血液和造血系统药物ppt课件

血液和造血系统药物血液和造血系统药物 Drugs Used in Disorders of bleeding天津医科大学根底医学院药理教研室 孟林促凝血药和抗凝血药促凝血药和抗凝血药Coagulants and anticoagulants促凝血药促凝血药coagulantsn定义：定义：是用于治疗凝血因子缺乏、纤溶功是用于治疗凝血因子缺乏、纤溶功能过强或血小板减少等缘由所致凝血功能能过强或血小板减少等缘由所致凝血功能妨碍的一类药物。妨碍的一类药物。n药物：药物：n -影响凝血过程药影响凝血过程药n 维生素维生素K(vitamine K)n 凝血因子制剂或血浆凝血因子制剂或血浆n -抗纤维蛋白溶解药抗纤维蛋白溶解药 antifibrinolyticsn 氨甲苯酸氨甲苯酸(P-aminomethyl benzoic acid,PAMBA)n 氨甲环酸氨甲环酸(tranexamic acid)维生素维生素K(vitamine K)是一族具有甲萘醌根本构造的物质是一族具有甲萘醌根本构造的物质脂溶性维生素脂溶性维生素K-K1存在于绿色植物中存在于绿色植物中-K2由肠道细菌产生由肠道细菌产生水溶性维生素水溶性维生素K-K3(menadione sodium bisulfate，亚硫酸氢钠，亚硫酸氢钠甲萘醌甲萘醌)、-K4(menadiol，甲萘氢醌，甲萘氢醌)作用及机制作用及机制n肝脏首先合成凝血因子肝脏首先合成凝血因子II、IIV、IX、X的前的前体物质体物质n氢醌型维生素氢醌型维生素K参与该凝血因子的羧化而变参与该凝血因子的羧化而变为成熟的凝血因子为成熟的凝血因子n成熟的凝血因子与成熟的凝血因子与Ca2+结合而具有凝血活结合而具有凝血活性。性。n经过羧化反响，氢醌型维生素经过羧化反响，氢醌型维生素K转变为环氧转变为环氧型维生素型维生素K，后者又可经环氧复原酶的作用，后者又可经环氧复原酶的作用复原为氢醌型，继续参与羧化反响。复原为氢醌型，继续参与羧化反响。维生素维生素K临床运用临床运用n维生素维生素K缺乏引起的出血缺乏引起的出血n-梗阻性黄疽、胆瘘梗阻性黄疽、胆瘘n-新生儿因维生素新生儿因维生素K产生缺乏所致出血产生缺乏所致出血n-广谱抗生素引起的出血广谱抗生素引起的出血n口服抗凝血药过量的挽救口服抗凝血药过量的挽救n胆道蛔虫症胆道蛔虫症抗纤维蛋白溶解药抗纤维蛋白溶解药antifibrinolyticsn药物药物n-氨甲苯酸氨甲苯酸(P-aminomethyl benzoic acid,PAMBA)n-氨甲环酸氨甲环酸(tranexamic acid)n作用作用 减少纤维蛋白的降解而产生止血作用。减少纤维蛋白的降解而产生止血作用。n -低剂量时阻止纤溶酶原的活化低剂量时阻止纤溶酶原的活化n -高剂量时直接抑制纤溶酶的活性高剂量时直接抑制纤溶酶的活性n临床运用临床运用 n-纤溶亢进引起的出血，如含有纤溶酶原激活物的器纤溶亢进引起的出血，如含有纤溶酶原激活物的器官官(肝、肺、前列腺、尿道和肾上腺等肝、肺、前列腺、尿道和肾上腺等)手术或创伤后手术或创伤后n-对抗促纤溶药物过量对抗促纤溶药物过量抗凝血药抗凝血药anticoagulants n定义定义n-抗凝血药是指能经过干扰机体生理性凝血过抗凝血药是指能经过干扰机体生理性凝血过程的某些环节而阻止血液凝固的药物。程的某些环节而阻止血液凝固的药物。n药物药物n-肝素肝素 heparin 注射注射n-香豆素类抗凝剂香豆素类抗凝剂 coumarins 口服口服n-枸橼酸钠枸橼酸钠 sodium citrate肝素肝素 heparin药理作用药理作用抗凝作用抗凝作用 体内、体外抗凝，作用迅速。体内、体外抗凝，作用迅速。抗动粥作用抗动粥作用 -调理血脂作用；调理血脂作用；TG,CM,VLDL,HLD-维护动脉内皮作用；维护动脉内皮作用；-抗平滑肌细胞增殖的作用。