每小时半小时后以每小时10 10 mgmg速度滴注，试问经速度滴注，试问经2.52.5h h是否达到治疗是否达到治疗所需要的浓度？所需要的浓度？n解解 静脉注射静脉注射30min30min后的血药浓度为后的血药浓度为:nC1=CC1=C0 0e e-k t-k t=(10/60)e=(10/60)e(-0.6 9 3/5 5)(-0.6 9 3/5 5)0.5 0.5=0.1656(mg/L)=0.1656(ug/mL)=0.1656(mg/L)=0.1656(ug/mL)四、例题 n在此基础上静滴在此基础上静滴2.52.5小时小时,血药浓度为血药浓度为:nC2=(kC2=(k0 0/kV)(1-e/kV)(1-e-kt-kt)+C1e)+C1e-kt-ktn=(10/(60=(10/(60(0.693/55)(1-e(0.693/55)(1-e-0.693/550.693/552.52.5)+0.1656e)+0.1656e-0.693/55-0.693/552.5 2.5=0.410+0.160=0.570(ug/mL)=0.410+0.160=0.570(ug/mL)n此时介于此时介于0.52.5ug/mL0.52.5ug/mL之间之间.四、例题 第三节单室模型血管外给药单室模型血管外给药Outside blood vessel administrationof Single Compartment Modeln1.模型的建立模型的建立n2 2血药浓度与时间函数关系式的确定血药浓度与时间函数关系式的确定n3 3残数法求基本药物动力学参数（残数法求基本药物动力学参数（kaka和和k)k)n4 4求其它药物动力学参数求其它药物动力学参数一、模型与函数关系式的建立一、模型与函数关系式的建立血药浓度法血药浓度法血管外给药包括口服、肌肉注射或皮下注血管外给药包括口服、肌肉注射或皮下注射，透皮给药，粘膜给药等。射，透皮给药，粘膜给药等。与血管内给药相比，血管外给药，药物有与血管内给药相比，血管外给药，药物有一个吸收过程，药物一个吸收过程，药物逐渐进入逐渐进入血液循环，血液循环，而静脉给药，药物几乎而静脉给药，药物几乎同时进入同时进入血液循环。血液循环。血管外给药，药物的吸收和消除常用一级血管外给药，药物的吸收和消除常用一级速率过程描述，这种模型称之为一级吸收速率过程描述，这种模型称之为一级吸收模型。模型。1 1模型的建立模型的建立X；C；VXakakk ka a一级吸收速度常数；一级吸收速度常数；K K一级消除一级消除速度常数；速度常数；X Xa at t时间吸收部位药物量；时间吸收部位药物量；X X体内体内t t时间药物量；时间药物量；C-C-体内体内t t时间的药时间的药物浓度；物浓度；V V表观分布容积；表观分布容积；X X0 0给药量；给药量；F F生物利用度生物利用度X0F单室模型血管外给药模型图单室模型血管外给药模型图 根据模型图可以写出吸收部位和体内药物变根据模型图可以写出吸收部位和体内药物变化速度的微分方程式。化速度的微分方程式。2 2血药浓度血药浓度-时间函数关系式的确定时间函数关系式的确定aaaxkdtdx吸收部位吸收部位体内循环体内循环kxxkdtdxaal当当t=0t=0时，吸收部位的药物时，吸收部位的药物量量X Xa a=X=X0 0，则则t t时间吸收部位时间吸收部位药物量为药物量为：tkaaexx0n此式为一阶线性非齐次微分方程。此式为一阶线性非齐次微分方程。n一阶线性非齐次微分方程的通解公式为：一阶线性非齐次微分方程的通解公式为：tkaaexkkxdtdx0dxexQeeCydxxPdxxPdxxP.)(.)()()()(0tkktaaaeekkxkxl在满足初始条件在满足初始条件t=0t=0，X=0X=0，得单室模型血管得单室模型血管外给药体内药量与时间的关系式：外给药体内药量与时间的关系式：n血管外给药，存在首过效应，实际上血管外给药，存在首过效应，实际上x与与t的关的关系如下系如下：)(0tkktaaaeekkXFkXl两边均除以两边均除以V，得得C与与t的关系如下：的关系如下：)()(0tkktaaaeekkVXFkC含义：单室模型、血管外给药、体内药含义：单室模型、血管外给药、体内药物量（或血药浓度）与时间的函数关系。物量（或血药浓度）与时间的函数关系。