ACEI治疗慢性心衰

血管紧张素转换酶抑制剂治疗慢性心力衰竭心力衰竭防治进展简史CONSENSUS-1显示ACEI 能改善严重心力衰竭患者生存率1987Christiaan Barnard施行首例人体心脏移植1967噻嗪类利尿剂开始使用1958Inge Edler和Hellmuth Hertz使用超声来显像心脏结构1954有机汞利尿剂开始使用1920Wilhelm Rntgen发现射线（同一期间，Einthoven发明了心电图）1895Ren Laennec发明听诊器1819William Withering报道洋地黄疗效（古罗马人已用洋地黄为药）1785William Harvey描述循环系统1628慢性心力衰竭药物治疗对症状及生存率的影响（1）-（PICO）匹莫苯（哒嗪酮类）+（RALES）？螺内酯-（FIRST）+依前列醇-+多巴酚丁胺（间隙静脉滴注）-（Lancet 90）+1受体部分激动剂 扎莫特罗-（VTI）+威那力农（喹啉酮类）-（PROFILE）+直接血管扩张剂 氟司喹南-（PRIME II）0多巴酚受体激动剂 异波帕胺-（PROMISE）+磷酸二酯酶抑制剂 米力农（二吡啶类）0（DIG）+地高辛？+利尿剂生存率症状药物慢性心力衰竭药物治疗对症状及生存率的影响（2）？+血管紧张素受体拮抗剂（AIIRA）+阻滞剂+血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）+（V-HeFT I）+肼屈嗪+硝酸异山梨酯-抗心律失常药（类）-钙拮抗剂 硝苯地平0（PRAISE）0 氨氯地平0（V-HeFT III）0 非洛地平？抗血栓/抗血小板治疗药物+胺碘酮生存率症状药物心力衰竭治疗短期/长期目标 改善症状利尿剂地高辛ACE抑制剂 改善生存ACE抑制剂（级心功能不全）阻滞剂（级心功能不全）硝酸盐+肼屈嗪（级心功能不全）螺内酯（级心功能不全）改自 Davies MK,et al.BMJ 2000,320(7232):428-31ACEI 与 心力衰竭四大治疗目标ACE抑制剂治疗目标降低死亡危险减少住院（减少医疗费用）减慢病变进展*减轻症状（改善生活质量）*改自 Packer M,et al.Consensus recommendations for the management of chronic heart failure.Am J Cardiol 1999,83(2A):1A38A心力衰竭：ACE抑制剂 与 阻滞剂 比较？无症状LVD 心功能 II 级？心功能 I 级适应证 心功能 III 级 心功能 IV 级病情稳定的有症状患者左室收缩功能异常适用对象次选（须先用ACEI）首选（与利尿剂合用）使用次序-阻滞剂ACE抑制剂ACEI：心力衰竭治疗的金标准心功能IV级的患者（与上述药物合用）螺内酯第二线严重咳嗽不能耐受ACEI的有症状患者*AIIRA严重肾功能不全而禁用ACEI/AIIRA*硝酸盐+肼屈嗪 第三线与上述药物合用改善症状；快速房颤次选地高辛病情稳定的轻、中度心力衰竭患者次选阻滞剂有液体潴留证据的有症状心力衰竭患者首选利尿剂左室收缩功能异常（LVEF40%）首选ACEI第一线适应证优先权药物档次Am J Cardiol 1999,83:1A-38A BMJ 2000,320:428-31 BMJ 2000,320:495-8左心室功能异常的治疗方案Millane T,et al.BMJ 2000,320(7234):559-62证据确凿：ACEI是心衰治疗金标准 试验众多，结果一致，国内国外都有资料 疗效覆盖心力衰竭四大治疗目标、短期/长期治疗目标 显著降低死亡率治疗效益覆盖 I、II、III、IV 