烃化反应药物合成反应gcz

烃化反应药物合成反应gcz1第二章 烃化反应Hydrocarbylation Reaction A Alkylation烃化反应药物合成反应gcz2烃化反应药物合成反应gcz3烃化反应药物合成反应gcz4烃化反应药物合成反应gcz5SOOHOOHSOOROORSOOArORO烃化反应药物合成反应gcz6ROH+R XR-O-R+HXB-ROH+B-+R XR-O-R+XRORO烃化反应药物合成反应gcz7RIRBrRClRFRIRBrRCl当R相同C-X极化度活性：成本：i）活性（卤素的电负性）烃化反应药物合成反应gcz8当X相同时ii）卤代丙烯,卤苄 卤代烷 卤芳烃ArXClNO2OEtNO2+EtOHNaOH非那西丁中间体烃化反应药物合成反应gcz9CH3ONa+ClCH2COOMeCH3OCH2COOMeCH3OH/pH=864 活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应烃化反应药物合成反应gcz10醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH有机碱：六甲基磷酰胺（HMPA）、N,N-二甲基苯胺（DMA）、非质子溶剂：苯、甲苯（Tol）、二甲苯（xylene）、DMF、DMSO 无水条件下.质子性溶剂：质子性溶剂有助于R-CH2X 解离，但是RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂.过量醇（既是反应原料又是溶剂）烃化反应药物合成反应gcz11ROCXRHHRO+R-CH2-XRO-CH2R+X构型翻转从X的背面进攻烃化反应药物合成反应gcz12当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，易消除HXCCH3CH3CH3+CH3-CCH2CH3B-Ph-CH2XR-CH=CH-CH2X叔卤代烷、按SN1历程烃化反应药物合成反应gcz13R-XRX慢+决 定 反 应 速 率R+ROHR-O-R快R-O-R+HH消旋产物烃化反应药物合成反应gcz14 伯醇在弱碱存在下与氯代三苯基甲烷的反应，属于SN1反应。例如-葡萄糖甲苷(5)与三苯甲基氯的反应，是糖化学中保护糖环6-位羟基常采用的策略，通常能以高收率得到6-三苯甲基产物（6）。烃化反应药物合成反应gcz15H3CCOCH3C2H5H3CABB:(CH3)3COH +C2H5X欲制备：A:(CH3)3CX+C2H5OHCH OC2H5CH3BAC6H5CCH3+C2H5OHA:H消旋体欲制备CH OHCH3+C2H5BrB:活性强X烃化反应药物合成反应gcz16CH-BrPhPhCH-OHPhPhNaCH2CH2NMe2ClCH2CH2NM2.HClCH-OCH2CH2NMe2PhPh+二甲 苯NaOH/二甲 苯苯 海拉明（Diphenhydramine)烃化反应药物合成反应gcz17烃化反应药物合成反应gcz18烃化反应药物合成反应gcz19R-OHEtOTlC6H6ROTlRXCH3CNR-O-R改进得Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化烃化反应药物合成反应gcz20烃化反应药物合成反应gcz21烃化反应药物合成反应gcz22烃化反应药物合成反应gcz23(CH3)2SO4,(C2H5)2SO4SO3RSO3RH3CROSOTsO 很 好 的 离 去 基 团SOOOROR1 2CH3OH+H2SO4(CH3)2SO4+2H2O制备 方法:2CH3OHNaClH2ONaOHSO2ClCH3SO3CH3CH3+,：O烃化反应药物合成反应gcz24注意事项：酯只用于甲基化和乙基化，且只有R基参与反应，酯应用广，但磺酸为强酸，三废污染Me2SO4 bp 188 (C2H5)2SO4 96/15mmHg pH=89 遇酸或碱会分解 收率较高，成本适中，沸点高，反应温度较高硫酸酯活性高于磺酸酯ROH+(CH3)2SO4NaOH 滴加ROH+NaOH(CH3)2SO4滴加防止水解烃化反应药物合成反应gcz25磺酸酯的卤置换反应磺酸酯的卤置换反应 将将OHOH变为变为X X最有效方法，常用卤化剂有卤化钠、卤最有效方法，常用卤化剂有卤化钠、卤化钾、卤化锂、卤化镁等化钾、卤化锂、卤化镁等 R-OHH3CSClOOHR OSCH3OONaIR-IO丙 酮烃化反应药物合成反应gcz26OHOHOHMe2CO/HClOHOOC18H37OTsKOH/Tol110o,3hOC18H37OOEtOH/HClheat,2hOC18H37OHOH烃化反应药物合成反应gcz27CHHCRHOCHHCRHHObNuCRHCH2-OH+H+CHHCRHHONuaabRCH-CH2OH+烃化反应药物合成反应gcz28CH3CH-CH2OCH3CH-CH2OCH3CH-CH2OCH3CH-CH2OCH3CH-CH2OROHHCH3CH-CH2OR OHH+H+HORHC-O键 先从取代较多的 碳原子 一 边部分裂 解亲 核试 剂 优 先与 取代较多的 环碳原子 结 合HORH在 过渡 态，键 的 断裂 优 于 键的 形成，环碳原子 上带部分正 电荷-H+烃化反应药物合成反应gcz29R-CH-CH2OR-CH-CHORORCHCH2ORORORCHCH2OROH+ROROH烃化反应药物合成反应gcz30Ph-CH-CH2OPHCHCH2OCH3OHPH-CHCH2OHOCH3+CH3OH+PhCHCH2OHOCH310%90%PHCHCH2OCH3OH+75%H2SO4CH3ONaref 5href 