药物制剂的稳定性影响因素及稳定方法

影响药物制剂化学稳定性的因影响药物制剂化学稳定性的因素及提高稳定性的方法素及提高稳定性的方法1药物制剂稳定性药物制剂稳定性n药物主要的化学降解途径为？药物主要的化学降解途径为？n水解、氧化水解、氧化n水解水解溶剂水溶剂水n氧化氧化O2n容易水解的药物是否去除水分，将其做成冻干容易水解的药物是否去除水分，将其做成冻干粉针或无菌粉末就能确保粉针或无菌粉末就能确保应用时应用时对灭菌注射用对灭菌注射用水稳定呢？水稳定呢？n为此有必要充分了解影响药物制剂化学稳定性为此有必要充分了解影响药物制剂化学稳定性的因素的因素2药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性影响药物制剂化学稳定性的因素影响药物制剂化学稳定性的因素n处方因素处方因素n外界因素外界因素3药物制剂稳定性药物制剂稳定性n水解主要受水解主要受pH影响的：影响的：n 硫酸阿托品注射液的硫酸阿托品注射液的pH=6.54较稳定较稳定，水解速度较慢，水解速度较慢，120度加热度加热30分钟，分钟，水解率为水解率为3.4%n 硫酸阿托品注射液的硫酸阿托品注射液的pH=7.3 稳定性显稳定性显著下降，著下降，120度加热度加热30分钟，水解率为分钟，水解率为51.8%n pH=0.76 4药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性处方因素处方因素n pH的影响的影响(专属酸碱催化专属酸碱催化-H+,OH-)pH 很低时，酸催化很低时，酸催化 pH 较高时，碱催化较高时，碱催化 pH 中性可能与中性可能与pH 无关无关常用的酸碱：盐酸、氢氧化钠等常用的酸碱：盐酸、氢氧化钠等使用使用缓冲系统缓冲系统（pH波动小，控制加入的浓波动小，控制加入的浓度）度）5药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性u 广义酸碱催化的影响广义酸碱催化的影响 处方因素处方因素6药物制剂稳定性药物制剂稳定性n苯巴比妥钠注射液处方：苯巴比妥钠注射液处方：n1：苯巴比妥钠：苯巴比妥钠+注射用水：稳定性差，注射用水：稳定性差，易水解；易水解；n2：苯巴比妥钠：苯巴比妥钠+苯二醇：稳定性提高苯二醇：稳定性提高n？n同一药物在不同同一药物在不同溶剂溶剂中稳定性有差异中稳定性有差异7药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性处方因素处方因素n溶剂的影响溶剂的影响主要是主要是介电常数介电常数（）的）的影响影响8药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性处方因素处方因素n离子强度的影响（催化反应中）离子强度的影响（催化反应中）制剂处方中的等渗调节剂、抗氧剂、缓冲盐等均可制剂处方中的等渗调节剂、抗氧剂、缓冲盐等均可改变溶剂中的离子强度。改变溶剂中的离子强度。药物和离子带相同电荷药物和离子带相同电荷则加入盐则加入盐增加增加溶液的溶液的离子强离子强度度，会，会增加增加药物的药物的降解速度，反之则降低，中性分降解速度，反之则降低，中性分子不受离子强度影响。子不受离子强度影响。例如：药物离子带负电，受例如：药物离子带负电，受OHOH-的催化，此时加入盐的催化，此时加入盐使溶液离子强度增加，则反应速度增加；如受使溶液离子强度增加，则反应速度增加；如受H+H+的的催化，当溶液离子强度增加，则反应速度降低催化，当溶液离子强度增加，则反应速度降低9药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性处方因素处方因素n表面活性剂的影响表面活性剂的影响临界胶束浓度（临界胶束浓度（CMCCMC）“胶团屏障胶团屏障”例如：苯佐卡因处方中加入十二烷基硫酸钠例如：苯佐卡因处方中加入十二烷基硫酸钠（SDSSDS）与不加）与不加SDSSDS，在，在3030度的溶液中稳定性度的溶液中稳定性具有显著性差异（半衰期相差近具有显著性差异（半衰期相差近2020倍）倍）10药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性处方因素处方因素n基质或赋型剂基质或赋型剂钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）硬脂酸钙（镁）+乙酰水杨酸乙酰水杨酸 乙酰水乙酰水杨酸钙（镁）杨酸钙（镁）提高系统的提高系统的pH pH 乙酰水乙酰水杨酸分解加快杨酸分解加快 