抗平滑肌细胞增殖的作用。其他其他 -降低血液粘度和抗炎等作用。降低血液粘度和抗炎等作用。肝素抗凝机制肝素抗凝机制n肝素的抗凝机制由抗凝血酶肝素的抗凝机制由抗凝血酶 IIIAT 介导介导n-AT是血浆中的抗凝物质，它是丝氨酸蛋白酶的抑是血浆中的抗凝物质，它是丝氨酸蛋白酶的抑制剂制剂(serine protease inhibitor)n-作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子a、a、a、a、a、和、和a等，使之失活而产生抗凝作用。等，使之失活而产生抗凝作用。n肝素抗凝机制肝素抗凝机制n-肝素带大量负电荷，可与带正电荷的肝素带大量负电荷，可与带正电荷的AT构成可逆构成可逆性复合物，使性复合物，使AT发生构型的改动，更充分地暴显露发生构型的改动，更充分地暴显露其活性中心，从而加速其活性中心，从而加速AT对凝血因子对凝血因子a、a、a、a、a、和、和a等的灭活。等的灭活。n-肝素可加速此过程达肝素可加速此过程达1000倍以上。倍以上。肝素的临床运用肝素的临床运用n防治血栓栓塞性疾病。防治血栓栓塞性疾病。n治疗早期弥散性血管内凝血治疗早期弥散性血管内凝血(DIC)n体外抗凝体外抗凝 如心血管手术、血液透析等的抗凝。如心血管手术、血液透析等的抗凝。n 肝素的不良反响肝素的不良反响n出血出血 发生率为发生率为5%10%，轻度自发性出血，停药可，轻度自发性出血，停药可自行恢复，严重出血以硫酸鱼精蛋白自行恢复，严重出血以硫酸鱼精蛋白(protamine sulfate)挽救，挽救，1mg硫酸鱼精蛋白约中和硫酸鱼精蛋白约中和1mg的肝素，的肝素，每次不能超越每次不能超越50mg。n血小板血小板 发生率发生率5%6%n过敏反响过敏反响 发热、皮疹、鼻炎等。发热、皮疹、鼻炎等。n其他其他 长期运用可引起脱发、骨质疏松等。长期运用可引起脱发、骨质疏松等。低分子量肝素低分子量肝素 low molecular weight heparin,LMWHn低分子量肝素的特点：低分子量肝素的特点：n-对因子对因子a有选择性对抗作用，对其它因子和血小板有选择性对抗作用，对其它因子和血小板的影响较小，引起的出血并发症少的影响较小，引起的出血并发症少n-抗凝血作用强，分子量越小的肝素抗抗凝血作用强，分子量越小的肝素抗a作用越强作用越强n-生物利用度高、半衰期长生物利用度高、半衰期长n临床常用的临床常用的LMWH制剂制剂n-依诺肝素依诺肝素enoxaparin lovenox、n-替地肝素替地肝素tedelparin fragmin、n-藻酸双酯钠藻酸双酯钠polysacccharide sulfate等。等。香豆素类抗凝剂香豆素类抗凝剂 coumarin anticoagulantsn香豆素类是一类含有4-羟基香豆素根本构造的药物，为口服抗凝血药。n常用药物n-华法林(warfarin)n-双香豆素(dicoumarol)n-醋硝香豆素(acenocoumarol)药理作用与机制药理作用与机制n香豆素类是一种口服抗凝血药，体外无抗凝作香豆素类是一种口服抗凝血药，体外无抗凝作用。用。n本类药物是维生素本类药物是维生素K的拮抗剂。能抑制肝脏的的拮抗剂。能抑制肝脏的维生素维生素K环氧复原酶，阻止维生素环氧复原酶，阻止维生素K的环氧型的环氧型向氢醌型的转变，从而妨碍维生素向氢醌型的转变，从而妨碍维生素K的再利用，的再利用，影响凝血因子影响凝血因子II、VII、IX、X的活化，产生抗的活化，产生抗凝作用凝作用n临床运用临床运用n-防治血栓栓塞性疾病，如静脉血栓栓塞、防治血栓栓塞性疾病，如静脉血栓栓塞、外周动脉血栓栓塞、心房纤颤伴有附壁血外周动脉血栓栓塞、心房纤颤伴有附壁血栓、肺栓塞、心脏外科手术和冠状动脉闭栓、肺栓塞、心脏外科手术和冠状动脉闭塞等。塞等。