医疗器械洁净室检查要点指南

医疗器械干净室（区）检查要点指南（征求意见稿）前言随着无菌医疗器械和体外诊断类产品的发展，国内相继颁布实行了医疗器械生产质量管理规范和体外诊断试剂生产实行细则等法规规定，以提高医疗器械产品生产总体水平，以保障医疗器械产品的安全性、有效性这一基本准则为出发点，与国际原则相接轨，督促指引医疗器械生产公司进行规范化、原则化和规模化生产。法规规定，医疗器械的生产一方面要具有满足规定的基本设施和工作环境，对于无菌医疗器械、体外诊断试剂产品而言，干净室（区）的硬件条件必不可少，因此对于干净室（区）的环境控制规定得到了行业的普遍关注。干净室（区）是无菌医疗器械、体外诊断试剂产品生产过程中不可缺少的生产环境，其环境控制水平直接或间接的影响着医疗器械产品的质量。本检查要点指南旨在协助北京市医疗器械监管人员增强对医疗器械干净室（区）有关过程的认知和把握，指引全市医疗器械监管人员对医疗器械生产公司干净室（区）控制水平的监督检查工作。同步，为医疗器械生产公司在干净室（区）环节的管理规定提供参照。本指南重要以现行医疗器械法规、原则中对于干净室（区）的规定为基本，特别是以无菌医疗器具生产管理规范（YY0033-）的有关规定为主，部分借鉴了医药工业干净厂房设计规范（GB50457-）、干净室及有关受控环境第3部分：检测措施（GB/T 25915.3-）等国标的有关规定。当国家有关法规、原则、检查规定发生变化时，应重新讨论以保证本指南持续符合规定。一、合用范畴本指南可作为北京市药物监督管理局组织、实行的医疗器械生产公司许可证核发、变更、换证等现场检查、医疗器械质量管理体系考核、医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实行细则、医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械实行细则检查、体外诊断试剂生产实行细则检查、医疗器械生产监督检查等各项波及干净室（区）检查的参照资料。二、检查要点及流程如下检查要点的表述重要分为对现场状况和文献资料的检查两部分，但在实际检查过程中应特别注意现场查看、询问、记录的状况与公司的规定、文献、记录的符合性。1.现场观测公司生产、检查干净室（区）环境（1）干净室（区）入口处与否张贴平面图，标记干净室（区）布局、人流物流走向，布局与否与实际状况相符。（2）进入一更与否进行换鞋、脱外衣，洗手，与否设立门档，与否张贴洗手环节。（3）进入二更与否进行穿干净服（鞋）、口罩、帽子、手消毒。手消毒剂与否认期更换。与否设立自动出水设施、烘干器。（4）二更与否设立整衣镜、以便穿干净服设施，与否张贴更衣流程。与否设立存衣、挂衣设施。干净工作服和工作帽与否有效遮盖内衣、毛发；对于无菌工作服还能包盖脚部，并能阻留人体脱落物。（5）与否设立缓冲间或风淋室，干净室（区）工作人员超过5人的，风淋室旁与否设立旁通门。风淋室与否有避免门同步启动的措施。（6）干净室（区）内与否设立洁具间、洗衣间、工位器具间等辅助功能间。洗衣间与否布置了整衣晾衣区域，与否具有了干净服或无菌服消毒灭菌措施。洗衣间洗衣设施配备与否合理，以满足洗衣、洗鞋需求。衣服和鞋与否分别清洗。不同干净度级别干净室（区）使用的干净工作服与否认期在相应级别干净环境中分别清洗、干燥、整顿和保存，并区别使用。干净服和无菌服清洗与否使用符合规定的工艺用水。 （7）干净室（区）内与否使用无脱落物、易清洗、消毒的清洁卫生工具。（8）洁具间、洗衣间、工位器具间以及需要使用工艺用水的功能间与否设立了水路管道，与否标记工艺用水的种类和流向。与否设立地漏（万级及以上干净室（区）不适宜设立地漏），地漏与否具有防倒灌措施。地漏与否及时清洁。（9）干净室（区）的墙面、地面、顶棚表面与否平整、光滑、无裂缝，无霉迹，各接口处与否严密，无颗粒物脱落，不易积尘，便于清洁，耐受清洗和消毒，与否使用了防火材料。干净室（区）内的管道、墙上设施与墙壁或顶棚接触部位与否密封。（10）与否设立了与产品生产工艺相相应的专用功能间或区域，如注塑间、干燥间等，其送回风管理和配备的设备与否符合法规、原则规定和工艺的规定。注塑间内与否设立了模具寄存间。（11）干净室（区）内特殊生产工序需要百级干净环境的，与否配备层流罩、干净工作台等设备。体外诊断试剂阳性物质解决与否在万级环境下阳性间进行，并配备生物安全柜。阳性间与否具有灭活设施、原位消毒设施。对于进行危险度二级及以上的病原体操作的，空气与否经除菌过滤后排出。（12）与否设立了物料入口，入口处与否采用风淋或传递窗，与否进行净化解决，与否有避免窗同步启动的措施，门窗与否密封良好。（13）干净室（区）内人流物流走向与否交叉。（14）干净室（区）内不同干净度功能间之间，门的启动与否向着干净度级别高的方向，门与否密封良好。干净室（区）内回风口与否被遮挡。（15）相邻不同干净级别功能间之间与否设立了压差表，压差表与否贴有计量校准标记。压差表零点精度与否符合规定。相似干净度级别干净室（区）间的压差梯度与否合理。（16）干净室（区）内与否合理设立了温湿度计，与否贴有计量校准标记。（17）产品生产工艺需要使用工艺用气的，与否设立了工艺用气通道、空气压缩机。（18）干净室（区）内与否使用漆面或木质材质物品。操作台与否光滑、平整、无缝隙、不脱落尘粒和纤维、不易积尘并便于清洗消毒。（19）干净室（区）内与否设立了空气消毒装置，如设立紫外线灯，与否设立总开关。紫外线灯管与否认期更换。