5h25%OOHOCH3CH3OH/H+80%Ph-CH-CH2O+EtOHNaOHCH3CHCH2OEtOH80%烃化反应药物合成反应gcz31环氧乙烷在催化剂如四氯化锡及少量水存在下,聚合成聚乙二醇,聚乙二醇是水溶性产品H2CCH2OnSnCl4H2O少量HO(CH2CH2O)nHH2CCH2OnRONaRO(CH2CH2O)nH聚乙二醇烷基苯醚OCH2OCOC17H33OHHOHOOHm(OH2CH2C)OO(CH2CH2O)nHO(CH2CH2O)pHCH2OCOC17H33OKOHH2O烃化反应药物合成反应gcz32R-OH+CH2=CH-R烯 烃 反 位 的 R为 吸 电 子 基CO-CN-COOR-COOH实际上，这个反应具有实际上，这个反应具有Michael加成的特点加成的特点烃化反应药物合成反应gcz33烃化反应药物合成反应gcz34烃化反应药物合成反应gcz35CH3CH=CHCHCH3CH=CHCHC3H7OH+ONaOHOH3CC3H7OCHCH2-CH45%烃化反应药物合成反应gcz36CF3SO2OR-SO3RR3OBF4用 来 烃 化 位 阻 醇HOCH2CH2CHCH2OHTsOHOHOOH88%烃化反应药物合成反应gcz37OHCONH2EtBr/NaOHOEtCONH2NNOHPhNNONaPhCl(CH2)3NMe2/Xylene125-128 oCNNO(CH2)2NMe2PhBrOHHOBnCl/Me2COKI/K2CO3BrOBnBnO烃化反应药物合成反应gcz38(CH3)2SO4、(C2H5)2SO4两 个 烃 基 只 有 一 个 烃 基 反 应OHH3COCHOMe2SO4NaOHH3COMeOCHOOHHOCH2=CHCNZnCl2H+水 解OCH2CH2CNHOOHOO-CN-COOH环合烃化反应药物合成反应gcz39OH+Et2OH2CNNOCH3OHCOOHOHOMeCOOMeOHOMeCOOMeOMe2mol CH2N2过量CH2N2烃化反应药物合成反应gcz40H2C N NR O HH3C N NR O-N2R O CH3R=Ar-,RO烃化反应药物合成反应gcz41OOHOOHOHOOMeOOMeOHCH2N2分 子 内 氢 键 在 较 温 和 条 件 下 不 易 被 破 坏OHCO2MeOHHOBnCl/K2CO3OCH3CO2MeOCH3H3COCH3I/K2CO3OCH3CO2MeOHHO烃化反应药物合成反应gcz42N C NPhOH+PhCH2OHDCCPhOCH2Ph+H2O100烃化反应药物合成反应gcz43N C NN,N-dicyclohexylcarbodiimideDCC/N,N-二环己基碳二亚胺HORN CHNOHRHN CHNOArOArOHArOR+烃化反应药物合成反应gcz44烷氧鏻盐的烃化Ar OH+R OHPh3PEtO2CN=NCO2EtAr-O-RMitsunobu Reaction烃化反应药物合成反应gcz45烃化反应药物合成反应gcz46N N CO2EtEtO2CDEADdiethylazodicarboxylate叠氮二羧酸二乙基酯Ph3PH O ArN NCO2EtHEtO2CPh3PArOROHN NCO2EtHEtO2CHPh3P ORO ArPh3P OArOR+烷氧鏻盐的烃化烃化反应药物合成反应gcz47Mitsunobu 醚化反应醚化反应 Mitsunobu 反应中，羟基可以作为亲核试剂参与反应中，羟基可以作为亲核试剂参与SN2取代，结果取代，结果是生成醚。通常只限于酚羟基和是生成醚。通常只限于酚羟基和pKaRClRF一般一般RBr、RCl加入加入NaI发生分子的卤素置换发生分子的卤素置换烃化反应药物合成反应gcz52NH3(1.5 equiv)IEtOHHNCO2HBrNH3(70 equiv)CO2HNH270%BrMeNH2110 oC/18 hNHMeNMeminor78%烃化反应药物合成反应gcz53CH2NHCH3HCH2ClCH2NCH2CH3HPargyline(Eutonyl)is an irreversible monoamine oxidase B(MAO-B)inhibitor降压药优降灵HNLi/Et2On-BuBrNBu-n烃化反应药物合成反应gcz54烃化反应药物合成反应gcz55CCOHOHOOCCNHNHOONH3+OOONHOOKOHN-KOON-ROORXNH2NH2 H2OHCl H2O+RNH2+RNH2封 管加 热NONHRNH烃化反应药物合成反应gcz56NOOK+BrBrNNOOOOHClH2OH2NNH2烃化反应药物合成反应gcz57抗疟疾药物伯胺喹抗疟疾药物伯胺喹(Primaquine)+BrBrHNOONa2CO3145-150 oC,2hNOOBrNMeONH2Na2CO3,145-150 oC,8h73%NMeOHNNOO93%NH2NH2/EtOHheat,6hNMeOHNHNN NHO30%NaOHtolNMeOHNNH2伯胺喹Primaquine烃化反应药物合成反应gcz58CH2Cl2NaOHn-C7H15BrC7H15-nNaH/DMF100 3hPhCH=N-C7H15-n10%HCl/THF 3hTEA三乙胺n-C7H15NH2PhCH2NHSO2CF3(CF3SO2)2O+PhCH2NH2PhCH2NSO2CF3烃化反应药物合成反应gcz59烃化反应药物合成反应gcz60氮硫物制备伯胺氮硫物制备伯胺烃化反应药物合成反应gcz61烃化反应药物合成反应gcz62RNHR+RO PPh3RNRR烃化反应药物合成反应gcz63O2NCOCH2BrO2NCOCH2N4(CH2)6.BrO2NCOCH2NH3Cl(CH2)6N4,C6H5ClC2H5OH,HCl3338,1h3335,1h+-+-六亚甲基四胺六亚甲基四胺乌洛托品，乌洛托品，methenamine 抗菌素氯霉素中间体抗菌素氯霉素中间体烃化反应药物合成反应gcz64烃化反应药物合成反应gcz65烃化反应药物合成反应gcz66 脂肪酮类与氨以脂肪酮类与氨以Raney镍氢化还原，其烃化产物收率的高低镍氢化还原，其烃化产物收率的高低，与酮类的立体位阻大小有关。