n-本药起效慢，对需快速抗凝者应先选用肝本药起效慢，对需快速抗凝者应先选用肝素，再运用香豆素类进展长期抗凝。素，再运用香豆素类进展长期抗凝。n不良反响不良反响n-出血出血 发生率为发生率为9%10%，可累及机体的，可累及机体的一切脏器。轻度出血减量或停药即可缓解，一切脏器。轻度出血减量或停药即可缓解，但中度或严重出血者，应给予维生素但中度或严重出血者，应给予维生素K对抗。对抗。n-其他其他 胃肠道反响、粒细胞增多等，华法胃肠道反响、粒细胞增多等，华法林能够引起肝脏损害，并有致畸作用。林能够引起肝脏损害，并有致畸作用。纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药溶栓药溶栓药thrombolytic drugsn药物药物n-链激酶链激酶(streptokinase，SK)n-尿激酶尿激酶(urokinase，UK)n-组织型纤溶酶原激活剂组织型纤溶酶原激活剂(tissue-type plasminogen activator,t-PA)n作用作用n-使血管内新颖血栓溶解使血管内新颖血栓溶解链激酶链激酶(streptokinase，SK)n药理作用与机制药理作用与机制n-对多种缘由引起的血管内新构成的血栓均有溶解作对多种缘由引起的血管内新构成的血栓均有溶解作用用n-特点：选择性差，呈现全身纤溶形状。特点：选择性差，呈现全身纤溶形状。n-机制：使纤溶酶原转化为纤溶酶，发扬溶解纤维蛋机制：使纤溶酶原转化为纤溶酶，发扬溶解纤维蛋白的作用。白的作用。n临床运用临床运用n-血栓栓塞性疾病的治疗，如深部静脉血栓、肺栓塞、血栓栓塞性疾病的治疗，如深部静脉血栓、肺栓塞、眼底血管栓塞、心肌梗死均具有一定的疗效。眼底血管栓塞、心肌梗死均具有一定的疗效。n不良反响不良反响n-易致全身性纤维蛋白溶解反响而引起出血，发生率易致全身性纤维蛋白溶解反响而引起出血，发生率约为约为5%，可用抗纤溶药对抗。，可用抗纤溶药对抗。n-过敏反响，可出现发热、寒战、头痛等过敏反响病过敏反响，可出现发热、寒战、头痛等过敏反响病症。症。尿激酶尿激酶(urokinase，UK)n作用作用n-尿激酶能使纤溶酶原分子中的精氨酸尿激酶能使纤溶酶原分子中的精氨酸-缬氨酸缬氨酸肽键断裂，构成纤溶酶，产生纤溶作用。肽键断裂，构成纤溶酶，产生纤溶作用。n临床运用临床运用n-同同SK，但，但UK不具有抗原性、不引起过敏反不具有抗原性、不引起过敏反响响n不良反响不良反响n-出血、呕吐等。出血、呕吐等。组织型纤溶酶原激活剂组织型纤溶酶原激活剂tissue-type plasminogen activator,t-PAn组织型纤溶酶原激活剂是天然存在于机体的血管壁、组织型纤溶酶原激活剂是天然存在于机体的血管壁、心脏等组织中的物质。心脏等组织中的物质。nt-PA(或或rt-PA)能选择性地与血栓中的纤溶酶原结合能选择性地与血栓中的纤溶酶原结合并激活为纤溶酶，溶解血栓。并激活为纤溶酶，溶解血栓。nt-PA对血浆中游离的纤溶酶原以及纤维蛋白的作用对血浆中游离的纤溶酶原以及纤维蛋白的作用很弱。所以，很弱。所以，t-PA的溶栓作用较强，对血栓具有选的溶栓作用较强，对血栓具有选择性，作用出现迅速，再灌注率高。择性，作用出现迅速，再灌注率高。n引起出血的副作用较小。引起出血的副作用较小。n主要用于心肌梗死、肺栓塞等主要用于心肌梗死、肺栓塞等抗血小板药抗血小板药 antiplatelet drugsn抗血小板药抗血小板药n 是指能抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，是指能抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，阻止血栓的构成，用于防治心脏或脑缺血性疾阻止血栓的构成，用于防治心脏或脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。