医学PPT课件降糖药物

糖尿病药物治疗1 糖尿病降糖治疗的五项原则 糖尿病人教育 饮食控制 体育运动 降糖药物降糖药物 血糖监测口服降糖药口服降糖药胰岛素2 口服降糖药物适应症 用于治疗2 2型糖尿病型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者 2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗：酮症酸中毒 高渗性非酮症性昏迷 合并感染、创伤或大手术 妊娠 使用口服降糖药，血糖控制不满意者3 口服降糖药物分类 一、促进胰岛素分泌的药物-胰岛素促泌剂（胰岛素促泌剂（）磺脲类 非磺脲类-格列奈类 二二、增加增加外周组织摄取和利用葡萄糖利用葡萄糖药物（）二甲双胍三三、提高对胰岛素敏感性的药物-胰岛素增敏剂（胰岛素增敏剂（）噻唑烷二酮类-格列酮类（TZD）四、延缓延缓肠道葡萄糖吸收（葡萄糖吸收（）-葡萄糖苷酶抑制剂五、以肠促胰岛素肠促胰岛素为基础的治疗（）DPP-抑制剂 GLP-1受体激动剂 胰岛素胰岛素葡萄糖利用葡萄糖利用胰岛素胰岛素葡萄糖吸收葡萄糖吸收胰岛素胰岛素4 一、促进胰岛素分泌的药物-胰岛素促泌剂 1、磺脲类磺脲类 2、非磺脲类-格列奈类 瑞格列奈（诺和龙）那格列奈（唐力）5 磺脲类降糖药的作用机理作用机理 主要刺激胰岛细胞分泌胰岛素 与细胞膜上特异性磺脲类药物受体（SURx）结合 使KATP通道关闭，膜电位改变钙通道开放，胞内钙 含量升高促使胰岛素分泌。胰外效应（增加外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取）刺激胰岛刺激胰岛细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素,降低空腹和餐后血糖降低空腹和餐后血糖6磺脲类的治疗特点治疗特点非超重T2DM患者的一线用药强效降糖，有效降低空腹及餐后血糖可与多种OAD联用与胰岛素联合使用可减少胰岛素的用量低血糖及增加体重7一、促进胰岛素分泌的药物-胰岛素促泌剂 1、磺脲类 2、非磺脲类非磺脲类-格列奈类格列奈类 瑞格列奈（诺和龙）那格列奈（唐力）8 格列奈类（Rep）作用机理作用机理快速刺激细胞释放胰岛素与磺脲类药物结构完全不同但作用机制与SU类似结合位点不同使其作用更快，持续时间更短作用更快，持续时间更短 9格列奈类的治疗特点治疗特点控制餐后高血糖的效果较好可与多种OAD联用低血糖发生率低于传统SU低血糖及增加体重三餐时服用病人依从性低10 二、增加外周组织摄取和利用葡萄糖药物 二甲双胍二甲双胍 11 双胍类的双胍类的作用机理作用机理 抑制过多的内源性肝葡萄糖生成（抑制糖异生及糖原分解）加强周围组织对葡萄糖的利用 通过抑制组织呼吸使外周糖的无氧酵解增加乳酸生成 增加 其他机制：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收 降低TG、VLDL水平12 双胍类降糖药治疗特点治疗特点是体重超重或肥胖伴有胰岛素抵抗的2型糖尿病人的首选配合胰岛素治疗，有助于降糖、减少胰岛素用量与促泌剂、胰岛素增敏剂、拜糖平、DPP4抑制剂、GLP-1受体激动剂有协同作用13 双胍类药物不良反应及禁忌症不良反应及禁忌症不良反应：主要为胃肠道反应 解决方法：小剂量开始、餐中或餐后服用、使用肠溶制剂禁用或慎用：1.乳酸酸中毒 2.缺氧状态（心肺功能不全、贫血）3.肾功能不全 4.肝功能不全 5.使用造影剂时暂停用二甲双胍（造影剂肾病）14 三、提高胰岛素敏感性的药物-胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类-格列酮类格列酮类（TZDTZD）罗格列酮 吡格列酮15 噻唑烷二酮类（TZD）的作用机理作用机理 激活PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体）PPAR为核转录因子，可调控多种影响糖脂代谢基因的转录 减轻外周组织对胰岛素的抵抗 促进外周组织对葡萄糖的摄取 减少肝中糖异生16TZD应用的禁忌症和不良反应禁忌症和不良反应禁忌症：纽约心衰分级2级以上 肝功能损害（活动性肝病或转氨酶升高大于正常 