单室模型血管外给药，药物按一级吸收进单室模型血管外给药，药物按一级吸收进入体内，血药浓度与时间的关系为单峰曲入体内，血药浓度与时间的关系为单峰曲线，见下图：线，见下图：（1 1）达峰时（）达峰时（t tmaxmax）与峰浓度（与峰浓度（C Cmaxmax）)()(0tkktaaaeekkVXFkC)(tkktaeeAC3 3求药物动力学参数求药物动力学参数 峰浓度吸收相消除相达峰时求算达峰时公式求算达峰时公式：tkaaktaaaekkVxFkekkVxFkC)()(00tkaaktaaaekkVxFkekkVkxFkdtdC)()(020l令其一阶导数等于零时，则可取得极令其一阶导数等于零时，则可取得极大值，此时大值，此时t=t=t tmaxmax，C C=C Cmaxmax，因此，令因此，令dC/dtdC/dt=0=0，则有则有：n上式两边取对数得：上式两边取对数得：maxmaxtkktaaeekkkkkktaalnmaxkkkktaalog303.2maxmaxmaxtkaktaekke含义：单室模型、血管外给药、达峰时的含义：单室模型、血管外给药、达峰时的计算公式计算公式.ka为一级吸收速度常数；为一级吸收速度常数；k为一为一级消除速度常数。级消除速度常数。n l峰浓度的计算公式峰浓度的计算公式：maxmaxtkktaaeekkmaxmaxktatkekkea)()(maxmax0maxtkktaaaeekkVFXkCmax)(0ktaaaaekkkkkVFXk代入代入整理得：整理得：max0maxkteVFXC含义：单室模型、血管外给药、峰浓度含义：单室模型、血管外给药、峰浓度的计算公式。的计算公式。F：生物利用度；生物利用度；V表观分布容积；表观分布容积；X0：给药剂量；给药剂量；ka为一级吸收速度常数；为一级吸收速度常数；k为一级消除速度常数。为一级消除速度常数。例例10 10 已知某单室模型药物口服后的生物利用已知某单室模型药物口服后的生物利用度为度为70%70%，ka=0.8hka=0.8h-1-1,k=0.07h,k=0.07h-1-1,V=10L.,V=10L.如果如果口服剂量为口服剂量为200mg,200mg,试求服药后试求服药后3h3h的血药浓度的血药浓度是多少？如该药在体内的最低有效血药浓度是多少？如该药在体内的最低有效血药浓度为为8ug/ml,8ug/ml,问第二次服药在什么时间比较合适？问第二次服药在什么时间比较合适？解解 (1)C=(0.8(1)C=(0.80.70.7200)/(0.8-0.07)200)/(0.8-0.07)10 10(e(e-0.07-0.073 3 ee-0.8-0.83 3）=11.03(=11.03(mg/L)(2)(2)求第一次给药后血药浓度降到求第一次给药后血药浓度降到8ug/ml8ug/ml时所时所需要的时间需要的时间8=(0.88=(0.80.70.7200)/(0.8-0.07)200)/(0.8-0.07)10(e10(e-0.07t-0.07t ee-0.8t-0.8t）当当t t取适当大的值时取适当大的值时,e,e-0.07t-0.07tee-0.8t-0.8t,因此因此,上式中上式中e e-0.8t0.8t可忽略可忽略8=(0.88=(0.80.70.7200)/(0.8-0.07)200)/(0.8-0.07)10(e10(e-0.07t0.07t ）得得 e e-0.07t-0.07t=(8=(87.3)/1227.3)/122t=9.30(h)t=9.30(h)因此第二次给药最迟应于首次给药后因此第二次给药最迟应于首次给药后9 9小时服用小时服用例例11 11 已知大鼠口服蒿苯酯的已知大鼠口服蒿苯酯的ka=1.905hka=1.905h-1 1,k=0.182h,k=0.182h-1-1V=4.25L,F=0.80,V=4.25L,F=0.80,如口服量为如口服量为150mg,150mg,试计算试计算tmax,Cmax,AUCtmax,Cmax,AUC 解解 tmax=2.303/(ka-k)lg(ka/k)tmax=2.303/(ka-k)lg(ka/k)=2.303/(1.905-0.182)lg(1.905/0.182)=2.303/(1.905-0.182)lg(1.905/0.182)=1.36(h)=1.36(h)Cmax=(FXCmax=(FX0 0)/Ve)/Ve-ktmax-ktmax=(0.80=(0.80150)/4250e150)/4250e-0.1820.1821.36 1.36 =22.04(ug/mL)=22.04(ug/mL)AUC=FXAUC=FX0 0/KV=(0.80/KV=(0.801501501000)/(0.1821000)/(0.1824.4.25251000)=155.14(ug/mL).h1000)=155.14(ug/mL).hn残数法是药物动力学中把一条曲线分残数法是药物动力学中把一条曲线分解成若干指数成分的一种常用方法，解成若干指数成分的一种常用方法，该法又称该法又称“羽毛法羽毛法”、“削去法削去法”或或“剩余法剩余法”等。