级心功能异常的患者短期奏效，长期有效，独立起效 显著降低心力衰竭发生率/心力衰竭恶化住院率预防效益覆盖一级预防、二级预防预防心肌初次损伤、再次损伤，减慢损伤进展过程 显优势横向比较，遇挑战成功守擂ACE抑制剂仍然是治疗慢性心力衰竭的首选药物肾素-血管紧张素-醛固酮系统 内分泌功能包括水钠潴留/血管收缩 血管容量减少/器官灌注不当时激活：保护循环完整 组织损伤时适应/修复反应：A组织分子信号通道 A和醛固酮所提供的保护循环完整/组织修复短期效益以引起长期病理生理改变(不当适应)为代价：增加体循环血管阻力、循环充血、心肌纤维化、心肌肥厚、内皮功能异常、斑块破裂、纤溶活性减低 RAAS的组织活性（旁分泌和自分泌功能）Francis GS.N Engl J Med 2000,342(3):201血管紧张素转换酶的作用 二价的二肽羧基金属肽酶：以与膜结合形式存在于内皮细胞、上皮或神经上皮细胞、脑组织；以可溶形式存在于血液和多种体液中 切除Ang I、缓激肽、其他短肽类C 端的二肽使Ang I 降解为有活性的Ang *降解缓激肽（又称激肽酶）降解P 物质、脑啡肽和神经降压素*Ang 也可经非ACE调节途径而形成ACE 调节Ang与缓激肽作用的平衡ACE催化Ang形成的后果 直接作用于血管平滑肌的强力血管收缩剂 刺激去甲肾上腺素释放 刺激醛固酮、抗利尿激素分泌和肾血管收缩，导致钠水潴留 促进细胞移行、增生、肥厚、纤维化和凋亡 血管收缩+容量负荷增加+心肌氧耗量增加+细胞水平作用心肌功能异常 心肌功能异常RAA系统/交感神经系统ACE催化缓激肽降解的意义特定组织或器官中，引起平滑肌收缩（如尿道和回肠）、增加血管壁渗透性、增加粘膜分泌 血管内皮中刺激花生四烯酸代谢产物、一氧化氮和内皮源性超极化因子生成，引起血管扩张在肾内通过直接肾小管作用引起尿钠排泄 ACE调节着肾素-血管紧张素系统与激肽释放酶-激肽系统作用之间的平衡 ACE抑制剂的作用机制(1)减少Ang形成减轻血管收缩和钠水潴留 抑制缓激肽的降解增高血循环中缓激肽水平、增强其作用（血管扩张和尿钠排泄）Ang水平增高，可降解成Ang 1-7，也可通过非ACE调节途径形成Ang Ang 1-7是新发现的一种强力血管扩张物质 改变其他血管活性物质如P 物质的形成/降解ACE抑制剂的作用机制(2)除循环中肾素-血管紧张素系统外，还能抑制组织中、特别是血管床的肾素-血管紧张素系统 改善左室收缩功能异常及心力衰竭患者的血流动力学：降低前负荷、后负荷、收缩期室壁张力增加心排血量；心率无反射性增加 减轻功能性二尖瓣反流，治疗主动脉瓣关闭不全所引起/加重的左室收缩功能异常 ACE抑制剂的临床应用 广泛用于治疗高血压、心力衰竭和心肌梗死后左室收缩功能异常患者：改善症状、改善生活质量、改善预后 延缓动脉粥样硬化的发生发展、逆转内皮功能异常、促进缺血预适应、改善凝血-纤溶系统平衡、显著减少糖尿病肾病患者的肾功能丧失 ACE抑制剂的研制历史 1965年：Ferreira从蛇毒里分离出能增强缓激肽作用的多肽类物质“缓激肽增强因子”稍后：发现此肽类也能抑制ACE 转化A为A 1971年：Ondetti人工合成替普罗肽（teprotide），该药静脉注射能降低高血压患者的血压，但作用短暂，口服无效 1977年：Ondetti根据ACE底物的化学结构推测设计出ACE的活性部位模型 1981年：卡托普利口服制剂用于临床ACEI分类：根据活性部分化学结构 巯基类：卡托普利、芬替普利、匹瓦普利、佐芬普利、阿拉普利。