（20）干净室（区）内与否设立了独立的成品出口。（21）干净室（区）内与否设立了安全门，与否具有敲击工具。（22）不同空气干净级别区域之间的物料传递如采用传送带时，与否进行分段传送。（23）干净室（区）内工作人员与否穿拖鞋，化妆及佩戴饰物等，与否将个人物品带入干净室（区）（24）生产无菌和植入性医疗器械生产公司，对于新建实验室的，生产公司与否分别建立万级下局部百级的无菌检查室、微生物限度室和阳性对照室（涉及人流、物流相对独立）。 共用无菌检查室和微生物限度室的与否进行清场。（25）与否配备了干净室（区）环境监测设备及配套用实验用设备，如尘埃粒子计数器、风速仪、以及用于沉降菌或浮游菌检测的培养箱（培养细菌或真菌（霉菌）设备和培养皿、配备所用试剂等。（26）查空调机组设立与否合理，压差表与否进行计量校准，与否标明初、中效位置及气流走向。使用臭氧方式进行环境消毒的，与否配备臭氧发生器。对于有干燥规定的，与否配备除湿设备。2.查阅公司干净室（区）有关的管理文献、记录（1）现场提供的干净室（区）平面图与否与实际状况一致，与否标记了不同产品、不同工序相应的干净环境。（2）与否制定了人员净化管理规定。（3）与否制定了人员卫生管理规定和干净室（区）工作守则。（4）与否制定了干净服管理规定。（5）与否制定了干净室（区）卫生管理规定，涉及设备、工装模具及工位器具清洁规定；操作台、场地、墙壁、顶棚清洁规定以及清洁工具的清洁及寄存规定。干净室（区）内使用的设备，其构造型式与材料与否对干净环境产生污染，与否有避免尘埃产生和扩散的措施。设备、工艺装备与管道表面与否光洁、平整、无颗粒物质脱落，并易于清洗和消毒或灭菌。生产设备所用的润滑剂、冷却剂、清洗剂及在干净区内通过模具成型后不清洗的零配件所用的脱模剂，与否对产品导致污染。（6）与否制定了物料净化管理规定。（7）与否制定了干净室（区）空气消毒规定和消毒剂选择、使用的管理规定。净室（区）内所用的消毒剂或消毒措施与否对设备、工艺装备、物料和产品导致污染。消毒剂品种与否认期更换，避免产生耐药菌株。（8）与否制定了干净环境平常监测管理规定。（9）与否制定了清场管理规定。（10）与否填写了人员进出干净室（区）记录。（11）与否填写了手消毒剂使用记录、人员定期消毒记录。（12）与否填写了干净服清洗、消毒灭菌记录。（13）与否填写了干净室（区）卫生清洁记录。（14）与否填写了干净室（区）空气消毒记录。（15）与否填写了干净环境平常监测记录。（16）与否填写了干净环境清场记录。（17）使用紫外线灯进行干净环境消毒的，与否填写了紫外线灯使用记录。（18）与否提供了干净室（区）沉降菌（或浮游菌）监测布点图。（19）如果空调系统不是持续启动，与否填写了空调系统开关时间和干净室（区）使用时间的记录。（20）与否提供了干净环境第三方检查机构监测记录（一般状况下为1年）、检测设备计量证书。（21）与否提供了干净室（区）工作人员体检记录。（22）与否填写了空调机组中效清洗、高效更换、压差监测等维护记录。（23）与否对进行干净室（区）内工作人员进行了微生物知识等方面的培训，与否保存培训记录。参照资料目 录第一部分 干净室（区）基本知识一、干净室（区）的定义二、干净室（区）的预期用途三、干净室（区）合用的产品四、干净室（区）的构成五、干净室（区）的干净度级别和设立原则六、干净室（区）的平常监测项目七、影响干净室（区）干净度的重要因素第二部分 干净室（区）管理规定一、干净室（区）总体规定二、干净室（区）设计和装修规定三、干净室（区）环境控制规定四、干净室（区）验证规定五、干净室（区）运营管理和平常维护规定第一部分 干净室（区）基本知识一、干净室（区）的定义干净室（区）是指将一定空间范畴内的空气中的尘粒、微粒子、有害空气、细菌、微生物等污染物排除，并将室内温度、干净度、室内压力、气流速度与气流分布、噪音振动及照明、静电控制在某一需求范畴内，而所予以特别设计的房间。其建筑构造、装备及其作用均具有减少该房间（区域）内污染源的介入、产生和滞留的功能。不管外在空气条件如何变化，其室内均能具有维持原先所设定规定的干净度、温湿度及压力等性能的特性。对于医疗器械而言，干净室（区）涉及生产区域和检查区域。无菌医疗器具生产管理规范（YY0033-）原则中对干净室（区）定义有了明确的规定，即需要对尘埃及微生物含量进行控制的房间（区域），其建筑构造、装备及其作用均具有减少对该房间（区域）内污染源的介入、产生和滞留的功能。干净室及有关受控环境 第1部分：空气干净度级别（GB/T 25915.1-）中规定，干净室或干净区是指空气悬浮粒子浓度受控的房间或专用空间。干净区可以是开放的或封闭的，可在也可不在干净室内。二、干净室（区）的预期用途干净室（区）最重要的作用在于控制产品所接触大气的干净度及温湿度，使产品能在一种良好的环境空间中生产、制造和微生物检查，此空间我们称之为干净室（区）。三、干净室（区）合用的产品（一）合用于通过最后灭菌的措施、通过无菌加工技术使产品无任何存活微生物的医疗器械以及体外诊断试剂产品的生产，如血管内支架、骨科植入物、体外诊断试剂等。（二）需要控制初始污染菌的医疗器械品种，如透析粉（液）等。（三）与产品直接接触的单包装。四、干净室（区）的构成一般状况下，干净室（区）是指医疗器械生产和检查所需的工作环境，对于生产环节，应涉及与生产产品工艺流程相相应的功能间，如注塑间、干燥间等；对于检查环节，应涉及与检查有关的功能间，如阳性对照间、无菌检查间和微生物限度间等；为生产服务的辅助功能间，如洗衣间、洁具间等以及连接各功能间的缓冲过渡通道。