上限2.5倍）严重骨质疏松和骨折病史副作用：水肿、体重增加、肝功受损、LDL-C升高使用其他降糖药或其他降糖药使用其他降糖药或其他降糖药无法到血糖控制目标的情况下应用罗格列酮无法到血糖控制目标的情况下应用罗格列酮17 四、抑制肠道葡萄糖吸收 -葡萄糖苷酶抑制剂 18 竞争性抑制糖苷酶减慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低作用机理糖苷酶抑制剂的作用机制作用机制小肠细胞食物淀粉多糖双糖 糖苷酶AGI（小肠绒毛）单糖（葡萄糖）19 糖苷酶抑制剂的治疗治疗特点特点 减轻餐后高血糖 单独应用不引起低血糖 不增加体重 可与多种OAD联用 胃肠道副作用排气增加 服药频繁，依从性差 降糖效果较弱20 五、以肠促胰岛素为基础的治疗 1、GLP-1受体激动剂 2、DPP-抑制剂21 葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性细细胞分泌的胞分泌的 胰胰岛岛素素(GLP-1 和和 GIP)Adapted from Brubaker PL,Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659;Zander M et al Lancet 2002;359:824830;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372;Buse JB et al.In Williams Textbook of Endocrinology.10th ed.Philadelphia,Saunders,2003:14271483.GLP-1受体激动剂作用机制作用机制 细胞分泌的细胞分泌的 胰高糖素胰高糖素 (GLP-1)(GLP-1)葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性活性的活性的 GLP-1 GLP-1 和和 GIPGIP胃肠道释放肠胃肠道释放肠促胰岛素激素促胰岛素激素胰腺胰腺-细细胞胞-细细胞胞 胰岛素胰岛素促进促进外周外周葡萄糖摄取葡萄糖摄取摄取食物摄取食物胃肠道胃肠道 胰胰岛岛素和素和 胰高胰高糖素降低糖素降低肝糖肝糖输输出出有效控制血糖有效控制血糖DPP-4=dipeptidyl peptidase 422 葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性细细胞分泌的胞分泌的 胰胰岛岛素素(GLP-1 和和 GIP)Adapted from Brubaker PL,Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659;Zander M et al Lancet 2002;359:824830;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372;Buse JB et al.In Williams Textbook of Endocrinology.10th ed.Philadelphia,Saunders,2003:14271483.DPP-4抑制剂作用机制作用机制 细胞分泌的细胞分泌的 胰高糖素胰高糖素 (GLP-1)(GLP-1)葡萄糖依赖性葡萄糖依赖性胃肠道释放肠胃肠道释放肠促胰岛素激素促胰岛素激素胰腺胰腺-细细胞胞-细细胞胞 胰岛素胰岛素促进促进外周外周葡萄糖摄取葡萄糖摄取摄取食物摄取食物胃肠道胃肠道 胰胰岛岛素和素和 胰高胰高糖素降低糖素降低肝糖肝糖输输出出肠促胰岛素肠促胰岛素激素失活激素失活有效控制血糖有效控制血糖DPP-4 酶酶DPP-4 抑制剂抑制剂XDPP-4=dipeptidyl peptidase 423 Adapted from Kobayashi M.Diabetes Obes Metab 1999;1(Suppl 1):S32S40.