如何建立质量体系并确保其有效运行

如何建立质量体系并确保如何建立质量体系并确保其有效运行其有效运行因素控制 Factors control质量质量管理系统管理系统生产系统生产系统动力设施动力设施与生产设备与生产设备物料系统物料系统实验室控制实验室控制包装和包装和贴签管理贴签管理质量管理工程与质量管理工程与GMP质量管理工程与质量管理工程与GMP消费者（和其他利益相关方）Customer要求Requirement 消费者（和其他利益相关方）customer要求Requirement管理职责Responsibilies 产品实现管理、分析和改善资源管理产品持续改进质量系统/Improve quality system continually 质量体系质量体系文件与记文件与记录系统录系统验证验证生产生产管理管理设备设设备设施管理施管理供应商供应商管理管理物料物料管理管理质量质量职责职责主要质主要质量控制量控制流程流程实验室实验室管理管理计量管计量管理理风险管理流程风险管理流程偏差管理流程偏差管理流程变更管理流程变更管理流程质量回顾流程质量回顾流程CAPA管理管理投诉与召回投诉与召回自检管理流程自检管理流程文件系统文件系统文件结构文件结构文件系统文件系统规程起草与执行规程起草与执行p基于法规n法规明确要求的流程和职责，将法规改写为自己的规程p如，产品放行、召回p基于组织职责、依从法规n法规明确流程要求，结合自己的组织职责编写p如，变更管理、偏差管理、供应商管理、验证管理等p基于流程设计、遵循法规n法规仅明确了原则要求，应按照自己的流程设计编写p如，生产现场管理、批记录管理、CAPA管理、风险管理等p普遍应克服的问题nQA包办一切！缺乏可操作性n脱离自身流程，缺乏现实性文件系统文件系统规程起草与执行规程起草与执行p谁执行谁起草的重要性p注册标准与风险评估的作用与意义，如n非无菌产品氨基酸热源内毒素控制要求对D级环境清洁程序的影响n不同取样（间）流程要求不同的管理规程p主要的质量管理流程的管理目的和意义是什么？n偏差管理n变更管理n产品质量回顾n风险管理n一些主要质量管理规程的实施要点一些主要质量管理规程的实施要点p偏差管理偏差管理p变更管理变更管理pCAPAp风险管理风险管理p产品质量回顾产品质量回顾p投诉管理投诉管理pOOSp供应商管理供应商管理p实验室管理规范（理化、微生物、无菌实验室管理规范（理化、微生物、无菌）pGMP自检（审计）自检（审计）p标签标签/标识管理标识管理p生产现场管理（预防差错、污染、交叉污染管理）生产现场管理（预防差错、污染、交叉污染管理）p生产批记录生产批记录/检验记录的管理检验记录的管理偏差控制的重点偏差控制的重点企业文化对偏差管理的影响，考核的负面作用企业文化对偏差管理的影响，考核的负面作用p应急措施的有效性和合理性n产品的隔离与保护n过程的详细记录n偏差处理时，物料的管理p标识、隔离、返工、复检产品释放p影响范围、影响程度及风险评价n相连批次的评价p根本原因的深度和准确性n系统的、体系的原因n5 WHY偏差控制控制的重点偏差控制控制的重点keys of deviation controlp偏差事故p偏差原因的调查n什么时候由谁发现的偏差？n偏差的结果是什么？n什么是可能的根源？n这种情况以前发生过吗？n对产品的质量会造成什么风险？p偏差处理纠正措施的制定n基于质量风险nCAPA的有效性n必要的监控、检验、稳定性考察p误解nQA是偏差调查的主体nQA决定结果出现偏差并识别出现偏差并识别偏差部门采取应急措施偏差部门采取应急措施报告偏差填写偏差调查表报告偏差填写偏差调查表QA对偏差分类对偏差分类否否是否成立偏差处理小组是否成立偏差处理小组重大偏差重大偏差成立偏差处理小组成立偏差处理小组影响及风险分析影响及风险分析根本原因调查根本原因调查预防纠正措施制定预防纠正措施制定CAPA执行并报告执行并报告是是是是否否QA负责人关闭偏差负责人关闭偏差质量负责人关闭偏差质量负责人关闭偏差重大偏差重大偏差是是否否偏差处理流程图偏差处理流程图一些常见的典型偏差处理一些常见的典型偏差处理p收率超出标准n高于标准n低于标准np设备突发性故障n筛网破裂n过滤袋漏（跑）料np物料标示/生产标示错误变更控制的重点变更控制的重点 keys of deviation controlp变更的影响范围界定n不仅仅是变更主体本身，“人、机、料、法、环”p变更计划的风险评价n直接风险与间接风险n法规/注册风险p变更计划实施效果的评价n验证与确认n稳定性评价变更部门申请变更变更部门申请变更填写变更申请表填写变更申请表QA分类分类QA负责人关闭变更负责人关闭变更质量负责人关闭变更质量负责人关闭变更执行计划并报告结果执行计划并报告结果制定变更实施计划制定变更实施计划影响及风险分析影响及风险分析成立变更评估小组成立变更评估小组主要变更主要变更是否成立变更评估小组是否成立变更评估小组主要变更主要变更是是否否是是否否是是否否批准实施计划批准实施计划变更处理流程图变更处理流程图一些常见的典型变更处理一些常见的典型变更处理p批量变更n增加总混步骤n改变总混方式和设备np生产设备的变化（结构、工作机理）p原辅料供应商的变更产品质量回顾产品质量回顾p趋势分析是核心n是否正态n均值是否明显偏离标准中值n是否明显趋向于标准限度的一端p发现系统缺陷是目的p通过CAPA改进系统是宗旨URS用户需求用户需求运行确认运行确认性能确认性能确认安装确认安装确认设计确认设计确认结构测试结构测试工厂测试工厂测试/现场测试现场测试设计文件设计文件需要与标准需要与标准确认确认 