五、干净室（区）的干净度级别和设立原则（一）干净度级别干净度：干净环境内单位体积空气中含不小于或等于某一粒径悬浮粒子的容许记录数。根据无菌医疗器具生产管理规范（YY0033-）原则，干净室（区）的环境级别分为30万级、10万级、万级和百级。表1 无菌医疗器械生产管理规范（YY0033-）中空气干净度级别干净度级别尘埃最大容许数，个/m3微生物最大容许数0.5m5m沉降菌，个/皿浮游菌，个/m3100级3 50001510 000级350 0002 0003100100 000级3 500 00020 00010500300 000级10 500 00060 00015医药工业干净厂房设计规范（GB50457-）中对干净度级别也作出了有关的规定。表2 医药工业干净厂房设计规范（GB50457-）中医药干净室区空气干净度级别空气干净度级别悬浮粒子最大容许值（个/m3）微生物最大容许值0.5m5m浮游菌（cfu/m3）沉降菌（cfu/皿）100级350005110000级3500001003100000级35000000050010300000级1050000060000-15（二）设立原则除了上述原则之外，国家食品药物监督管理局发布的医疗器械生产质量管理规范（试行）中分别规定了植入性医疗器械干净室（区）设立原则和无菌医疗器械干净室（区）设立原则，体外诊断试剂生产实行细则（试行）中也规定了相应产品生产环境级别规定，生产公司应结合相应法规规定和技术原则规定辨认并拟定本公司干净环境级别，并验证后执行。医疗器械法规和原则没有规定的，生产公司可参照上述规定拟定产品生产干净级别，或自行验证并拟定产品的生产干净级别。干净室（区）干净度级别设立原则：1.采用使污染降至最低限的生产技术，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染。倡导技术进步，建议用先进的生产技术。涉及先进的生产工艺、先进的设备、工装和设施等。在生产过程中尽量减少人为因素，最大限度地使产品不暴露在操作环境中，尽量避免人与产品的直接接触。2.植入和介入到血管内器械，不清洗零部件的加工，末道清洗、组装、初包装及其封口，不低于 10 000级。植入到人体组织、与血液、骨腔或非自然腔道直接或间接接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道清洗、组装、初包装及其封口等，不低于100 000级。与人体损伤表面和粘膜接触器械，（不清洗）零部件的加工、末道精洗、组装、初包装及其封口，不低于300 000级。与无菌医疗器械的使用表面直接接触、不清洗虽然用的初包装材料，宜遵循与产品生产环境的干净度级别相似的原则，使初包装材料的质量满足所包装无菌医疗器械的规定。若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触，不低于300 000级。对于有规定或无菌操作技术加工的，在10 000级下的局部100级干净区内。干净工作服清洗、干燥和穿干净工作服室、专用工位器具的末道清洗与消毒的区域的空气干净度级别可低于生产区一种级别。无菌工作服的清洗可在100000级干净区内，但灭菌后的整顿、贮存应在10000级干净室（区）内。医疗器械法规规定，高风险生物活性物料（如强毒微生物、芽胞菌制品、激素类试剂组分、放射性物质）的操作应使用单独的空气净化系统，与相邻区域应保持负压，排出的空气不应循环使用；阴性、阳性血清、质粒或血液制品的解决操作应当在至少万级环境下进行，与相邻区域保持相对负压，并符合防护规定；生产激素类试剂组分的干净环境应当采用独立的专用的空气净化系统，且净化空气不得循环使用；强毒微生物操作区、芽胞菌制品操作区应与相邻区域保持相对负压，配备独立的空气净化系统，排出的空气不得循环使用。酶联免疫吸附实验试剂、免疫荧光试剂、免疫发光试剂、聚合酶链反映（PCR）试剂、金标试剂、干化学法试剂、细胞培养基、校准品与质控品、酶类、抗原、抗体和其她活性类组分的配制及分装等产品的配液、包被、分装、点膜、干燥、切割、贴膜、以及内包装等工艺环节，现场核算，至少应在10万级净化环境中进行操作，无菌物料的分装必须在局部百级。无菌实验室原则上应设3间万级下的局部百级干净室，用作无菌室、阳性对照室和微生物限度室。无菌检测实验室原则上应当和干净生产辨别开设立，有独立的区域、单独的空调送风系统和专用的人流物流通道及实验准备区等。阳性对照室应配备百级干净工作台；如阳性对照室处在非受控环境，应提供验证资料，并配备生物安全柜。六、干净室（区）的平常监测项目根据无菌医疗器具生产管理规范（YY0033-）原则，干净室（区）的监测项目涉及温湿度、压力、风速、换气次数、尘埃粒子数、沉降菌或浮游菌。