，与酮类的立体位阻大小有关。CHO+NH3(0.5 equiv)H2/Raney NiBnNHBn81%BnNH2+12%烃化反应药物合成反应gcz6721%烃化反应药物合成反应gcz68NHHCHO/MeOHH2/Nirt,4 hCONH2NCONH2CH3烃化反应药物合成反应gcz69用甲酸及其铵盐也可对醛酮进行还原烃化，这叫Leuckart-Wallach反应。用Raney镍还原收率较低的芳基烷基酮改用此法可得较高收率的胺。Leuckart-Wallach反应反应RRO+2 HCO2NH4RRNHCHOCO22 H2ONH3+RRNHCHO+H2ORRNH2+HCO2HR NH2+HCO2H(过量)+HCHOR N-H2O-CO2伯胺或仲胺用甲醛和甲酸还原甲基化可以用来制备叔胺，这一反应又称Eschweiler-Clark反应烃化反应药物合成反应gcz70RRO+HOHONH3RRONH3RROHNH2HOHORROHN HCHORRN CHOOOHH-H2O-CO2RRN CHOHH-H2O+H2ORRNH2H反应机理大致如下：烃化反应药物合成反应gcz71应用实例OH4NOHO+NH2RRO+RNH2HOHORRNHRRRO+HOHORRRNHRNRR烃化反应药物合成反应gcz72烃化反应药物合成反应gcz73 芳香胺氮原子的碱性较弱，发生芳香胺氮原子的碱性较弱，发生N-烷基化需要更强的烷基化需要更强的反应条件。反应条件。烷基化试剂可以是卤代烃、硫酸烷基酯、芳基磺酸烷烷基化试剂可以是卤代烃、硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯；基酯；在酸催化下，原酸酯、脂肪伯醇也可以作为亲电试剂在酸催化下，原酸酯、脂肪伯醇也可以作为亲电试剂对芳胺进行烷基化。对芳胺进行烷基化。ArNH2RXArHN R.HXRXArN R.HXR烃化反应药物合成反应gcz74ArNH2NaArNH NaH2C CH2ArHNH2C CH2NaR-OHArNH2ArHNH2CH2CHN ArArHNH2C CH3ArNH2C CH3H2C CH39%86%烃化反应药物合成反应gcz75烃化反应药物合成反应gcz76烃化反应药物合成反应gcz77烃化反应药物合成反应gcz78CH2Cl2NaOHn-C7H15BrC7H15-nNaH/DMF100 3hPhCH=N-C7H15-n10%HCl/THF 3hTEA三乙胺n-C7H15NH2PhCH2NHSO2CF3(CF3SO2)2O+PhCH2NH2PhCH2NSO2CF3烃化反应药物合成反应gcz79NH2MeCHONMeH2/Raney NiHNMe烃化反应药物合成反应gcz80芳卤代物与氨或胺反应芳卤代物与氨或胺反应Cl+2NH3NH2NH4Cl+理 论 上 1:2(实 际 1:56)芳卤代烃的活性较低，所以芳卤代物与氨或胺反应时一芳卤代烃的活性较低，所以芳卤代物与氨或胺反应时一般氨或胺需要过量。般氨或胺需要过量。烃化反应药物合成反应gcz81芳香胺的芳香胺的N-芳烃化芳烃化-Ullmann反应反应XYRR+Cu or Cu(I)saltbase,100-300 oCZRRR,R=H,CN,NO2,CO2R,Br,Cl,IX=I,Br,ClY=NH2,NHR,NHCORZ=NH,NR,NCOR烃化反应药物合成反应gcz82CF3NH2+CO2HClK2CO3/Cu105-110 oCH+CF3NHHO2C73%氟灭酸FlufenamicAcid烃化反应药物合成反应gcz83 Ullmann反应中芳卤化物的活性顺序为：反应中芳卤化物的活性顺序为：ArIArBrArCl。Ullmann反应主要用于制备联芳基类化合物。反应主要用于制备联芳基类化合物。IICH=CH-COCH3COCH2OOCH2OCH3Ni/DMFCH=CH-COCH3COCH2OOCH2OCH32550 oC(46%)NO2BrBrCu/DMFCuNO2BrNO2Br250270(76%)(82.5%)I烃化反应药物合成反应gcz84杂环芳卤代物与氨或胺反应杂环芳卤代物与氨或胺反应NClClOMe+EtNNH2EtMePhOH110 oC,4hNHNClOMeNEtMeEt91%抗疟疾药物阿的平(Mepacrine)杂环卤代芳烃与胺类反应速度较慢，但在苯酚、苄醇或乙二醇中反应速度加快，收率及产品质量均较好。烃化反应药物合成反应gcz85杂环胺的杂环胺的N烃化烃化 杂环胺环上或环外氮原子的非芳香性孤对电子具有亲杂环胺环上或环外氮原子的非芳香性孤对电子具有亲核能力，可以与卤代烃等发生烷基化反应。核能力，可以与卤代烃等发生烷基化反应。烃化反应药物合成反应gcz86烃化反应药物合成反应gcz87还原烃化反应也可以进行杂环烷基化NH2NCH3OPhCH3HCHO/H2/Ni60-85 oCNMe2NCH3OPhCH398%NEtCO2H/NaBH420 oC,overnight;or 50 oC,1hNC3H7烃化反应药物合成反应gcz88Friedel-Crafts烃化反应药物合成反应gcz89Friedel-Crafts反应：反应：1877年发现，在三氯化铝催化下，卤年发现，在三氯化铝催化下，卤代烃及酰卤与芳香族化合物反应，在芳香环引入烃基与酰代烃及酰卤与芳香族化合物反应，在芳香环引入烃基与酰基。分为基。分为Friedel-Crafts烃化和酰化反应两种。烃化和酰化反应两种。