葡萄糖 胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠IG碳水化合物胃-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂磺脲类磺脲类双胍类双胍类噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物格列奈类格列奈类口服抗糖尿病药物的口服抗糖尿病药物的主要结合位点主要结合位点DPP-4/GLP-1DPP-4/GLP-124 联合用药中按血糖状况选药联合用药中按血糖状况选药1、同时改善空腹及餐后高血糖同时改善空腹及餐后高血糖 磺脲类 双胍类 格列酮类 DPP-4抑制剂2、主要改善餐后高血糖主要改善餐后高血糖 -糖苷酶抑制剂 格列奈类 GLP-1受体激动剂25 糖尿病降糖治疗的五项原则 糖尿病人教育 饮食控制 体育运动 降糖药物降糖药物 血糖监测口服降糖药胰岛素胰岛素26 胰岛素的分类餐时胰岛素餐时胰岛素q短效短效人人胰岛素胰岛素(RI)(RI)：诺和灵诺和灵R R、优泌林、优泌林R R、q速效人速效人胰岛素类似物胰岛素类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素、谷赖胰岛素赖脯胰岛素、门冬胰岛素、谷赖胰岛素基础胰岛素基础胰岛素q中效人胰岛素：中效人胰岛素：NPHq长效人胰岛素类似物：长效人胰岛素类似物：甘精胰岛素（来得时、长秀霖）甘精胰岛素（来得时、长秀霖）地特胰岛素（诺和平）地特胰岛素（诺和平）预混胰岛素预混胰岛素q预混人胰岛素预混人胰岛素：30R或或30/70、50Rq预混人胰岛素类似物：预混人胰岛素类似物：诺和锐诺和锐30、优泌乐、优泌乐25/75、优泌乐、优泌乐50生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式基础胰岛素基础胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素为了为了“简化简化”4针强化针强化治疗而产生的剂型治疗而产生的剂型27价格便宜价格便宜纯度不高纯度不高易发生过敏反应易发生过敏反应纯度高纯度高剂型广泛剂型广泛更符合生理需求更符合生理需求降糖效果更佳降糖效果更佳更安全更安全为了理想，人类不断进步不断修正不足2828 生理的胰岛素分泌模式来得时在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生的危险性方面优于人胰岛素来得时在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生的危险性方面优于人胰岛素29 根据作用时间分类速效胰岛素短效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素预混胰岛素胰岛素类似物人胰岛素预混胰岛素类似物中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)长效胰岛素类似物:Detemir，Glagin预混人胰岛素3030 不同胰岛素的时间作用曲线如下图所示血浆胰岛素浓度血浆胰岛素浓度速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物常规人胰岛素常规人胰岛素NPHNPH胰岛素胰岛素时间（小时）时间（小时）甘精胰岛素甘精胰岛素诺和平诺和平3131 整体血糖的组成2型糖尿病患者的血糖主要由三部分构成：正常基础血糖、基础高血糖和餐后高血糖；餐后高血糖是在基础高血糖之上的进一步增高葡萄糖浓度mmol/L早餐午餐晚餐餐后4h时间（h）餐后4h餐后4h正常基础血糖基础高血糖餐后高血糖Monnier L,et al.Diabetes Technol Ther 2011,13(Suppl 1):S25-S3232基于血糖贡献度的糖尿病基础策略：空腹血糖首先控制达标 餐后血糖血糖进一步达标陈家伦 等 中华内分泌代谢杂志 2006,22(3):3S1-7影响船的因素相对较多，包括船的材质、燃料、驾驶员等等就如同影响餐后血糖的因素相对复杂，经常处于变化中，更难控制早期胰岛素分泌相 胰升糖素分泌 肌肉，肝脏和周围脂肪组织对胰岛素敏感性 肝糖输出 空腹血糖水平 饮食成分餐后血糖如同船空腹血糖如同水影响水的因素相对较少，主要为自然降水就如同影响空腹血糖的因素相对简单、容易控制肝脏胰岛素敏感性 肝脏葡萄糖输出同时，空腹血糖也是餐后血糖的影响因素之一33来得时是一个人胰岛素类似物在人胰岛素B31-B32-增加了2个精氨酸，A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸长效胰岛素类似物-甘精胰岛素34来得时缓慢释放的机制澄清溶液（澄清溶液（pH 