表3 无菌医疗器械生产管理规范（YY0033-）中环境监测项目监测项目技术指标监测措施监测频次100级10 000级100 000级300 000级温度, （无特殊规定期）1828JGJ 711次/班相对湿度, %45651次/班风速, m/s水平层流0.4垂直层流0.31次/月换气次数,次/ h2015121次/月静压差,Pa不同级别干净室(区) 之间51次/月干净室(区)与室外大气10尘埃个/m30.5m3 500350 0003500 00010 500 000GB/T 162921次/季5m02 00020 00060 000浮游菌数,个/m35 100 500GB/T 162931次/季沉降菌数,个/皿1 3 10 15GB/T 162941次/周七、影响干净室（区）干净度的重要因素（一）医疗器械产品自身特性（二）医疗器械生产工艺（三）人员、设施卫生规定由于患者或工作人员自身带菌而污染或由于和非完全无菌的用品，器械和人的接触而污染（四）大气环境由于空气中所含细菌的沉降、附着或被吸入而污染（五）其她由于昆虫等其她因素而污染细菌还也许产生毒性物质、色素等代谢产物表4 污染物来源污染类型非活性（粒子）示例金属斑点服装纤维来源：（举例）设备员工服装外界空气解决措施：（举例）浮游粒子通过HEPA过滤接触地方清洗和灭菌水纯化系统水供应活性（微生物）细菌发酵菌人员水外界空气设备，工具浮游粒子通过HEPA过滤液体无菌过滤（0.2um）组分蒸汽灭菌或辐射灭菌内毒素（一般和浮游细来自某种生物（一般为水生）的细胞壁残渣暴露一段时候之后的湿设备更换零部件或者热苛性钠溶液高温（200）根据时间决定容器/密封装置第二部分 干净室（区）管理规定一、干净室（区）总体规定无菌医疗器械和体外诊断试剂产品生产在条件也许的状况下，厂区应尽量的选择在空气清新、含尘含菌量低、无有害性气体等周边环境较为清洁和绿化较好的地区，不要选在多风沙的地区和有严重灰尘、烟气、腐蚀性气体污染的工业区。若条件不容许，必须位于工业污染或其别人为污染、灰尘较严重的地区时，要在其全年主导风向的上风侧。厂区内的重要路面、消防车道等应平整宽畅，尽量选用结实、不易起尘的材料建造。干净厂房应尽量远离铁路、公路、机场等交通干道，且与交通主干道之间的距离不适宜不不小于50m。不管是新建或改建的干净车间周边都要进行绿化，四周应无积水、无垃圾、无杂草等。对于干净厂房的总体布局应遵循如下原则：厂房位置要尽量设在人流物流较少的地方。干净室（区）内布局人流方向要由低干净度级别的干净间向高一级别的干净间过渡。在不影响生产工艺流程的状况下，要按照产品实现过程的顺向布置，并尽量将干净度规定相似的干净室（区）安排在一起。为了减少交叉污染和便于系统布置，在同一干净室（区）内，应尽量将干净度规定高的工序布置在干净气流一方面达到的区域，容易产生污染的工序布置在接近回、排风口的位置。在有关设备布局方面，干净室（区）内只布置必要的生产工艺设备，容易产生灰尘和有害气体的工艺设备应尽量布置在干净室（区）的外部。 生产公司为了控制污染，或将这种污染的也许性降至最低，必须要有整洁的生产环境及与所生产的产品相适应的厂房设施，涉及净化厂房以及相配套的净化空气解决系统、电力照明、工艺用水、工艺用气、卫生清洗、安全设施等，这些都是无菌医疗器械和体外诊断试剂产品生产所必需的环境保证条件。无菌医疗器械生产管理规范（YY0033-）原则对厂房与设施条件做了具体规定。生产公司为了避免来自多种渠道的污染，应采用多方面减少污染的控制措施，以形成综合性的干净技术系统来作为无菌医疗器械和体外诊断试剂产品生产控制污染的重要构成部分。二、干净室（区）的设计和装修规定此部分不作为本指南简介重点，生产公司应选择有干净厂房设计资质的单位和合法的施工单位进行干净室（区）的建设，具体可参照干净厂房设计规范（GB50073-）、干净室施工及验收规范（GB50591-）、医药工艺干净厂房设计规范（GB 50457-）以及无菌医疗器具生产管理规范（YY0033-）执行，注意辨认法规对干净室（区）设计和装修的规定。三、干净室（区）环境控制规定我们一方面简介一下空气净化过程重要波及的几方面内容：一是运用过滤器有效地控制送入室内的所有空气的干净度，由于细菌都会依附在微粒上，微粒过滤同步也滤掉了细菌；二是运用合理的气流组织排除已经发生的污染，由送风送入干净空气，使室内产生的微粒和细菌被干净空气稀释后逼迫其由回风口进入系统的回风管路，在空调设备的混合段和从室外引入的通过过滤的新风混合，再通过进一步过滤后又进入室内，通过反复的循环就可以把污染控制在一种稳定的水平上，这个水平就应当低于相应的干净度级别；三是通过调节，使不同级别干净室室内的空气静压不小于5帕（涉及与非干净区），与室外大气不小于10帕，避免外界污染或交叉污染从门或多种缝隙部位侵入室内。下面将着重简介干净室（区）环境的控制规定：（一）干净室（区）的微生物控制 无菌医疗器械生产管理规范（YY0033-）原则规定了无菌医疗器械的生产和与产品接触的包装材料的生产均应在相应的干净区域内进行。为了对尘埃及微生物的污染进行控制，规定其干净厂房的建筑构造、设备及其使用的工位器具应有减少对该区域污染源的介入、产生和滞留的功能，因此在医疗器械生产过程中控制环境中的尘埃，对产品的实现过程是至关重要的。特别是尘埃的存在可以导致热原反映、动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等，严重的会致人死命，直接危及人们的生命安全。在设计医疗器械生产干净厂房时，必须对也许产生微粒、尘埃的环节，如室内装修、环境空气、设备、设施、容器、工具等做出必要的规定，此外还必须对进入干净厂房的人员和物料分为人流通道和物流通道并进行净化解决。 然而，无菌医疗器械和体外诊断试剂产品生产公司对生产环境干净度的控制还不仅限于尘埃，鉴于产品的特殊作用，在生产环境中除了对尘埃要加以限制外，还必须对活性微生物做出必要的控制规定。由于它们对产品的污染要比尘埃更甚，不加以控制则对人体导致危害的更为严重。由于微生物在温度、湿度等条件合适的状况下会不断的生长和繁殖，因此不同环境中微生物数量也不相似，因此，它是“活的粒子”。