巯基可清除自由基/影响前列腺素代谢根据巯基耗尽假说，巯基类ACEI 似乎还有可能防止硝酸盐耐药性的产生 氧膦基类：福辛普利、塞拉普利 羧基类：依那普利、赖诺普利、雷米普利、贝那普利、培哚普利、喹那普利、西拉普利、群多普利、咪达普利、螺普利、地拉普利ACEI分类：根据药代动力学特点 卡托普利类：本身是活性药物，进入人体后又经历进一步代谢，产生有药理活性的二硫化物 前体药物：本身无活性，须在肝脏内转变成有活性的二酸化合物（如依那普利依那普利拉）水溶性、不经历代谢的化合物：不须经过代谢即有活性，循环时不与血浆蛋白结合，以原形经肾脏排泄（赖诺普利、塞拉普利）ACE抑制剂临床适应证(FDA批准)高血压心力衰竭心梗后心力衰竭无症状左室功能异常糖尿病肾病贝那普利+卡托普利+依那普利+福辛普利+赖诺普利+莫昔普利+喹那普利+雷米普利+群多普利+ACEI治疗心力衰竭：利尿剂合用 利尿剂可通过反应性高肾素血症刺激Ang 的生成，ACEI 减少Ang 形成 ACEI 有引起高钾血症危险，利尿剂促进排钾 ACEI 能增强利尿剂的钠利尿作用 加用利尿剂能减少ACEI 剂量 大型临床试验中，ACEI 均和利尿剂(及地高辛等)合用 ACEI 防治心力衰竭的效果患者心衰发生率 心衰恶化率死亡率轻度心力衰竭中度心力衰竭重度心力衰竭心肌梗死后无症状左室收缩功能异常心血管病高危ACEI治疗慢性心力衰竭：总结 减轻症状、改善运动、降低住院率/死亡率 左室收缩功能异常患者：防心衰、降死亡率 死亡率为终点的临床试验，涵盖无症状左室收缩功能异常到心功能IV级心力衰竭患者 左室收缩功能异常(LVEF35%或40%)患者，无禁忌症且能耐受，常规接受ACEI 治疗 小剂量开始，逐渐上调剂量，力争达到在临床试验中证实有效的目标剂量，维持长期治疗 ACE抑制剂的禁忌证(1)绝对禁忌证：早期用药过程中发生威胁生命的副作用（血管性水肿或无尿性肾功能衰竭）孕妇 相对禁忌证：血压很低（收缩压 3mg/dl）双侧肾动脉狭窄/孤立肾伴肾动脉狭窄血钾高（5.5 mmol/L）改自：改自：Packer M,et al.Am J Cardiol 1999,83(2A):1A-38AACE抑制剂的禁忌证(2)重度主动脉瓣狭窄/梗阻型心肌病也是相对禁忌证？处在心原性休克边缘、须要静脉滴注升压药来支持的低血压患者，首先应积极治疗泵衰竭，待病情稳定后再考虑ACE抑制剂改自：改自：Packer M,et al.Am J Cardiol 1999,83(2A):1A-38AACEI治疗心力衰竭：开始和维持 小剂量开始（卡托普利 6.25mg bid/tid、依那普利 2.5mg bid或赖诺普利 2.55.0mg qd），在患者能很好耐受情况下，逐渐增大剂量，直至目标剂量 剂量上调速度视各例患者具体情况决定 开始ACEI 治疗前，利尿剂剂量调至最佳状态 开始治疗后12周内检查肾功能和血钾，定期复查 临床试验中，ACEI 维持剂量并不根据患者对治疗的反应，按既定方案逐渐增加到试验前已经确定的目标剂量（卡托普利150300 mg/d;依那普利 2040 mg/d）ACE抑制剂的副作用 与血管紧张素系统被抑制有关的副作用，如低血压、肾功能恶化和钾潴留 与激肽系统被强化有关的副作用，如咳嗽和血管性水肿 其他类型副作用包括皮疹和味觉障碍等 Packer M,et al.Am J Cardiol 1999,83(2A):1A-38AACEI副作用：低血压(1)ACEI治疗的心力衰竭患者几乎都有不同程度的血压下降，通常不伴症状，大多数患者能很好耐受 无症状收缩压降低（甚至90 mmHg）不是停药指征 伴肾功能恶化、视力模糊或晕厥的低血压最常发生在开始治疗或调高剂量的最初几天内肾素-血管紧张素系统激活最显著的患者（临床特点为存在明显低钠血症，或最近快速利尿）易发生早期低血压反应 先用小剂量短效制剂如卡托普利 6.25mg，并严密监测血压。