医学免疫学：B细胞介导的体液免疫应答

B细胞介导的体液免疫应答细胞介导的体液免疫应答第十一章第十一章目的要求目的要求掌握：掌握：B B细胞活化的信号要求；细胞活化的信号要求；B B细胞对细胞对TDTD抗抗原免疫应答的过程；抗体产生的一般规律原免疫应答的过程；抗体产生的一般规律熟悉：熟悉：B B细胞识别抗原的特点细胞识别抗原的特点了解：了解：B B细胞的增殖和分化；细胞的增殖和分化；B B细胞对细胞对TITI抗原抗原的免疫应答的免疫应答 重点难点重点难点重点：重点：1.B1.B细胞活化的条件细胞活化的条件 2.2.抗体产生的过程及初次、再次应答抗体抗体产生的过程及初次、再次应答抗体产生的一般规律产生的一般规律 难点：难点：1.B1.B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟*概念概念*B细胞对细胞对TD-Ag的应答的应答*B细胞对细胞对TI-Ag的应答的应答*抗体产生的一般规律抗体产生的一般规律主主 要要 内内 容容体液免疫应答体液免疫应答(humoral immunity)成熟成熟B细胞识别特异性抗原，并在细胞识别特异性抗原，并在TH细胞辅助下发生活化、增殖、分化为细胞辅助下发生活化、增殖、分化为浆细胞，分泌特异性抗体发挥清除抗原浆细胞，分泌特异性抗体发挥清除抗原异物的作用。异物的作用。由于抗体主要存在于体液由于抗体主要存在于体液中且是中且是B细胞应答的主要效应分子，故细胞应答的主要效应分子，故将此类应答称为体液免疫应答。将此类应答称为体液免疫应答。抗体应答的类型n胸腺依赖性抗原胸腺依赖性抗原（TD-Ag）应答应答（蛋白抗原）（蛋白抗原）n非胸腺依赖性抗原非胸腺依赖性抗原（TI-Ag)应答应答 （糖和糖脂类抗原）（糖和糖脂类抗原）*B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的识别*B细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化*B细胞应答的效应细胞应答的效应B细胞对细胞对TD-Ag的应答的应答Th细细胞胞和和B 细细胞胞间间相相互互作作用用B cell antigen receptor complexBCR直接识别抗原的直接识别抗原的B细胞表位细胞表位BCR识别抗原对识别抗原对B细胞激活的作用细胞激活的作用B Cells(BCR)Take Up Antigen into B Cells(BCR)Take Up Antigen into Vesicles and Present Peptide Vesicles and Present Peptide Fragments from ProteinsFragments from Proteinsin MHCin MHC-IIII信号1*B细胞特异性结合抗原，向细胞特异性结合抗原，向B细胞传递抗原刺激信号；细胞传递抗原刺激信号；*通过通过BCR摄取抗原，并将抗原降解为肽段，形成抗原肽摄取抗原，并将抗原降解为肽段，形成抗原肽-MHC-II类分子复类分子复 合物，供抗原特异性合物，供抗原特异性Th细胞识别；细胞识别；B细胞和细胞和Th细胞识别同一抗原的不同表位细胞识别同一抗原的不同表位载载体体效效应应*B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的识别*B细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化*B细胞应答的效应细胞应答的效应*体液免疫应答的一般规律体液免疫应答的一般规律B细胞对细胞对TD-Ag的应答的应答B细胞的活化、增殖、分化 TH细胞与细胞与B细胞相互作用，提供细胞相互作用，提供B细胞活化的双信号：细胞活化的双信号：第一信号第一信号（抗原刺激信号）：（抗原刺激信号）：BCR复合物与抗原的结合复合物与抗原的结合;CD19/CD21/CD81辅助受体使辅助受体使B细胞对抗原刺激的敏感性提细胞对抗原刺激的敏感性提高高 