等。n凡是血药浓度曲线由多项指数式表示凡是血药浓度曲线由多项指数式表示时时，均可用，均可用“残数法残数法”逐个求出各指逐个求出各指数项的参数。数项的参数。（2 2）残数法求基本参数）残数法求基本参数k k和和kaka n假设假设k ka a k k，当当t t充分大时充分大时，e e-kat-kat首先首先趋向于零，则上式简化为：趋向于零，则上式简化为：)(tkktaeeACktAeCAtkClg303.2lg)(0kkVXFkAaan以血药浓度的以血药浓度的对数对数对时间作图得二项指数对时间作图得二项指数曲线，其尾端为一条直线，直线的斜率为曲线，其尾端为一条直线，直线的斜率为-k/2.303k/2.303，从直线的斜率可求得消除速度常从直线的斜率可求得消除速度常数数k k值。该直线外推至零时间的值。该直线外推至零时间的截距为截距为lgAlgA。)(lglg0kkVFXkAaa残数线残数线峰浓度吸收相消除相达峰时)(tkktaeeACtkktaAeCAeAtkCarlg303.2lgtkrktaAeCCAe残残数数浓浓度度n在在“血药浓度血药浓度-时间时间”半对数图上，可以半对数图上，可以很方便地求出各个残数值。很方便地求出各个残数值。n将血药浓度半对数曲线尾端的直线部分，将血药浓度半对数曲线尾端的直线部分，外推至与纵轴相交，用外推线上血药浓度外推至与纵轴相交，用外推线上血药浓度值减去值减去吸收相吸收相中同一时间上的实测浓度，中同一时间上的实测浓度，得到一系列残数浓度值，即得到一系列残数浓度值，即C Cr r值。值。n然后同一半对数坐标中，以然后同一半对数坐标中，以lgClgCr r-t-t作图，作图，得到另一条直线即残数线，从该直线的得到另一条直线即残数线，从该直线的斜率即可求出斜率即可求出k ka a值。值。(1)(1)作作lgC-tlgC-t图；图；(2)(2)用消除相用消除相(曲线尾段曲线尾段)几个点作直线求几个点作直线求k k；(3)(3)将直线外推得外推线，将直线外推得外推线，求求吸收相各时吸收相各时间间C C1 1，C C2 2，C C3 3，在外线相应处的外在外线相应处的外推浓度推浓度C C1 1外外，C C2 2外外，C C3 3外外 ；(4)(4)外推浓度实测浓度外推浓度实测浓度=残数浓度残数浓度(C Cr r)；(5)(5)作作lgClgCr rtt图得残数线，从残数线斜率图得残数线，从残数线斜率求求k ka a。“残数法残数法”的操作步的操作步骤骤：n1.1.应用残数法，必须是在应用残数法，必须是在k ka akk的情况的情况下，这符合大多数药物。下，这符合大多数药物。n2.2.一般药物制剂一般药物制剂t t1/2(ka)1/2(ka)总是小于总是小于t t1/21/2，但，但缓释剂型除外。若出现缓释剂型除外。若出现kkkka a的情况，通的情况，通过残数法先求的是过残数法先求的是k ka a，作残数线法得出作残数线法得出的是的是k k。需要注意需要注意:n3.3.为了保证残数线能作出，必须在吸为了保证残数线能作出，必须在吸收相内多次取样。否则，残数值误差收相内多次取样。否则，残数值误差太大，一般以不少于太大，一般以不少于3 3点为宜；在点为宜；在k ka akk的前提下，的前提下，取样时间取样时间t t应充分大应充分大，这样才能使这样才能使e e-kat-kat00。（1 1）生物半衰期）生物半衰期 单室模型血管外给药，单室模型血管外给药，除了消除过程外，还有吸收过程，因而除了消除过程外，还有吸收过程，因而有两个半衰期，一个是吸收相半衰期，有两个半衰期，一个是吸收相半衰期，另一个是消除相半衰期。另一个是消除相半衰期。（3 3）求其他动力学参数）求其他动力学参数 akakt693.0)(2/1kt693.02/1吸收半衰期吸收半衰期消除半衰期消除半衰期（2 2）表观分布容积）表观分布容积 设截距为设截距为a a，则：则：)(lg0kkVFxkaaaakkFxkVaa10lg)(ttAUCAUCAUC00kCttCCniiniii21101 梯形法梯形法（3 3）血药浓度）血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积(AUC)AUC)dteeAtkkta)(0积分法积分法keAdteAdtAektktktdteAkt0dteAtka000CdtAUCatktktkkeAdteAdtAeaaa因为：kVFXAUC00所以：为待吸收分数)()(1AtAXX00)()(CdtkCdtkCXXttAt