4.0）3 在皮下组织（在皮下组织（pH 7.4）形成来得时微细沉淀形成来得时微细沉淀3 微细沉淀中游离的来得时六聚体缓慢释放微细沉淀中游离的来得时六聚体缓慢释放3 持续释放的机制持续释放的机制1,2 来得时来得时（酸性溶液）（酸性溶液）pH4注射部位注射部位pH7.4微细沉淀微细沉淀六聚六聚体体二聚二聚体体单体单体毛细血管毛细血管来得时来得时缓慢释放缓慢释放血液中胰岛素血液中胰岛素吸收延迟而且延长吸收延迟而且延长释放缓慢而平稳释放缓慢而平稳35 甘精胰岛素更好的模拟生理基础胰岛素分泌Mauro Lepore,et al.Diabetes.2000;49:2142-2148.Francesca Porcellati,et al.Diabetes Care.2007;30:2447-2452.来得时来得时持续作用持续作用24小时小时,平稳无峰平稳无峰 在20名1型糖尿病患者中进行的随机、双盲交叉研究，通过24小时正葡萄糖钳夹试验，比较甘精胰岛素或NPH的PK/PD 在24名1型糖尿病患者中进行的随机、双盲、交叉研究，患者分别接受甘精胰岛素或地特胰岛素治疗两周后，进行24小时正葡萄糖钳夹试验比较两者的PK/PD。36常用胰岛素及其作用特点 胰岛素制剂胰岛素制剂起效时间起效时间峰值时间峰值时间作用持续时间作用持续时间短效胰岛素（RI）1560min24h58h速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）1015min12h46h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）1015min1.01.5h45h中效胰岛素（NPH）2.53h57h1316h长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)23h无峰长达24h长效胰岛素类似物（地特胰岛素）34h314h长达24h预混胰岛素（HI 30R,HI 70/30）0.5h212h1424h预混胰岛素（50R）0.5h23h1024h预混胰岛素类似物（预混门冬胰岛素 30）1020min14h1424h预混胰岛素类似物（预混赖脯胰岛素 25）15min3070min1624h预混胰岛素类似物（预混赖脯胰岛素 50）15min3070min1624h373738 降糖效果比较干预措施干预措施预期预期HbA1c降低降低(%)胰岛素胰岛素1.5-3.5二甲双胍1-2磺脲类1-2格列奈类0.5-1.5噻唑烷二酮类0.5-1.4GLP-1类似物0.5-1.0-糖苷酶抑制剂0.5-0.8DPP-4抑制剂0.5-0.8Nathan DM,et al.Diabetes Care.2009;32(1):193-203.39 总 结 口服药 胰岛素 血糖组成 为什么首先控制空腹血糖 品牌选择40如何增加销量找到工作增加收入减少开销找新病人剂量优化减少流失41新 病 人 什么是新病人 第一次使用来得时的糖尿病患者 新病人的来源 新诊糖尿病患者（高糖）OAD控制不佳 NPH控制不佳 预混控制不佳 什么是优质的新病人 足量、控制良好、长期使用422OAD血糖控制不佳1+OADFPG达标/A1C不达标1+1基础剂量优化FPG达标/A1C不达标1+3431个房顶以基础胰岛素为核心的解决方案1+N基础起始-门诊OAD失效1+N起始基础起始-病房病房强化：1+3出院后维持：1+N2个支柱3个地基餐时追加(1+1)剂量优化品牌选择来得时 市场推广策略44Lantus(insulin glargine)EMEA Summary of Product Characteristics.2002.来得时简单的起始方案原先口服降糖药原先NPH Qd原先NPH Bid预混胰岛素起始剂量0.2IU/kg起始剂量同原先使用NPH起始剂量为原NPH总量的70%-80%按其中NPH剂量及注射次数计算45 来得时简单的剂量调整方案（123方案）起始剂量起始剂量3天天 2 U3天天3天天3天天3天天 2 U 2 U 2 U 2 UA1C 7%首先锁定空腹血糖目标：FBG100mg/dl,剂量增加剂量增加 2U时间剂量剂量(U/天天)*如果连续如果连续3 3天天FBG180mg/dl,FBG180mg/dl,剂量增加剂量增加 4U4U46 47