第二信号第二信号（协同刺激信号）：（协同刺激信号）：CD40/CD40L等协同刺激信号等协同刺激信号分子的相互作用分子的相互作用 *活化活化Th细胞分泌细胞因子细胞分泌细胞因子(IL-4、IL-5、IL-6等等)参与参与B细细胞的激活和分化胞的激活和分化BCR and co-receptor complex活性封闭活性封闭B B细胞活化的双信号模型细胞活化的双信号模型Two-signal model for B cell activation没有没有Th细胞的帮助细胞的帮助IFN-g g,IL-4,IL-5第第2信号信号ThCD40/CD40LIL-4,5 et alBCR/BCR/抗原抗原B第第1信号信号第第1信号信号BTh2细胞的极化并分泌细胞的极化并分泌IL-4作用于作用于B细胞细胞-部分部分B细胞迁移至细胞迁移至髓质髓质，增殖分化为浆，增殖分化为浆细胞，产生的抗体提细胞，产生的抗体提供即刻防御反应；供即刻防御反应；-部分部分B细胞迁移至细胞迁移至初级淋巴滤泡，继续初级淋巴滤泡，继续增殖形成增殖形成生发中心生发中心。此途径在为慢性感染此途径在为慢性感染和再次感染提供更有和再次感染提供更有效应答。效应答。活化活化B B细胞的转归细胞的转归*体细胞高频突变与体细胞高频突变与Ig亲和力成熟亲和力成熟*抗体类别转换：抗体类别转换：*抗原受体编辑：抗原受体编辑：*产生记忆产生记忆B细胞细胞B细胞在生发中心的分化成熟细胞在生发中心的分化成熟1.1.体细胞高频突变和亲和力成熟体细胞高频突变和亲和力成熟（affinity maturationaffinity maturation）成熟成熟BAgV gene突变突变特异性改变、增加多样性特异性改变、增加多样性亲和力成熟、选择（竞争）优势亲和力成熟、选择（竞争）优势2.2.抗原受体编辑（抗原受体编辑（Receptor editingReceptor editing）成熟成熟Self-BSelf-AgV(D)J基因二次重排基因二次重排意义：有助于清除自身反应性意义：有助于清除自身反应性B B细胞细胞,维持自维持自身免疫耐受身免疫耐受3.3.类别转换（类别转换（class switvhclass switvh）IgMIL-4IgEIgAIgGTGF-IFN-g g特异性特异性意义意义CKCK、CD40LCD40L调节调节抗体分子的类别转换抗体分子的类别转换m md dg3g3VJg3g3DVJD 初次转录物初次转录物V-D-Jm mmRNA 初次转录物初次转录物V-D-J g3g3mRNAm md d丢失丢失基因基因IgM成熟成熟IgGIgGIgM初次初次抗原抗原再次再次抗原抗原抗体抗体应答应答初次初次应答应答再次再次应答应答时间时间*B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的识别*B细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化*B细胞应答的效应细胞应答的效应B细胞对细胞对TD-Ag的应答的应答体液免疫应答效应阶段1 1、中和作用中和作用2 2、激活补体，引起溶菌杀菌及细胞毒效应、激活补体，引起溶菌杀菌及细胞毒效应3 3、调理作用、调理作用4 4、ADCCADCC效应效应5 5、引起免疫病理损伤、引起免疫病理损伤Neutralization By Antiviral Antibodies动画演示调理吞噬作用ADCC作用Phase of the humoral immune responseTDTD抗原抗原BCRBCR识别抗原识别抗原B B细胞表位细胞表位 B/Th B/Th间相互作用间相互作用CD40/CD40LCD40/CD40L等结合等结合分泌分泌IL-2IL-2、IL-4IL-4、IL-5IL-5、IL-6IL-6记忆记忆B cellB