暂停利尿剂12天，有可能增加安全性 ACEI副作用：低血压(2)初次给药时发生有症状低血压的患者重复给予同等剂量该药时并不一定会引起低血压复发最好通过暂时减少利尿剂剂量或放宽钠盐摄入限制减少患者对肾素-血管紧张素系统的依赖性。早期曾出现有症状性低血压的患者仍然可以是长期ACE抑制剂治疗的很好的对象“首剂低血压”常无法预测抬高患者下肢有助于控制这种低血压严重持续的低血压可静脉输液增加血管内容量ACEI副作用：肾功能恶化(1)以肾灌流量降低为特征的状况下（严重心力衰竭或双侧肾动脉狭窄），肾小球入球小动脉压力降低，肾小球滤过率依赖由A调节的出球小动脉收缩状况 ACEI 减少A、增加缓激肽，可引起选择性出球小动脉扩张肾小球滤过率降低/可逆性肾功能不全 用药后肌酐水平增高0.51.0 mg/dl时，可能肾小球出球小动脉扩张而不是肾脏损害 最依赖肾素-血管紧张素系统来支持其肾内稳态的患者（心功能IV级或低钠血症），发生氮血症危险最大 ACEI副作用：肾功能恶化(2)减少利尿剂剂量和暂时放松钠盐摄入量限制，使体内钠储备量增加后，肾功能通常能够改善，一般不须停止ACEI 的治疗 如患者因严重液体潴留无法减少利尿剂剂量，则应征得患者同意，在忍受轻、中度氮血症的的情况下维持ACE抑制剂治疗 为了保持无充血症状，某些严重心力衰竭患者可能不得不在血尿素氮50mg/dl 和肌酐3mg/dl的肾前性氮血症情况下继续使用ACEIACEI副作用：肾功能恶化(3)血清肌酐水平轻度增高不是停用ACEI 的指征，特别是如果尿素或肌酐清除率的下降并未引起症状、尿钠排泄量并未减少（用或不用利尿剂时）动脉灌注压维持适当情况下，血清肌酐增高1倍以上时可考虑减少ACEI 剂量，或用其他血管扩张剂代替 ACEI副作用：肾功能恶化(4)血尿素氮或肌酐水平增高本身不是禁用ACEI指征。原有肾功能不全患者虽然更容易发生肾功能恶化或高血钾，但仍有必要试用小剂量的ACEI。此时福辛普利可能较合适，其他制剂须根据肌酐清除率调整剂量。在很多原发性肾脏疾病的患者中，ACEI 能改善肾功能或减慢肾功能恶化的进程ACEI副作用：咳嗽(1)Israili收集1992年前400多篇文献，使用ACEI患者咳嗽发生率为0%39%多数5%20%1000例的10项研究中，咳嗽发生率1%7%亚洲华人人群中，有咳嗽发生率44%的报道 女性咳嗽发生率明显高于男性 心力衰竭患者中咳嗽常见SOLVD治疗试验，安慰剂组31%/依那普利组37%SOLVD预防试验，安慰剂27.3%/依那普利33.8%ACEI副作用：咳嗽(2)无痰阵发性干咳，常伴咽后壁发痒感 通常在治疗最初几个月内发生 若不停药，持续存在，镇咳药无效 停药后114天内消失，少数患者 4 周才停止 再次给予同一或另一种ACEI 后咳嗽通常复发 停药后咳嗽消失，无长期不良后果 不会导致肺功能异常 哮喘患者并不特别容易发生ACEI 有关的咳嗽ACEI副作用：咳嗽(3)考虑其他咳嗽原因(如肺充血)并予以排除 识别ACEI 咳嗽，避免不必要诊断试验/治疗 高血压患者:可停药观察几天或暂时用另一种降压药代替治疗停药后咳嗽消失和再给药后咳嗽复发，强烈提示ACEI 是致咳原因 慢性咳嗽患者:可能不适宜采用ACEI 治疗？机制仍不明确，缓激肽或P 物质积聚有关？ACEI 副作用：咳嗽(4)目前尚无公认有效的治疗药物 有报道称凝血恶烷A2 在由激肽调节的咳嗽中起重要作用：9 例依那普利引起咳嗽的高血压患者，在继续服用依那普利的情况下，接受凝血恶烷合成酶拮抗剂匹可他胺治疗后，72小时内8 例患者咳嗽完全消失 有报道用非类固醇类抗炎药吲哚美辛或钙拮抗剂硝苯地平后，ACEI 所致咳嗽减轻或消失ACEI 副作用：咳嗽(5)A拮抗剂或肼屈嗪+硝酸异山梨酯替代治疗 减少ACEI 剂量？