引入的烃基可为：烷基、环烷基、芳烷基引入的烃基可为：烷基、环烷基、芳烷基催化剂：催化剂：AlCl3、FeCl3、SnCl4、SbCl5、BF3、ZnCl2、TiCl4、HF、H2SO4、P2O5 烃化剂：卤代烃、烯、醇、醚、酯烃化剂：卤代烃、烯、醇、醚、酯芳香族化合物：烃类、卤代芳烃、酚、酚醚、芳胺、芳芳香族化合物：烃类、卤代芳烃、酚、酚醚、芳胺、芳 醛、芳香羧酸、芳香杂环醛、芳香羧酸、芳香杂环(如呋喃、噻吩如呋喃、噻吩)Friedel-Crafts烃化反应烃化反应:芳烃的烃化芳烃的烃化烃化反应药物合成反应gcz90RX+ArHAlCl3Ar-RCCl4,AlCl310-30 oC,3hClClH2OO80%冠状动脉扩张药派克西林(Perhexiline)中间体C6H6/AlCl325 oC,4h95%CHCHCOOHCHH2CCO2HH3COH3COCNAlCl3H3COH3COCN冠状动脉扩张药普里拉明(Prenylamine)中间体镇痛药延胡索乙素(Tetrahydropalmatine)中间体TetrahydropalmatinePerhexilinePrenylamine烃化反应药物合成反应gcz91Friedel-Crafts 烃化反应机理烃化反应机理碳正离子对芳环的亲电进攻。碳正离子对芳环的亲电进攻。碳正离子来自卤代烃与碳正离子来自卤代烃与Lewis酸的络合物酸的络合物 质子化的醇质子化的醇 质子化的烯质子化的烯 .烃化反应药物合成反应gcz92最常用的烃化剂有：卤代烃、醇及烯，均可用最常用的烃化剂有：卤代烃、醇及烯，均可用AlCl3作催化剂作催化剂烃化反应药物合成反应gcz93C+离子对芳环的亲电进攻离子对芳环的亲电进攻CCH3CH3H3CCl+AlCl3HC(CH3)3AlCl4CCH3CH3H3CAlCl4CCH3CH3H3C AlCl4+CMe3+AlCl3+HCl卤代烃及烯只需用催化量的卤代烃及烯只需用催化量的AlCl3催化催化烃化反应药物合成反应gcz94醇需要用较大量（大于一个当量）催化剂，因为醇与醇需要用较大量（大于一个当量）催化剂，因为醇与AlCl3能发生反应：能发生反应：C2H5OH AlCl3 C2H5OH AlCl3C2H5OH AlCl3 C2H5OAlCl2HCl C2H5OAlCl2 C2H5Cl AlOClC2H5OH AlCl3 C2H5Cl+AlOCl+HCl 但AlCl3不能用于PhOH的烃化，因为ArOAlCl2是沉淀，而且不能像ROAlCl2一样转化成ArCl或Ar+。ArOH+AlCl3ArOAlCl2+HCl烃化反应药物合成反应gcz95可被 烃 化OCH3NO2烃化反应药物合成反应gcz96烃基的结构对苯环上引入烃基的数目有重要影响：烃基的结构对苯环上引入烃基的数目有重要影响：烃基结构的基团大，引入的烃基团就少，即位阻越烃基结构的基团大，引入的烃基团就少，即位阻越大，能够引入的基团数就越小。大，能够引入的基团数就越小。EtEtEtEtEtEti-Pri-Pri-Pri-Prt-But-Bu六个四个二个烃化反应药物合成反应gcz97烷氧基或芳胺的氧或氮原子可与烷氧基或芳胺的氧或氮原子可与Lewis 酸酸 催化剂催化剂 络络合而中毒，故这类化合物很少用合而中毒，故这类化合物很少用Lewis 酸催化酸催化烃化。烃化。因为NH2AlCl3N+-+HHPh OMe+BF3Ph OMeBF3+-AlCl3由于催化剂与由于催化剂与O、N等络合后活性降低，同时这些取代基供电子效等络合后活性降低，同时这些取代基供电子效应降低了，而且因为带有部分正电荷而有可能改变其定位效应。应降低了，而且因为带有部分正电荷而有可能改变其定位效应。OMeNO2i-PrOH/HFOMeNO284烃化反应药物合成反应gcz98催化剂的影响催化剂的影响 催化剂的作用：在于与催化剂的作用：在于与RX反应生成反应生成R碳正离碳正离子，后者对苯环进攻。子，后者对苯环进攻。Lewis酸的催化活性大于质子酸。其强弱程度酸的催化活性大于质子酸。其强弱程度因具体反应基条件的不同而改变因具体反应基条件的不同而改变a 活 性 顺 序 AlCl3FeCl3SnCl4BF3ZnCl2 HFH2SO4H3PO4根 据 RX种 类,ArH结 构,选 择 Cat用 量如 PhCH2Cl,ZnCl2少 量;CH3X、AlCl3用 量 大 5-10%c 烯 烃 和 醇 的 烃 化 剂,一 般 用 酸(质 子 酸)作 催 化 剂RCH2OHH+-H2OCH2=CH-CH3CH3CHCH3H+RCH2OH2R-CH2烃化反应药物合成反应gcz99(CH3)3CCl,AlCl3C(CH3)3(70%)C(CH3)3sodium dibunateDiphenoxylateCH2CNCHCNBrCNC6H6/AlCl3Br2烃化反应药物合成反应gcz100烃化反应药物合成反应gcz101 当芳烃本身为液体时，如苯，即可用过当芳烃本身为液体时，如苯，即可用过量苯既作反应物又作溶剂；量苯既作反应物又作溶剂；当芳烃为固体时（如萘），可在二硫化当芳烃为固体时（如萘），可在二硫化碳、石油醚、四氯化碳中进行。碳、石油醚、四氯化碳中进行。对酚类的烃化，则可在醋酸、石油醚、对酚类的烃化，则可在醋酸、石油醚、硝基苯以至苯中进行。硝基苯以至苯中进行。但不能在醇中进行。但不能在醇中进行。烃化反应药物合成反应gcz102烃基的异构化烃基的异构化烃化反应药物合成反应gcz103烃化反应药物合成反应gcz104烃化反应药物合成反应gcz105烃基的定位烃基的定位一般符合定位规律，高温下易得不正常的间位产物。一般符合定位规律，高温下易得不正常的间位产物。+OH80%H2SO4(5 mol)70o+IAlCl3(0.3 mol)80-100o5 mol75%0.4 mol0.4 mol烃化反应药物合成反应gcz106H3CC H3C H3C H3C H3H3CC H3C l/A lCl30C H3Cl/A lC l3100重 排烃化反应药物合成反应gcz107+AlCl3(0.15 mol)80o,18 h+1.8 mol0.5 mol30%温和条件得到温和条件得到 位位结构，高温得到结构，高温得到 位位结构结构烃化反应药物合成反应gcz108烃化反应药物合成反应gcz109苯可以与多卤化物、甲醛、环氧乙烷等在三氯化铝催化下烃化苯可以与多卤化物、甲醛、环氧乙烷等在三氯化铝催化下烃化+CH2Cl2AlCl3PhCH2PhHCHOCHCl3Ph3CHCCl4Ph3CClOPhCH2CH2PhClCH2CH2Cl烃化反应药物合成反应gcz1105).