因而对这些“活的粒子”微生物的控制尤为重要，也更为棘手。 正是这些问题和因素的存在，干净室（区）必须要同步对生产环境中的尘埃和微生物加以控制。对尘埃、微生物污染的控制，从干净技术规定的角度而言，有四个原则：一是对进入干净室（区）的空气必须进行充足地除菌或灭菌；二是使室内微生物颗粒迅速而有效地吸取并被排出室外；三是不让室内的微生物粒子积聚和繁殖；四是避免进入室内的人员或物品散发细菌，如不能避免，则应尽量限制其扩散。举例来说，人眼可见最小颗粒为30微米，坐着不动能产生100000个颗粒，行走能产生5000000个颗粒，跑动能产生15000000个颗粒；一种字母“D”的发音可产生30个颗粒，说话1分钟可产生150000个颗粒。对于干净室（区）微生物污染的控制，是与严格的科学管理和限制人员并采用有效的除尘、除菌技术有着密切关联的。良好的除尘、除菌措施，控制人流、物流及生产过程中带来的多种交叉污染等均是干净技术中十分重要的内容。（二）干净室（区）的压差控制为避免外界污染物随空气从围护构造的门窗或其他缝隙渗入干净室（区）内，以及避免当门启动后空气从低干净区倒流向高干净区，必须使干净室（区）内的空气保持高于邻区的静压值，这是空气净化中的又一项重要措施。干净室（区）正压是通过使净化系统的送风量不小于回风量和排风量的措施来达到。维持干净室（区）正压所需的风量，要根据干净室（区）密封性能的好坏来拟定。当干净室（区）正压为5pa时，已经能满足干净度对正压的规定，但这是最低限度的正压值。表5 干净室（区）正压装置及特点名称特点备注回风口装空气阻尼过滤层1构造简朴，经济合用。2室内正压有些变化，随着阻尼层阻力逐渐增长而有引起上升。1合用于走廊或套间回风方式。2阻尼层一般用厚5-8mm泡沫塑料或无纺布制作。一般1-2个月清洗一次，以维持室内正压不致过高余压阀1敏捷度较高。2。安装简朴。3长期使用后，关闭不严。1当余压阀全关时，室内正压仍低于预定值，则无法控制。2位置一般设在干净室（区）下风侧的墙上压差式电动风量调节器1敏捷度高，可靠性强。2设备较复杂。3重要用于控制回风阀和排风阀。当正压低于或高于预定值时，可自动调节回风阀或排负阀，使室内正压保持稳定。可开式单层百叶回风口（配带调节阀）或竖向百叶风口1.构造简朴、安装简朴。2.调节以便可靠。位置一般设在干净室（区）下风侧的墙上，使室内正压保持稳定。针对干净室（区）内不同干净级别和干净室（区）对非干净级别干净区的房间而言，无菌医疗器具生产管理规范（YY0033-）原则规定其静压差应5Pa（0.5mmH2O），以及干净区与室外之间应10Pa（1.0mmH2O）。对于体外诊断试剂产品而言，体外诊断试剂生产实行细则规定，阴性、阳性血清、质粒或血液制品的解决操作区域应与相邻区域（房间）保持相对负压。对于无菌医疗器械而言，同级别干净室（区）内，针对不同生产工序也应区别看待，如注塑间与相邻同级别功能间应有压差梯度，以避免污染。（三）干净室（区）的气流组织形式与换气规定为了特定目的而在室内导致一定的空气流动状态与分布，一般叫做气流组织。一般来说，空气自送风口进入房间后一方面形成射入气流，流向房间回风口的是回流气流，在房间内局部空间回旋的则是涡流气流。为了使工作区获得低而均匀的含尘浓度，干净室（区）内组织气流的基本原则是：要最大限度地减少涡流；使射入气流通过最短流程尽快覆盖工作区，但愿气流方向能与尘埃的沉降方向一致；使回流气流有效地将室内灰尘排出室外。可见干净车间与一般的空调车间相比是完全不同的。干净室（区）的气流组织形式和换气次数的拟定，应根据热平衡、风量平衡以及净化规定计算而得到，并取最大值。干净室（区）的气流组织形式是实现净化环境的重要保证措施。一般气流组织形式有非层流方式或层流方式两种。用高度净化的空气把车间内产生的粉尘稀释，叫做非层流方式（乱流方式）。用高度净化的气流作为载体，把粉尘排出，叫做层流方式。层流方式有垂直层流和水平层流两种。从房顶方向吹入清洁空气通过地平面排出叫垂直层流式，从侧壁方向刮入清洁空气，从对面侧壁排出叫水平层流式。乱流方式由于换气次数的变化干净度也随之变化。干净室（区）的气流应满足干净度和人体健康的规定，如核心工作操作点应位于干净空气流的上风侧，对散发有害物质的工作点，人的头部应避免在其空气流正对的下风侧。应使干净室（区）气流流向单一。非单向流干净室内设立操作台时，其位置应远离回风口。产品也不应摆放在回风口附近，由于回风口处的干净度比较差。回风口应均匀布置在干净室（区）的下部，高度应低于工作台面。干净室（区）内有局部排风装置时，其位置应设在工作室气流的下风侧，以免气流短路。表6 无菌医疗器具生产管理规范（YY0033-）中有关换气次数的规定监测项目技术指标100级10 000级100 000级300 000级换气次数,次/ h201512下面简朴简介一下不同气流组织形式的优缺陷。1.非单向流方式：（1）长处： 1）过滤器以及空气解决简便；2）设备投资费用较低； 3）扩大生产规模比较容易； 4）与净化工作台联合使用时，可以保持较高的干净度。（2）缺陷： 1）室内干净度易受作业人员的影响； 2）易产生涡流有污染微粒在室内循环的也许； 3）换气次数低，因而进入正常运转的时间长、动力费用增长；2.垂直单向流方式：（1）长处： 1）不受室内作业人数作业状态的影响，能保持较高的干净度； 2）换气次数高，几乎在运转的同步就能达到稳定状态； 3）尘埃堆积或再飘浮非常少，室内产生的尘埃随气流运营被除去，迅速从污染状态恢复到干净状态。