栓剂中聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解，生成栓剂中聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解，生成水杨酸与乙酰聚乙二醇水杨酸与乙酰聚乙二醇11药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性外界因素（环境）外界因素（环境）n温度温度12药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性外界因素（环境）外界因素（环境）n光线光线光照光照13药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性外界因素（环境）外界因素（环境）n空气（氧气）空气（氧气）v 溶液中：煮沸（溶液中：煮沸（100水中不含氧气）或水中不含氧气）或 以惰性气体以惰性气体（CO2、N2）饱和溶液）饱和溶液v 容器中：充惰性气体（容器中：充惰性气体（CO2、N2）或抽真空）或抽真空v 油溶性：油溶性：BHA、BHT等等v 水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐等水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐等v 抗氧剂的协同剂：枸橼酸、酒石酸等抗氧剂的协同剂：枸橼酸、酒石酸等v 注意适用条件注意适用条件14药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性外界因素（环境）外界因素（环境）n金属离子金属离子15药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性外界因素（环境）外界因素（环境）n湿度与水分湿度与水分16药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性外界因素（环境）外界因素（环境）n包装材料包装材料-贮存过程中贮存过程中v玻璃：玻璃：v优点：理化性质稳定，不易与药物或空气中的优点：理化性质稳定，不易与药物或空气中的氧气或水分等作用，气密性好氧气或水分等作用，气密性好v缺点：释放碱性物质、碎片脱落、影响溶液缺点：释放碱性物质、碎片脱落、影响溶液pH、澄明度澄明度v棕色玻璃具有一定的保护光敏感药物的作用，棕色玻璃具有一定的保护光敏感药物的作用，不足的是其含金属离子不足的是其含金属离子17药物制剂稳定性药物制剂稳定性v塑料塑料 优点：可塑性好、成本低优点：可塑性好、成本低 缺点：透湿、透气、吸着性缺点：透湿、透气、吸着性v金属金属 优点：坚固、密封性好优点：坚固、密封性好 缺点：可被药物腐蚀而引入杂质缺点：可被药物腐蚀而引入杂质 常须在其内表面镀上惰性材料，例环氧树脂、乙烯漆常须在其内表面镀上惰性材料，例环氧树脂、乙烯漆等等v橡胶橡胶 塞子、垫圈等塞子、垫圈等 吸附性、成分溶解、与药物相互反应吸附性、成分溶解、与药物相互反应为避免因包装材料引起的有关物质超标、药物含量下降等稳定性下降，新药开发必须进行药物或制剂的装样试验装样试验18药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性影响药物制剂化学稳定性的因素影响药物制剂化学稳定性的因素n处方因素处方因素n外界因素外界因素19药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性药物制剂稳定性增加药物制剂化学稳定性方法增加药物制剂化学稳定性方法？n处方因素处方因素20药物制剂稳定性药物制剂稳定性n外界因素外界因素21药物制剂稳定性药物制剂稳定性 药物制剂的稳定性n 药物制剂稳定化的其他方法u 改进药物剂型改进药物剂型 液体药物固体化 微囊化或包合物u改进生产工艺改进生产工艺 粉末直接压片或包衣u 制成难溶性盐制成难溶性盐 一般混悬剂中药物的降解只决定于其浓度，水溶性药物溶解度降低有利于提高其稳定性。例如：青霉素普鲁卡因青霉素注射液22单项选择题 1.关于药物制剂稳定性的叙述中哪一项是错误的 A 药物制剂稳定性主要包括化学稳定性和物理稳定性 B 温度升高时，大多数药物的降解速率增大 C 药物的降解速率受溶剂的影响，但与离子强度无关 D 固体制剂的辅料可能影响药物的稳定性 E 表面活性剂可使一些容易水解的药物稳定C23单项选择题 2.下列防止药物制剂氧化变质的措施中，错误的是 A 减少与氧的接触 B 避光 C 制成固体制剂 D 调节pH值 E 添加抗氧剂C24单项选择题 3.下列不属于影响药物制剂稳定性的环境因素的是 A 溶剂的极性 B 包装材料的透湿性 C 光线 D 空气（氧气）E 环境的湿度A25