多于多于3个碳的卤代烃、醇、烯烃烷化时常发生异构化。个碳的卤代烃、醇、烯烃烷化时常发生异构化。Friedel-Crafts 烷基反应的特点：烷基反应的特点：1).反应引入的烷基为活化基，因此单烷化产物将更易于发生烷化，产反应引入的烷基为活化基，因此单烷化产物将更易于发生烷化，产物常为二或多烷化混合物。选择适当的溶剂或高温或借助于高速搅拌物常为二或多烷化混合物。选择适当的溶剂或高温或借助于高速搅拌可得单烷化产物。可得单烷化产物。2).反应是可逆的。反应是可逆的。Friedel-Crafts烷化反应只有在动力学控制条件下才烷化反应只有在动力学控制条件下才遵守通常的定位规律。若温度较高，反应时间较长，反应受热力学控遵守通常的定位规律。若温度较高，反应时间较长，反应受热力学控制，则常得到更为稳定的间位产物。制，则常得到更为稳定的间位产物。3).含强吸电子基的芳环含强吸电子基的芳环(或称钝化的芳烃或称钝化的芳烃)，不发生，不发生Friedel-Crafts反应。反应。强吸电子基团如强吸电子基团如NO2、SO3H、CN、NH(R)3+或与环直接相连或与环直接相连的羰基的羰基(包括醛、酮、酯羧酸等包括醛、酮、酯羧酸等)化合物化合物4).具有具有NHR、NR2、NH2(有时有时OR基基)等活化基的芳环，由于等活化基的芳环，由于催化剂催化剂(Lewis酸，酸，AlCl3等等)常与这些基团发生络合，使催化剂失去活性，常与这些基团发生络合，使催化剂失去活性，故上述基团不仅不能促进故上述基团不仅不能促进Friedel-Crafts反应进行，反而使反应进行，反而使 Friedel-Crafts反应更难进行。反应更难进行。烃化反应药物合成反应gcz111烃化反应药物合成反应gcz112NH3(l)NaNH2NaRX/NH3(l)R +NaXNH3/NaNH2(l)RNaRX/NH3(l)RRa).RX的活性的活性:IBrClF，随烃基大小的增加而减少；，随烃基大小的增加而减少；b).只有伯卤代烃无只有伯卤代烃无-位侧链时才发生反应得产物位侧链时才发生反应得产物c).仲仲/叔卤代烃叔卤代烃/伯卤代烃伯卤代烃-位含侧链时与炔盐反应得烯烃位含侧链时与炔盐反应得烯烃,1-炔炔烃很少烃很少d).芳卤代烃活性低芳卤代烃活性低,不起反应不起反应Lebeau和Picon，1913年烃化反应药物合成反应gcz113NaBrBr/NH384%NaR X/NH3RNaNH2RNaRX/NH3RR烃化反应药物合成反应gcz114乙炔基末端炔烃在碱的催化下，可形成碳负离子，作为乙炔基末端炔烃在碱的催化下，可形成碳负离子，作为亲核试剂与羰基进行加成，生成炔醇亲核试剂与羰基进行加成，生成炔醇烃化后得到碳碳三键和羟基两种官能团，可接着进行多种反应烃化后得到碳碳三键和羟基两种官能团，可接着进行多种反应烃化反应药物合成反应gcz115炔化亚铜的偶联反应炔化亚铜的偶联反应炔化亚铜虽然有爆炸性，但在反应中使用并没有危险。炔化亚铜虽然有爆炸性，但在反应中使用并没有危险。这类化合物用空气或者这类化合物用空气或者K3Fe(CN)6等试剂氧化，可以偶联等试剂氧化，可以偶联成具有两个炔基的长链化合物：成具有两个炔基的长链化合物：一般认为该反应为自由基历程：一般认为该反应为自由基历程：烃化反应药物合成反应gcz116Sonogashira Coupling 烃化反应药物合成反应gcz117Mechanism of the Sonogashira Coupling 烃化反应药物合成反应gcz118烃化反应药物合成反应gcz119偶联反应：偶联反应：由格氏试剂或有机铜锂试剂与卤代烃反应用由格氏试剂或有机铜锂试剂与卤代烃反应用以以合成烃类化合物合成烃类化合物：RMgX+RCH=CHCH2XRCH=CHCH2RR2CuLi+RCH=CHXRCH=CHR烃化反应药物合成反应gcz120PhHBrH+Me2CuLiPhHMeHRMgX +PhClNiPh2P(CH2)3PPh2Cl2Ph-R烃化反应药物合成反应gcz121亲核加成反应亲核加成反应由格氏试剂或有机铜锂试剂与羰基加成，用以由格氏试剂或有机铜锂试剂与羰基加成，用以合成醇或羧酸合成醇或羧酸：RMgX+RCHORCHROHH3ORMgX+CO2H3ORCOOHOOOClCH2CH2N(CH3)2/Mg/Et2OClMgOCH2CH2N(CH3)2HOCH2CH2N(CH3)2C-CO2CH3C-CO2CH3/C2H5Br/Mg/Et2OOHO(65%)(50%60%)HCl6 hO烃化反应药物合成反应gcz122烃化反应药物合成反应gcz123活泼亚甲基化合物的C-烃化羰基化合物在羰基化合物在 位碳原子上引入烃基是增长碳链的重要方法位碳原子上引入烃基是增长碳链的重要方法 H2CXYX,Y为吸电子基吸电子能力：-NO2-CR RSO2-CN-COOR PhOCH2COOEtCOOEtCHCCOOOEtOEtHCCCOOOEtOOEtR-HCCCOOOEtOEtB+BHR-X反应机理：烃化反应药物合成反应gcz124 醛酮羰基旁碳上的氢，一般称为醛酮羰基旁碳上的氢，一般称为 活泼氢，在碱的作用活泼氢，在碱的作用下，失去一个氢，形成一个碳负离子，而碳负离子旁的碳氧双下，失去一个氢，形成一个碳负离子，而碳负离子旁的碳氧双键可以分散这个负电荷发生离域作用而使这个负离子稳定：键可以分散这个负电荷发生离域作用而使这个负离子稳定：CHCO:BC COH:BC C O 因此因此 碳上的氢很容易被碱移去。由于氧原子电负性比碳上的氢很容易被碱移去。