（2）缺陷： 1）安装终滤器以及互换板麻烦，易导致过滤器密封胶垫破损；2）设备投资费用较高； 3）扩大生产规模困难。3.水平单向流方式：（1）长处： 1）因涡流、死角等因素，使尘埃堆积或再飘浮的机会相对减少； 2）换气次数高，因而自身净化时间短； 3）干净室（区）内干净度不大受作业人数和作业状态的干扰。（2）缺陷： 1）受风面近能保持高干净度，但接近吸风面，干净度则随之减少；对人员环境易导致污染； 2）扩大生产规模困难； 3）设备投资费用较高； 4）需要完善的衣帽间、工作服清洗间、更衣室、风淋室等缓冲系统。从上述分析可以看出：若把操作室所有净化系统设计成上述层流的方式，则设备和附加工程投入费用较高，因此，在这种状况下可以考虑采用局部层流净化方式。这样对干净车间大面积的环境干净级别就可以不需要那么高，并且事实上要使一种干净车间的所有干净度均都达到100级是很困难的。控制微粒污染的途径重要为三个方面：一是有效地制止室外的污染侵入室内（或避免室内污染逸出室外），最重要途径是控制室内的压力等；在门窗关闭的状况下，避免干净室外的污染由缝隙掺入干净室内；在门启动时，保证有足够的气流向外流动，尽量削减由开门动作和人的进入瞬时带进来的气流量，并在后来门启动状态下，保证气流方向是向外的，以便把带入的污染减小到最低限度。二是迅速有效地排除室内已经发生的污染，最重要途径是控制气流组织形式；三是控制污染源，减少污染发生量。在较好的气流组织下，足够的净化送风量不仅能保证干净室的正压，同步对干净系统的自净时间影响很大。而自净时间将直接影响干净室的动态性能“恢复能力”。最重要途径是波及发生污染的设备和装置的管理和进入干净室的人与物的净化。一般来说100级：人员/面积的比例不不小于0.1（即10平方米1个操作者）；若不不小于100级，则应人员/面积的比例不不小于0.25（即10平方米2.5个操作者）。表7 气流组织形式空气干净度100级10000级100000级300000级气流组织型式气流流型垂直单向流水平单向流非单向流非单向流非单向流主要送风方式1.顶送(高效过滤器占顶棚面积60%)2.侧布高效过滤器.顶棚设阻尼层送风1.侧送(送风墙满布高效过滤器)2.侧送(高效过滤器占送风墙面积40%)1.顶送2.上侧墙送风1.顶送2.上侧墙送风1.顶送2.上侧墙送风主要回风方式1.格棚地面回风2.相对两侧墙下部均布回风口1.回风墙满布回风口2.回风墙局部布置回风口1.单侧墙下部布置回风口2.走廊回风(走廊内均布回风口或端部集中回风)1.单侧墙下部布置回风口2.走廊回风(走廊内均布回风口或端部集中回风)3.顶部布置回风(室内粉尘量大或有害物质时除外)1.单侧墙下部布置回风口走廊回风(走廊内均布回风口或端部集中回风)2.顶部布置回风(室内粉尘量大或有有害物质时除外)在干净室（区）内一般采用上送下回的送回风方式。上送上回的送回风方式虽然在某些空态测定中也许达到设计的干净度级别的规定，但是在动态时很不利于排除污染，因此是不适宜推荐的方式，重要有如下几种因素：一是上送上回容易形成某一高度上某一区域气流趋向停滞，当使微粒的上升力和重力相抵时，易使大微粒（重要是5m微粒）停留在某一空间区域，因此对于局部百级状况下不利于排除尘粒和保证工作区的工作风速；二是容易导致气流短路，使部分干净气流和新风不能参与室内的所有循环，因而减少了干净效果和卫生效果；三是容易使污染微粒在上升排出过程中污染其通过的操作点。导致给产品带来交叉污染。 但是在干净区走廊中由于没有操作点，如用上送上回则一般不存在这种危险。此外在干净区其两边房间之间没有特别的交叉污染的条件下，或在30万级的低规定干净室（区）采用上送上回方式也是可以容许的。（四）干净室（区）的空气净化解决 干净室（区）的头等重要任务就是要控制室内空气中浮游的微粒及细菌对生产的污染，使室内生产环境的空气干净度符合工艺规定。一般采用的空气净化措施重要有三个：一方面，是空气过滤，运用过滤器有效地控制从室外引入室内所有空气的干净度，由于细菌都依附在悬浮颗粒上，在微粒过滤掉的同步也过滤掉了细菌；另一方面，是组织气流排污，在室内组织特定形式和强度的气流，运用干净空气把生产环境中产生的尘埃污染物不断稀释并排除出去；再次，是形成室内空气静压，避免外界污染空气从门及多种缝隙部位侵入室内。 进入干净室（区）的干净空气不仅要有干净度的规定，还应要有温湿度的规定，干净室（区）温度一般控制在1828（无特殊规定期），相对湿度为45%65%之间。为了保证人员的生理规定，干净室（区）的新风比不应不不小于15%，但针对不同地区的独特气候特点或排风规定较高的净化空调系统中可合适提高新风比。在空气净化系统中从吸入新风开始，一般分为三级过滤。第一级使用初效过滤器，第二级使用中效或亚高效过滤器，第三级使用高效过滤器。特殊状况下也也许分为四级，即在第三级之后再增长一级高效过滤器，一般状况下是把不同效率的过滤器配合使用。干净度为100000级或高于100000级的空气解决应采用初效、中效、高效空气过滤器三级过滤。等于或低于100000级（300000级）空气净化解决，也可采用亚高效空气过滤器替代高效空气过滤器。一般设计初、中效两级过滤器于中央空调机组中，高效过滤器位于干净室（区）内，送风口把进行高效过滤后的干净风送入干净室（区）内。下面简介过滤器的各自作用：初效过滤器：重要是滤除不小于10微米的尘粒，用于新风过滤和对空调机组作保护，滤料为WY-CP-200涤沦无纺布，初效过滤器用过的滤材可以水洗再生反复使用。