病、外周血栓栓塞性疾病的药物。n血小板的聚集与解聚血小板的聚集与解聚n-cAMP 抗血小板凝聚抗血小板凝聚.PGI2能较强地刺激腺能较强地刺激腺苷酸环化酶，迅速添加血小板内苷酸环化酶，迅速添加血小板内cAMP浓度，浓度，降低血小板的敏感性。降低血小板的敏感性。n-ADP、TXA2、肾上腺素和凝血酶等可使升高、肾上腺素和凝血酶等可使升高的的cAMP程度程度而诱导血小板的聚集。而诱导血小板的聚集。血小板细胞膜磷脂 磷脂酶A2 花生四烯酸 脂氧酶 环氧酶 阿司匹林类 LTS PGG2 PGH2 PGI2合成酶 TXA2合成酶 PGI2 TXA2 血管扩张 收缩血管 血小板解聚 血小板聚集花生四烯酸的代谢途径花生四烯酸的代谢途径cAMP)cAMP)利多格雷利多格雷ADP噻氯匹定噻氯匹定双嘧达莫双嘧达莫常用抗血小板药物常用抗血小板药物n环氧酶抑制药环氧酶抑制药 阿司匹林阿司匹林 aspirinenTXA2拮抗药拮抗药 利多格雷、前列环素利多格雷、前列环素PGI2；n腺苷酸环化酶活化药和磷酸二酯酶抑制药腺苷酸环化酶活化药和磷酸二酯酶抑制药 n 双嘧达莫双嘧达莫(dipyridamole)n干扰干扰ADP介导血小板活化药介导血小板活化药 噻氯匹定噻氯匹定(ticlopidine)n其他其他 利多格雷利多格雷Ridogreln作用作用n-抑制抑制TXA2合成酶合成酶n-阻断阻断TXA2受体受体n运用运用n-防治血管栓塞，降低中风发生率防治血管栓塞，降低中风发生率n不良反响不良反响n-胃肠道反响胃肠道反响双嘧达莫双嘧达莫(dipyridamole),又名潘生丁又名潘生丁n药理作用药理作用n-抑制血小板粘附和聚集。抑制血小板粘附和聚集。n机制机制n-添加添加cAMP含量，抑制血小板聚集含量，抑制血小板聚集激活腺苷酸环化酶，使血小板内激活腺苷酸环化酶，使血小板内cAMP的含量添加；的含量添加；抑制磷酸二酯酶的活性，减少抑制磷酸二酯酶的活性，减少cAMP水解为水解为5-AMPn-抑制抑制TXA2生成，而刺激生成，而刺激PGI2生成并加强其活性。生成并加强其活性。n临床运用临床运用n-防治血栓栓塞性疾病。防治血栓栓塞性疾病。n不良反响不良反响n-表现为胃肠道病症、头晕和外周血管扩张所致的面表现为胃肠道病症、头晕和外周血管扩张所致的面红、皮疹、乏力等。红、皮疹、乏力等。噻氯匹定噻氯匹定(ticlopidine)n药理作用药理作用 n -抑制血小板的粘附，延伸出血时间抑制血小板的粘附，延伸出血时间n机制机制n 本药在体内转化为活性代谢产物，不可逆地抑制本药在体内转化为活性代谢产物，不可逆地抑制ADP诱导的血小板聚集作用诱导的血小板聚集作用n临床运用临床运用n 主要用于防治动脉血栓栓塞性疾病，如缺血性心脏主要用于防治动脉血栓栓塞性疾病，如缺血性心脏病、脑血管病等，特别适用于不宜运用阿司匹林治疗病、脑血管病等，特别适用于不宜运用阿司匹林治疗的患者。的患者。n不良反响不良反响n-最常见的是胃肠道病症，约最常见的是胃肠道病症，约20%的患者发生腹泻；的患者发生腹泻；n-最严重的是骨髓抑制，表现为中性粒细胞等血细胞最严重的是骨髓抑制，表现为中性粒细胞等血细胞n-还可见皮疹等。还可见皮疹等。抗贫血药抗贫血药n缺铁性贫血：小细胞、低色素性贫血。缺铁性贫血：小细胞、低色素性贫血。n 药物：铁剂药物：铁剂n巨幼红细胞性贫血：大细胞、高色素性贫巨幼红细胞性贫血：大细胞、高色素性贫血血n 药物：叶酸、维生素药物：叶酸、维生素B12n再生妨碍性贫血：再生妨碍性贫血：全血细胞减少。全血细胞减少。n 治疗：激素、输血等。治疗：激素、输血等。复习思索题：复习思索题：肝素、双香豆素的作用机制、临床运用和不良反响维生素K作用及运用各种抗凝血药过量的挽救溶栓药作用及运用