换用另一种ACEI(福辛普利、咪达普利)?由于长期ACEI 治疗给心力衰竭患者带来明确益处，故若咳嗽不很严重，应鼓励坚持服药 部分患者在坚持服用依那普利的过程中，随着临床充血症状的改善，干咳趋向于减轻ACEI副作用：血管性水肿(1)发生率0.1%0.2%，黑人发生率较高 通常在开始治疗后数小时1 周内、也可数年后发生 嘴唇、舌、口腔、咽喉、鼻或其他脸面部位的局限性肿胀为特征 发病机制涉及免疫过程、介质系统（如缓激肽、组胺、P物质和前列腺素）、ACE基因多态性和酶缺陷 少见，但可威胁生命，临床上必须提高警惕 发生血管性水肿的患者，终生避免使用任何ACEI 有血管性水肿病史的患者，不得尝试ACEI 治疗ACEI副作用：血管性水肿(2)一旦发生，立即停药。保护呼吸道，并酌情使用肾上腺素、抗组胺药或皮质激素。停用ACEI 后，应立即考虑替代治疗高血压长期治疗的替代药物较多：阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、A受体拮抗剂心力衰竭长期治疗的替代药物缺少：肼屈嗪+硝酸异山梨酯。A受体拮抗剂？文献已报道A受体拮抗剂可引起血管性水肿ACEI的药物相互作用 与钾盐或保钾利尿剂同用，引起高钾血症 用利尿剂患者对ACEI的低血压作用特别敏感 非类固醇类抗炎药可减弱ACEI的抗高血压、抗心力衰竭效益；阿斯匹林还通过阻断由激肽调节的前列腺素合成，减弱ACEI 治疗心衰时的血流动力学作用 多数专家认为，阿斯匹林与ACEI 存在不利相互作用的资料尚不充分，目前没有必要改变这两类药物经常同时使用的临床做法ACEI治心衰：临床应用现状(1)治疗心力衰竭/左室收缩功能异常，效益公认 医疗中心/教学医院中，心力衰竭患者的ACEI使用率及其推荐剂量使用率已明显增加 总体而言，ACEI使用率仍然太低在美国，应使用ACEI 的患者仅3050%正在使用ACEI 所用剂量常常明显低于目前推荐剂量ACEI 使用不足的原因大多数并非耐受性问题 ACEI治心衰：临床应用现状(2)缺乏证据的想法/做法 某些患者（如血压偏低或轻度肾功能不全）副作用危险太大，应常规避免使用ACEI ACEI治疗过程中发生轻度无症状性血压降低或肾功能异常的患者，应立即停药 小剂量和大剂量同样有效，可减少副作用 剥夺患者通过ACEI 治疗得益的机会 ACEI治心衰：临床应用现状(3)基线血压偏低或治疗后血压降低的患者，对ACEI治疗的反应，同基线血压不低或治疗后不降低的患者一样好 治疗前肾功能不全或在治疗过程中肾功能一度恶化者，ACEI治疗后的死亡率降低幅度，与治疗前肾功能正常或在治疗过程中肾功能维持正常的患者一样大药物治疗的价-效分析平均费用*（美元）120 000置入起搏器治疗心律失常35 000血液透析治疗慢性肾衰竭25 000降压药治疗高血压9 700ACE抑制剂治疗心力衰竭*每拯救每拯救1个生命年的平均费用个生命年的平均费用Lombardi WL,et al.Coronary Artery Dis 1999,10:361-8ACE抑制剂治疗慢性心力衰竭的剂量药物起始量治疗量最大量卡托普利6.2512.5mg50mg tid100mg tid依那普利2.55mg10mg bid20mg bid福辛普利510mg20mg qd40mg qd赖诺普利2.55mg1020mg qd40mg qd喹那普利510mg20mg bid20mg bid雷米普利1.252.5mg5mg bid10mg bidLombardi WL,et al.Coronary Artery Dis 1999,10:361-8