中效过滤器：重要是滤除1-10微米的尘埃颗粒，一般置于高效滤器前，风机之后，用于保护高效滤器。一般为袋式中效滤器，滤材为WZ-CP-2涤纶无纺布。亚高效过滤器：可滤除不不小于5微米的尘埃颗粒，滤材一般为玻璃纤维制品。（一般不选用）高效过滤器：重要用于滤除不不小于1微米的尘埃颗粒，一般装于净化空调通风系统末端，即高效送风口上，滤材为超细玻璃纤维纸，滤尘效率为99.97%以上，高效滤器的特点是效力高、阻力大。高效滤器一般能用2年左右。表8 空气过滤器的名称和性能过滤器名称材质过滤粒径额定风量下的过滤效率粗效过滤器玻璃纤维、无纺布等5m20 80中效过滤器玻璃纤维、无纺布等1m20 70高中效过滤器玻璃纤维、无纺布、滤纸等1m70 99亚高效过滤器滤纸0.5m95 99.5高效过滤器滤纸0.5m99.99表9 多种过滤器性能类别过滤对象滤材滤除率阻力H2O滤速M/S和安装位置初效10涤纶无纺布20%30.4-1.2新风过滤中效1-10涤纶无纺布20-50%100.2-0.4风机后亚高效5玻璃纤维、短纤维滤纸90-99.9%150.01-0.03干净室（区）送风口高效1玻璃纤维、合成纤维99.91%250.01-0.03干净室（区）送风口因空气过滤器是目前空气净化中最重要的手段，对的选用初中高效过滤器是干净度达标的重要因素，据国外最新研究资料显示，高效滤器对细菌（1微米以上的生物体）的穿透率为0.0001%，对病毒（0.3微米以上的生物体）的穿透率为0.0036%，因此对细菌的滤除率基本上是100%，即通过合格高效过滤器的空气可视为无菌。空气过滤器的性能重要有风量、过滤效率、空气阻力和容尘量，它们是评价空气过滤器的四项重要指标： 1.风量：通过过滤器的风量=过滤器截面风速（m/s）过滤器截面积（m2）3600m3/h 2.过滤效率：在额定风量下，过滤器前后空气含尘浓度N1、N2之差与过滤器前空气含尘浓度的比例称为过滤功率A。用公式表达为： N1-N2 N2 =100%=(1- )100% N1 N1用穿透率来评价过滤器的最后效果往往更为直观。穿透率K是指过滤器后与过滤器前空气含尘浓度的比例。 用公式表达为： N2 K=1-= -100% N1K值比较明确地反映了过滤后的空气含尘量，又同步体现了过滤的效果。例如：两台高效过滤器（HEPA）的过滤效率分别是99.99%和99.98%，看起来性能很接近，实则其穿透率相差一倍。 3.阻力：空气流通过滤器所遇的阻力是HVAC系统总阻力的构成部分。阻力随滤速的增高而增大。评价过滤器的阻力须以额定风量为前提，过滤器的阻力又随容尘的增长而升高；新过滤器使用时的阻力叫初阻力，容尘量达到规定最大值时的阻力叫终阻力。一般中效与高效过滤器的终阻力大概为初阻力的2倍。 4.容尘量：是在额定风量下达到终阻力时过滤器内部的积尘量。由于尘埃粒子常作为细菌的载体，就这个意义来说，空气中尘粒愈多，细菌与之接触的机会也愈多，附着于其上的机会固然也就多了，因此干净室（区）中除菌的措施重要靠空气过滤。控制减少干净区的微生物提高干净度应尽量减少涡流，避免将工作区以外的污染带入工作区，避免灰尘的二次飞扬，以减少灰尘对工作环境的污染机会，为了稀释空气中的含尘浓度，要有足够的通风换气量；工作区的气流要尽量均匀，风速必须满足工艺和卫生规定，当气流向回风口流动时，要使空气中的灰尘能有效地带走。总的来说，干净室（区）的灰尘重要来源于人员，约占80%90%,来源于建筑物是次要的仅占10%15%，来源于净化送风系统的就更少了。除了上述影响空气过滤器的重要指标之外，这里还要简介2个概念，一是送风量，二是滤网寿命。1.送风量及FFU数量计算：（1）干净室（区）的新鲜送风量应取如下两项中的最大值: 1）补偿室内排风量和保证室内正压值所需空气量之和Q1; 2）保证干净室（区）工作人员所需足够的新鲜空气量Q2(根据干净厂房设计规范每人每小时新风量不不不小于40m3);Q=Max(Q1&Q2)或 Q=Max( Q1&Q2 )+ Q泄漏量 Q泄漏量=A(P)0.5 -泄漏系数,A-泄漏面积, P-压差;（2）FFU数量=QS/QFFU额定风量, QS=V*ACH (V-房间体积;ACH-换气次数.)2.滤网的使用寿命：当过滤网达到额定容尘量的时候即需要更换。 T=P/N1*10-3Qt T-过滤器使用寿命；（d） P-过滤器容尘量;(g) N1-过滤器前空气含尘浓度;(mg/m3) Q-过滤器的风量;(m3/h) t- 过滤器一天的工作时间;(h) - 计算过滤器的计重效率.此外、在下列任何一种状况下，应更换高效空气过滤器:1.气流速度降到最低限度。虽然更换初效、中效空气过滤器后，气流速度仍不能增大。2.高效空气过滤器的阻力达到初阻力的1.52 倍。3.高效空气过滤器浮现无法修补的渗漏。（五）干净室（区）的消毒控制规定医疗器械生产干净室（区）与其她工业干净室有所不同，应按照不同产品的工艺流程和对产品的风险控制规定来拟定干净室（区）的消毒措施，特别是在无菌操作生产过程中，不仅要控制空气中的悬浮状态粒子，还要控制活性微生物数，即提供所谓的“无菌操作”环境，固然“无菌”只是相对的，它可以用无菌保证水平来表达。在医疗器械实际生产过程中，因干净室（区）的地面、墙面、顶棚、机器、人体衣服表面等都也许有活性微生物粒子存在，当温湿度合适时，细菌即在这些表面进行繁殖，并不断的被气流吹散到室内。此外由于机器的运营、人员的进出，建筑物的表面均会产生尘粒，从而滋生细菌并极易被再吹落，特别是人员的污染几乎是唯一的细菌来源，因此要定期的对干净室（区）进行消毒灭菌。