由于氧原子电负性比碳原子大，所以负电荷应当大部分集中在氧原子而成为烯醇负碳原子大，所以负电荷应当大部分集中在氧原子而成为烯醇负离子，因此在不同的条件下可以在碳或氧原子上发生反应。离子，因此在不同的条件下可以在碳或氧原子上发生反应。(烯醇式烯醇式)烃化反应药物合成反应gcz125吸电子基团的强弱顺序：吸电子基团的强弱顺序：NO2 COR SO2R CN COOR SOR Ph影响活性亚甲基化合物烃化的主要因素：影响活性亚甲基化合物烃化的主要因素：1)烃化剂结构的影响烃化剂结构的影响亚甲基旁的活性基团吸电子能力越强，越易于形成碳负亚甲基旁的活性基团吸电子能力越强，越易于形成碳负离子，烃化反应越易于发生离子，烃化反应越易于发生H2CCO2EtCO2EtC7H15BrNaOBu-tCHCO2EtCO2EtC7H151)NaOH/H2O2)H+CHCO2HCO2HC7H15C8H17CO2HOOK2CO3CH3IOO烃化反应药物合成反应gcz1262 2）碱和溶剂的选择）碱和溶剂的选择a 根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾b 如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入NaH或或金属钠，生成烯醇盐再烃化金属钠，生成烯醇盐再烃化c 极性非质子溶剂如极性非质子溶剂如DMF、DMSO可促进反应进行，但增加可促进反应进行，但增加O烃化副产物烃化副产物t-BuOK i-PrONa EtONa CH3ONa碱性：3).烃化剂的影响烃化剂的影响卤代烃：伯卤代烃：伯 仲仲 叔叔 伯卤代烃位阻小，可双烃化伯卤代烃位阻小，可双烃化 卤素：卤素：I Br Cl F 应用二卤化物，可以制备环状化合物应用二卤化物，可以制备环状化合物 烃化反应药物合成反应gcz127引入烃基的顺序影响引入烃基的顺序影响烃化反应药物合成反应gcz128HCCO2EtCO2Et+BrHCCO2EtCO2EtEt2CCO2EtCO2EtEt2CCO2EtOOEtEtOEt2CCO2EtOEtOEtOEt2CCO2EtH仲卤代物常常出现的副产物温度高及长时间加热如果用碳酸二乙酯作溶剂可以抑制副反应的生成副反应的影响RONa+RXROR+NaX烃化反应药物合成反应gcz129OONOPentoxyverin镇咳药咳必清CH2CNBr(CH2)4BrNaOHPhCN+8590,4h(85%)CH2CH2OHH3C-NCH2CH2ClSOCl2/C6H6PhCH2CN/NaOH/C6H6H3CPhCNCH2CH2OHH3C-NCH2CH2ClN回流，3h回流，4h环状化合物的制备镇痛药哌替啶(杜冷丁)Pethidine烃化反应药物合成反应gcz130CH(COOEt)2CH(COOEt)2COOEtCOOEtCOOEtCOOEtCOOHCOOH2CH2(COOEt)22EtO-2EtO-+Br(CH2)3BrI2OHHBrBrBrBrEtOOCCOOEtCOOEtEtOOCHOOCCOOH+2CH2(COOEt)2+EtO-+4HCHOCH3CHONaOHC(CH2OH)4HBrC(CH2Br)4OHH-CO2H2O烃化反应药物合成反应gcz131BrONa+O+NaBrCO2EtCO2Et+EtONaEtBrCO2EtCO2EtEtEtgeneric structure of a barbiturate镇静和催眠药物烃化反应药物合成反应gcz132烃化反应药物合成反应gcz133RRROB-RRROLiR XRRRORB-RRROLiR XRRROR动力学控制产物热力学控制产物ABB为动力学控制产物为动力学控制产物 动力学取决于碱夺取动力学取决于碱夺取H速度，碱中速度，碱中H位阻小位阻小 原因：碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快原因：碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快 条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量A为热力学控制产物为热力学控制产物 原因：生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的增加而增加原因：生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的增加而增加 条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换平衡产物转换）条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换平衡产物转换）或酮过量或采用较弱的碱或酮过量或采用较弱的碱烃化反应药物合成反应gcz134RRROLiRRRORRROLiRRROAB+RRROLiARRROLiB+RRROAc(A)RRROAc(B)+Ac2ORRROLiARRROLiB+RRRORRRROR+R Xby products烃化反应药物合成反应gcz135H3COH3COH3COPh3CLi/MeOCH2CH2OMer.t.0.5h或1h+动力学控制:28%72%热力学控制(酮略过量):94%6%OPh3CLi/MeOCH2CH2OMen-BuOHCH3HOn-BuCH3OHn-C5H11H动力学控制:25%5%70%热力学控制(酮略过量):61%26%13%相当于质子性溶剂提供质子交换烃化反应药物合成反应gcz136OPh3CLi/MeOCH2CH2OMeOOOHHHH动 力 学 控 制:10%68%22%热 力 学 控 制(酮 略 过 量):66%21%13%？