cell浆细胞（晚期）IgG抗体活化信号活化信号1 1活化信号活化信号2 2B细胞对细胞对TD抗原的初次应答抗原的初次应答APCAPC摄取处理提呈抗原摄取处理提呈抗原ThTh活化增殖分化活化增殖分化TCR识别肽/MHCIIB7-CD28IL-1B B细胞活化增殖分化细胞活化增殖分化在生发中心分化成熟在生发中心分化成熟（早期）IgM浆细胞（2周死亡）（进入淋巴细胞再循环）（骨髓）*概念概念*B细胞对细胞对TD-Ag的应答的应答*B细胞对细胞对TI-Ag的应答的应答*抗体产生的一般规律抗体产生的一般规律主要内容主要内容nTITI抗原抗原(如某些细菌荚膜多糖、多聚如某些细菌荚膜多糖、多聚鞭毛素及脂多糖等鞭毛素及脂多糖等)可直接激活未致可直接激活未致敏敏B B细胞，而无需抗原特异性细胞，而无需抗原特异性T T细胞细胞辅助，即可诱导产生以辅助，即可诱导产生以IgMIgM为主的亲为主的亲和力较低的抗体和力较低的抗体,无免疫记忆无免疫记忆胸腺非依赖性抗原激活胸腺非依赖性抗原激活B细胞的机制细胞的机制（A）：）：TI-1抗原抗原（B）：）：TI-2抗原抗原*概念概念*B细胞对细胞对TD-Ag的应答的应答*B细胞对细胞对TI-Ag的应答的应答*抗体产生的一般规律抗体产生的一般规律主要内容主要内容抗体产生的一般规律抗体产生的一般规律(一一)初次免疫应答初次免疫应答*特定抗原首次刺激机体，须经一定的潜伏特定抗原首次刺激机体，须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体，且产量低，维持期才能在血液中出现抗体，且产量低，维持时间短时间短,很快下降，产生抗体以很快下降，产生抗体以IgM类为主，类为主，亲和力低，特异性低。亲和力低，特异性低。(二二)再次免疫应答再次免疫应答(回忆应答回忆应答)*初次应答后，再次给予相同抗原刺激，则初次应答后，再次给予相同抗原刺激，则抗体出现的潜伏期明显缩短抗体出现的潜伏期明显缩短,抗体产量高，维抗体产量高，维持时间长，产生抗体以持时间长，产生抗体以IgG类为主，亲和力类为主，亲和力高，特异性高。高，特异性高。潜伏期潜伏期 类别类别 效价效价 亲和力亲和力持续时间持续时间初次初次 长长 IgM 低低 低低 短短再次再次 短短 IgG 高高 高高 长长特点：特点：Ab初次和再次免疫应答示意图初次和再次免疫应答示意图抗体产生的一般规律在医学实践中的抗体产生的一般规律在医学实践中的指导意义指导意义疫苗接种或制备免疫血清，应采用再次疫苗接种或制备免疫血清，应采用再次或多次加强免疫或多次加强免疫检测特异性检测特异性IgMIgM作为病原微生物早期感作为病原微生物早期感染的诊断指标染的诊断指标在疾病早期和恢复期进行抗体定量检测，在疾病早期和恢复期进行抗体定量检测，滴度增长倍以上有辅助诊断意义滴度增长倍以上有辅助诊断意义B7-CD28CD40-CD40L细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫介导介导 的的 细细 胞胞参参 与与 的的 细细 胞胞第二信号第二信号 引引 发发 的的 抗抗 原原 效效 应应 产产 物物 效效 应应 方方 式式T 细细 胞胞B细细 胞胞T 细细 胞胞、APCB细细 胞胞、TH、APCTD-Ag、TI-AgTH1细胞、细胞、Tc细胞细胞Ab细胞毒作用，活化巨细胞毒作用，活化巨噬细胞噬细胞Ag-Ab复合物形成复合物形成生物学生物学功功 能能 抗细胞内感染抗细胞内感染抗肿瘤抗肿瘤DTH移植物排斥反应移植物排斥反应抗细胞外感染微生物及抗细胞外感染微生物及其毒素其毒素抗肿瘤（抗肿瘤（ADCC）I、II、III超敏反应超敏反应思思 考考 题题q什么叫T/B细胞活化的第一信号和第二信号？q体液免疫的初次应答和再次应答有何特点？qTh细胞如何辅助B细胞的免疫应答？q试述不同效应T细胞亚群的效应功能及其作用机制。q以HBV感染为例，简述特异性免疫应答的基本过程及其效应机制？q简述乙肝疫苗接种的原理？