干净室（区）的室内建筑材料、干净工作服的洗涤、晾干、包装等必须在相应地干净环境中进行。无菌操作工作衣要通过高温消毒灭菌；人员、设备、仪器等其她物资进入干净室（区）应进行严格的清洁、消毒和灭菌解决。 常用的表面消毒灭菌措施有紫外灯照射、臭氧接触、过氧已酸、环氧乙烷等气体熏蒸和消毒剂喷洒等措施。消毒灭菌是驱除微生物污染的重要手段，但必须保证消毒灭菌的彻底性，因此生产公司必须制定消毒灭菌规程，并要定期对其效果进行验证。 1.紫外灯灭菌紫外线灭菌灯为生产公司普遍采用，重要用在干净工作台、层流罩、物料传递窗、风淋室乃至整个干净房间的消毒，当紫外线波长为136390nm时,以253nm的杀菌力最强，但紫外线穿透力极弱且存在照射死角，只合用于表面杀菌；2.臭氧消毒臭氧广泛存在于自然界中，臭氧的消毒原理是：臭氧在常温、常压下分子构造不稳定，不久自行分解成氧（O2）和单个氧原子（O），后者具有很强的活性，对细菌具有极强的氧化作用，臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞膜将它杀死。臭氧不仅对多种细菌（涉及肝炎病毒、大肠杆菌、绿浓杆菌及杂菌等）有极强的杀灭能力，并且对杀死霉菌也很有效。消毒时，直接将臭氧发生器置于房间中即可。空气中使用臭氧消毒的浓度很低，只有几种ppm，可根据房间体积及臭氧发生器的臭氧产量来计算得到。对臭氧消毒效果的验证中需确认和校正的臭氧发生器技术指标，重要有：臭氧产量、臭氧浓度和时间定期器，并通过验证检查细菌数来拟定消毒时间。3.气体灭菌对环境空气的灭菌老式做法是采用某种消毒液在一定的温度条件下让其蒸发产气愤体熏蒸来达到灭菌目的。目前常用的消毒液有甲醛、环氧乙烷、过氧己酸、石碳酸和乳酸的混合液等。在所有的消毒液中，甲醛是最常用的，当相对湿度65%以上，温度在2440时，甲醛气体的消毒效果最佳，甲醛消毒灭菌的气体发生量、熏蒸时间、换气时间等应以验证成果来最后拟定。但采用甲醛消毒时，会因甲醛聚合而析出白色粉末附着在建筑物或设备表面上，容易对产品导致污染。因此消毒前要做好生产清场工作。此外，要特别关注甲醛对人体的危害性，熏蒸后应及时通风换气，并严格控制其残留量。4.消毒剂灭菌干净室（区）的墙面、天花板、门、窗、机器设备、仪器、操作台、车、桌、椅等表面以及人体双手在平常生产时，应定期进行清洁并用消毒剂喷洒。常用的消毒剂有丙醇（75%）、已醇（75%）、戊二醛、新洁尔灭等。采用喷洒措施是将消毒剂放在带有时间控制的自动喷雾器中，在下班后或周末，待室内无人时进行喷洒，其喷洒量和喷洒时间可以设定，在喷洒期间空调系统应停止工作。无菌室用的消毒剂必须用0.22m的滤膜过滤后方能使用。消毒剂应定期轮换使用。（六）干净室（区）的排水控制规定干净区排水系统系指室内排水系统。室内排水系统的任务是把零件清洗与卫生器具和生产设备排除的污水迅速排到室外排水管道中去，同步需避免室外排水管道中的有害气体、臭气、害虫等进入室内，产生微生物污染。因此干净区域的排水系统也是极其重要的。无菌医疗器械公司所产生的污水一般有两大类：一是生活污水，涉及卫生洁具、洗手设施、淋浴设施及其她平常生活等排出的污水；二是生产废水，是指生产过程中所产生的污水和废水，涉及产品零件清洗，工装设备及工位器具和容器的清洗用水、工艺冷却用水等。无菌医疗器械生产干净室（区）内排水必须遵守有关规定，采用的措施重要有：1.100级的干净室（区）内不适宜设立水斗和地漏，10000级的干净室（区）应避免安装水斗和地漏，在其他级别的干净室（区）中应把水斗及地漏的数量减速少到最低限度；2.干净室（区）内与下水管道连接的设备、清洁器具和排水设备的排出口如下部位必须设计成水弯或水封装置；3.干净室（区）内的地漏，规定材质内表面光洁不易腐蚀，不易结垢，有密封盖，启动以便，能避免废水、废气倒灌，必要时还应根据产品工艺规定，灌以消毒剂进行消毒灭菌，从而可以较好地避免污染；4.生产中产生的酸碱清洗废水亦应设立专用管道，应采用耐腐蚀的不锈钢管道、PVC塑料管或ABS工程塑料管中引至酸、碱解决装置。总之，干净区域应尽量避免安装水斗和下水道，而无菌操作区则应绝对避免。如的确需要安装，则应在工程设计时要充足考虑其安装位置并便于维护、清洗，使微生物的污染减少到最小的限度。（七）干净室（区）环境监测项目及指标规定本部分中有关干净室（区）环境监测项目应根据无菌医疗器具生产管理规范（YY0033-）原则，第三方检测机构也应按照无菌医疗器具生产管理规范（YY0033-）原则出具干净室（区）环境检测报告。1.温湿度和静压差一般状况下，温湿度和静压差是平常监测项目，在产品生产过程中应随时检查温湿度、静压差与否在规定的范畴内。值得注意的是，温湿度的规定在体外诊断试剂生产实行细则中没有明确规定，重要考虑因体外诊断试剂的种类繁多，生产工艺过程中也许存在有在不同温度或湿度环境规定下进行生产的状况，如胶体金试剂、酶联免疫试剂的工序中也许存在的干燥环境，且体外诊断试剂生产实行细则中的第二十九条也规定了“对空气有干燥规定的操作间内应当配备空气干燥设备，保证物料不会受潮变质。应当定期监测室内空气湿度。”因此，如何具体规定干净间里的温湿度，生产公司应充足考虑产品生产工艺的需要。无菌医疗器具生产管理规范（YY0033-）中规定：空气干净级别不同的相邻房间之间的静压差应不小于5Pa，干净室(区)与室外大气的静压差应不小于10Pa。但要注意，对于同级别干净室（区）内，针对不同生产工序也应区别看待，如注塑间与相邻同级别