确认确认新产品/新项目工艺验证变更控制系统运行与维护验证的重要概念验证的重要概念 功能性要求功能性要求验证主计划与年度验证计划验证主计划与年度验证计划p验证主计划n识别系统中验证的对象n评估确定验证的内容p参考实例p有关再验证周期n法规/风险评估n无菌模拟罐装-每年n无菌灭菌工艺-每半年n非无菌产品工艺验证-2-3年n设备设施-5年左右nHAVC/纯化水-3年左右n工艺验证p原料药n起始物料与批号追溯n关键工艺参数的评价及验证研究设计n回收溶媒标准研究与套用工艺验证设计n回收母液标准研究与套用工艺验证设计n杂质去除验证n溶媒中杂质去除的验证n稳定性n工艺验证p制剂n各工艺步骤的工艺参数与质量特征的评价与确定n取样规划n接受标准p片剂制粒 松密度、粒度分别、流动性等物理质量特征p片剂压片 取样代表性问题 重量差异、硬度、厚度清洁验证p原料药n不仅关注上一个产品的残留，而且要关注上一个产品中间产品的残留、副产物残留n清洗溶剂的残留n清洗剂的残留n阀门管道的清洗风险n取样p擦拭、淋洗、漂洗水n清洗的几个周期需要确认p产品生产结束至清洗的时间间隔p清洗后放置的时间限度p连续生产同品种的周期清洁验证p制剂n产品分组与最难清洗产品的认定n设备分组与最难清洗设备的认定n设备链的面积n取样p擦拭、淋洗n接受标准p目测洁净目测洁净 清洁后在设备表面上无可见残留物。加样研究发现对大多数活清洁后在设备表面上无可见残留物。加样研究发现对大多数活性成分来说限度浓度都是可见的性成分来说限度浓度都是可见的(可能不适用于高活性低剂量药物。)p不超过不超过10ppm 一种产品出现在另外一种产品中的量的限度(基于起始物料中重金属含量)。p不超过不超过 0.1%一种产品的一般治疗剂量出现在之后服用产品中的最大日一种产品的一般治疗剂量出现在之后服用产品中的最大日剂量中剂量中。清洁验证p取样回收率n大于50%p分析方法n验证p最低检测限p灵敏度无菌产品生产涉及的一些特殊验证p培养基模拟灌装培养基模拟灌装p消毒剂消毒效果验证消毒剂消毒效果验证p灭菌柜性能验证灭菌柜性能验证p更衣程序确认更衣程序确认p已灭菌物品有效期验证（包括培养基。实验器具、无菌衣、生产用灭菌器具等）已灭菌物品有效期验证（包括培养基。实验器具、无菌衣、生产用灭菌器具等）p主要原辅料及中间体微生物负荷检测方法学验证主要原辅料及中间体微生物负荷检测方法学验证p微生物回收率验证微生物回收率验证p生产灭菌设备及管道灭菌效果的确认生产灭菌设备及管道灭菌效果的确认p菌种保藏方式确认菌种保藏方式确认p无菌产品包装寿命周期确认无菌产品包装寿命周期确认p生产用无菌衣灭菌最大次数验证生产用无菌衣灭菌最大次数验证p无菌生产区大消毒效果确认无菌生产区大消毒效果确认p环境监测平皿监测效果确认环境监测平皿监测效果确认p报警系统确认报警系统确认p产品内毒素检测方法学确认产品内毒素检测方法学确认p两个重要记录的管理p生产批记录和原始检验记录n严格受控p起草、审核、审批、印制、发放的流程严格管理p逐页进行编码管理n记录内容QC实验室管理p分析方法验证与确认p仪器的验证nHPLC/GC/IR、培养箱、恒温恒湿箱、天平p标准品/对照品管理n效期、开瓶效期、溶液效期n标示、批号管理p取样、分样与留样p持续稳定性与加速稳定性pOOS与OOTGMP实施中常见问题p实际工艺与注册工艺不一致问题p成品零头问题p偏差无法如实记录的问题n工艺缺陷而无法“解决”p变更随意而且风险评估缺失问题n批量、供应商p风险管理注重形式n旋风干燥管道的清洗风险n扩大批量变更带来的保温时间延长对稳定性的影响n巴氏消毒换热器安装在纯水储罐内，渗漏污染的巨大风险n回收溶剂及母液套用标准控制及验证缺失GMP实施中常见问题p微生物实验室菌种与培养基管理问题n批号管理、存放风险pQC实验室忽视验证，包括仪器和法定方法的确认pHAVC、纯化水等的行动限、警戒线p成品收率长期异常偏高的问题pHAVC、纯化水验证内容缺少错误和采用标准nISO14644p自净时间测试方法不同p尘埃粒子取样方法不同p直接接触产品的气体验证问题p培训实际效果的问题第三方质量审计p高水平的第三方质量审计是保证GMP体系运行及持续改进最有效的方法之一p是GMP自检的一种高效互补方式p突破习惯思维，多角度审视体系问题？谢谢观看/欢迎下载BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES.BY FAITH I BY FAITH