烃化反应药物合成反应gcz137腈发生烃化反应Methadone镇痛药美沙酮PhCNPhNNaNH2reflux,3h+PhCNPhNClPhCH2CNNaNH2EtBrPhCHCNPhCHCNEtGlutethimide镇静催眠药格鲁米特hypnotic sedative烃化反应药物合成反应gcz138Verapamilcalcium channel blockeranti-hypertension,angina pectoris,cardiac arrhythmia,and cluster headaches抗心律失常药物维拉帕米H3COH3COCH2CNBrNaOHH3COH3COCN烃化反应药物合成反应gcz139(1)(1)结构结构 (2)制备：醛、酮+胺缩合(3)性质羰基-C、-C烯胺烃化R2 NCR CR2R2 NCCRR2R2NCCRRRRXCCRRROR+R-XH2O烃化反应药物合成反应gcz140NHNHON脱水剂：Na2CO3 K2CO3 TsOH 时用苯、甲苯带水烃化反应药物合成反应gcz141ONHO+NORCl-HClNORHNORHHNORH3OORCHONHO+PhCH2BrEt3NCHOCH2Ph烃化反应药物合成反应gcz142ONHN1)CH2=CHCH2BrOCH2CH=CH22)H2ONHO+CH3+NNCH3CH390%10%OMeO2CH2CNHCH3CHBrCO2MeH2OOMeO2CH2CCH3CO2Me烃化反应药物合成反应gcz143NH3CHxHyNH3CHxHyrotationNH3CHxHyNH3CHxHyrotationis not permitteddue to hingrance clashhindrance clash is avoided by rotation烃化反应药物合成反应gcz144烯丙位、苄位的烯丙位、苄位的C烃化烃化烯丙位、苄位烯丙位、苄位CH在强碱作用下生成相应的烯丙位、苄位碳在强碱作用下生成相应的烯丙位、苄位碳负离子，故可以用不同的亲电性烃化剂进行负离子，故可以用不同的亲电性烃化剂进行C烃化反应烃化反应NCH3PhLi/Et2ONCH2LiMe2CHBrNCH2CHMe292%CH2NaNH2CHNan-BuBrCH-Bu-n97%1).n-BuLi/TMEDA/C6H142).CH2Br,-40oH产率：421：4HHTMEDA Me2NCH2CH2NMe2N,N,N,N-Tetramethylethylenediamine烃化反应药物合成反应gcz145烃化反应药物合成反应gcz146利用相转移催化剂在两相之间运送离子使反应发生利用相转移催化剂在两相之间运送离子使反应发生相转移催化剂相转移催化剂 从上图可以看出；相转移催化剂不断地将从上图可以看出；相转移催化剂不断地将CN-从水相从水相运送到有机相，然后又将运送到有机相，然后又将X-从有机相运送到水相。从有机相运送到水相。RX +Q+CN-反应物反应物Q+X-+RCN产物产物NaX +Q+CN-Q+X-+NaCN相转移催化剂相转移催化剂反应物反应物水相水相有机相有机相烃化反应药物合成反应gcz147相转移催化剂相转移催化剂(PTC)*1 定义：能把反应物从一相转移到另一相的催化剂称为相转定义：能把反应物从一相转移到另一相的催化剂称为相转移催化剂。移催化剂。*2 特点：特点：（1）既能溶于水相，又能溶于有机相）既能溶于水相，又能溶于有机相 （2）能与其中一个反应物反应、反应生成的产物能与）能与其中一个反应物反应、反应生成的产物能与 另一个反应物反应另一个反应物反应。烃化反应药物合成反应gcz148（1）鎓盐类（）鎓盐类（Onium Salts）季鉮盐季鉮盐(quaternary arsonium salts)季铵盐季铵盐是最普遍使用的一种相转移催化剂。是最普遍使用的一种相转移催化剂。三乙基苯甲基氯化铵（三乙基苯甲基氯化铵（TEBA）四正丁基溴化铵四正丁基溴化铵以以季铵盐季铵盐(quaternary ammonium salts)为代表为代表季鏻盐季鏻盐(quaternary phosphonium salts)包括包括:烃化反应药物合成反应gcz149CH3(CH2)6CH2Cl+NaCN长长时时间间回回流流H2O无无反反应应CH3(CH2)6CH2CN+NaCl1-3%CH3(CH2)15P(Bu-n)3Brreflux,1.8 h95%NaCN +CH3(CH2)7Br(n-C4H9)3(C16H30)N+Br-CH3(CH2)7CN95%烃化反应药物合成反应gcz150+KMnO4NaOH(4%)CH2Cl2+KMnO4NaOH(4%)CH2Cl2C6H5CH2N+(C2H5)3Cl-,0oCOHOH50%烃化反应药物合成反应gcz151TOMAC的催化作用在于季铵正离子与高锰酸钾的催化作用在于季铵正离子与高锰酸钾负离子形成离子对而进入有机相，在有机相中与负离子形成离子对而进入有机相，在有机相中与烯烃发生氧化反应。只要有少量季铵盐，便可使烯烃发生氧化反应。只要有少量季铵盐，便可使相当量的高锰酸钾负离子进入苯相；增加季铵盐相当量的高锰酸钾负离子进入苯相；增加季铵盐的量，就能全部进入苯相。而在反应中只需要少的量，就能全部进入苯相。而在反应中只需要少量高锰酸钾，就能使有机相中保持一定量的催化量高锰酸钾，就能使有机相中保持一定量的催化剂。剂。+C6H6TOMACCO2HKMnO4烃化反应药物合成反应gcz152RCOH:CCl2RHCOCClCl重重排排RHCCOClClOHHRHCCOOHOHNH3 H2OHRHCCOOHNH2NaOH+CHCl3TEBAC相相转转移移催催化化剂剂Synth.Commun.;1994,24(1),43-46Org.Prep.Proc.Int.;1996,28,345-347应应用用化化学学，1996，13(3)，4649以扁挑酸的制备为例：以扁挑酸的制备为例：首先利用相转移催化原理产生首先利用相转移催化原理产生 :CCl2(以苄基三乙基氯化以苄基三乙基氯化铵（铵（TEBAC）为催化剂制备二氯碳烯）为催化剂制备二氯碳烯)，然后与苯甲醛的碳基，然后与苯甲醛的碳基加成，再经重排，水解制得扁挑酸。加成，再经重排，水解制得扁挑酸。烃化反应药物合成反应gcz153（2）以冠醚或非环多醚类作相转移剂的催化原理）以冠醚或非环多醚类作相转移剂的催化原理（更适合于固（更适合于固-液体系相转移）液体系相转移）M Nu+阴阴离离子子交交换换+(固固相相)冠冠醚醚(溶溶液液)非非环环多多醚醚冠冠醚醚 (溶溶液液)M NuR-YR-Nu冠冠醚醚 M Y冠冠醚醚(溶溶液液)M Y有有机机相相n-C8H17Cl +KCNn-C8H17CN +KCl18-C-6水水相相或或固固相相水水相相或或固固相相有有机机相相OOOOOOOOOOOOKCN烃化反应药物合成反应gcz154OOOOOO18-C-615-C-6穴穴状状化化合合物物(cryptate)穴穴醚醚NOONOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO二二环环己己基基1 18 8-冠冠-6 6苯苯并并1 18 8-冠冠-6 6广广泛泛使使用用烃化反应药物合成反应gcz155氧化反应和还原反应氧化反应和还原反应 相转移催化应用于高锰酸钾氧化反应特别成功，相转移催化应用于高锰酸钾氧化反应特别成功，这是由于这个方法使得高锰酸钾负离子和被氧化的这是由于这个方法使得高锰酸钾负离子和被氧化的化合物置于非极性溶剂的同一相中。例如，葵化合物置于非极性溶剂的同一相中。例如，葵1-烯和中性高锰酸钾水溶液在室温下激烈搅拌数小时烯和中性高锰酸钾水溶液在室温下激烈搅拌数小时仍不能发生反应，但是当加入少量季铵盐则能使氧仍不能发生反应，但是当加入少量季铵盐则能使氧化顺利进行，是葵化顺利进行，是葵1-烯氧化成壬酸。烯氧化成壬酸。OOOOOO18-Crown-6KMnO4烃化反应药物合成反应gcz156（3）非环多醚类）非环多醚类(Acyclic Polyethers)如聚乙二醇（如聚乙二醇（PEG）聚乙醇醚聚乙醇醚 杂环聚醚等杂环聚醚等 OOOnH3CCH3OOOn非环多醚类相转移催化剂，与冠醚性质相似，结合金属离子，非环多醚类相转移催化剂，与冠醚性质相似，结合金属离子，价廉无毒。价廉无毒。PEG分子结构呈链状，可以自由旋转和弯曲，一般分子结构呈链状，可以自由旋转和弯曲，一般分子量为分子量为400600时催化效果较好时催化效果较好 烃化反应药物合成反应gcz157（4）其他相转化剂）其他相转化剂 a）高聚物固载化催化剂）高聚物固载化催化剂(三相相转移催化剂三相相转移催化剂)如将鎓盐等连接在聚乙烯等交聚物上，是一种三相相转如将鎓盐等连接在聚乙烯等交聚物上，是一种三相相转移催化剂。移催化剂。CHnCH2N(CH2CH3)3 Br*CH2*具有易分离，可多次使用等优点具有易分离，可多次使用等优点烃化反应药物合成反应gcz158b）章鱼状分子）章鱼状分子 NNNN(CH2CH2O)4C8H17-n(CH2CH2O)4C8H17-nNn-C8H17(OH2CH2C)4(CH2CH2O)4C8H17-nNn-C8H17(OH2CH2C)4n-C8H17(OH2CH2C)4NNNNNN(CH2OCH2)nCH2OHNNNN(CH2OCH2)nCH2OH(CH2OCH2)nCH2OH(CH2OCH2)nCH2OH(CH2OCH2)nCH2OH(CH2OCH2)nCH2OHHOH2Cn(H2COH2C)HOH2Cn(H2COH2C)HOH2Cn(H2COH2C)HOH2Cn(H2COH2C)HOH2Cn(H2COH2C)HOH2Cn(H2COH2C)烃化反应药物合成反应gcz159相转移催化常用的溶剂相转移催化常用的溶剂 CHCl3,CH2Cl2,ClCH2CH2Cl,PhH,PhCH3,CH3CN,CH3COOCH2CH3,THF,DMSO等等 相转移催化的影响因素相转移催化的影响因素 搅拌速度搅拌速度相转移催化剂相转移催化剂反应物自身结构反应物自身结构反应溶剂反应溶剂反应温度反应温度烃化反应药物合成反应gcz160n-BuOH +PhCH2Cl +50%NaOHn-BuOCH2Ph4%PhCH2OH故故常常在在无无水水条条件件下下制制备备45o6hn-BuOCH2Ph92%5%TBAHS35o1.5h(1)O-烃化烃化n-Bu4N HSO4Tetrabutylammonium hydrogensulfateCOHno reactionMeMePh+Me2SO4+50%NaOHCOMeMeMePhEtONa较较难难85%PE/TBAI代表性应用代表性应用烃化反应药物合成反应gcz161OH+BrCO2EtCH2Cl2/NaOHTEBAC/C6H633oC/8hOCO2EtNC2H5C2H5C2H5CH2ClTEBAC烃化反应药物合成反应gcz162(2)N-烃化烃化+PhCH2Br +50%NaOHNHTBAHS,PhH18h,33oNCH2PhHNRORMe2SO4/NaOHTEBACNRORMeSNHClNNaOH/BenzeneTEABSNNChlorpromazine抗精神病药-氯丙嗪(冬眠灵)typical antipsychotic drug烃化反应药物合成反应gcz163(3)C-烃化烃化92%MeI/NaOH/TBAHS/CH2Cl2PhCH2COCH3PhCHCOCH3MeEtBr/NaOH/TEBACPhCH2CNPhCHCNEt烃化反应药物合成反应gcz164OOOOn-C3H7Br/K2CO3TBABOOOOn-C3H7n-C3H7n-C3H7n-C3H7CO2Naanticonvulsant and mood-stabilizing drug抗癫痫药物-丙戊酸钠(Sodium Valproate)OOi-PrI/TBAHSOOOO+烃化反应药物合成反应gcz