结核性胸膜炎的研究进展

结核性胸膜炎研究进展,临床荟萃 2016年10月5日 第31卷 第10期,目录,1.流行病学2.发病机制3.临床表现4.诊断4.1 痰液检查4.2 结核菌素试验4.3 影像,6 治疗6.1 抗结核药物6.2 胸腔穿刺、置管及注药6.3 糖皮质激素6.4 手术6.5 未解决的问题及讨论,5 胸腔穿刺5.1 胸水检查5.2 涂片及培养5.3 ADA5.4 -干扰素和-干扰素释放试验5.5 聚合酶链反应(PCR)5.6 胸膜活检5.7 胸腔镜5.8 其他诊断方法5.8.1 细胞因子5.8.2 代谢组学分析5.8.3 积分模型5.9 诊断流程5.10 诊断方法,前言,结核性胸膜炎是结核杆菌及其自溶产物、代谢产物进入超敏机体的胸膜腔而引起的胸膜炎症。 这是最常见的胸膜疾病,在各种胸膜炎中占首位,与淋巴结核并列为最常见的两种肺外结核。,将近期结核菌素纯蛋白衍化物(PPD)试验阳性,近1年内X 线检查无肺门淋巴结肿大及肺实质病变者称为原发性胸膜炎; 胸膜炎发生前1年、PPD 已阳性,曾有肺结核的诊治病史者称为继发性胸膜炎。,一般认为结核性胸膜炎更好发于免疫力活跃的青少年、儿童,近年报道指出,患者年龄有向后推迟的趋势,一般年龄可达5060岁,常并发于继发性肺结核。,1 流行病学（1）,结核病在世界的每个地方都会发生。结核性胸膜炎发病率与当地结核病疫情密切相关。 2010年我国第五次结核病疫情登记,15岁以上人群活动性结核的患病率为459/10万1。结核分枝杆菌感染患者中大约5%发生结核性胸膜炎2。 2014年,有960万人罹患结核病,150万人死于该疾病。95%以上的结核病死亡发生在低收入和中等收入国家。,20002014年间,通过结核病的诊断和治疗,估计已挽救4300万人的生命。到2015年遏制并扭转结核病流行的千年发展目标已经在全球得以实现。 从2016年开始,目标是要通过实施终结结核病策略来终结全球的结核病疫情,以便到2030年使结核病死亡人数减少90%(与2015年的水平相比),使新病例数减少80%并确保所有家庭都不会承受结核病造成的灾难性经济负担3。,流行病学（2）,2 发病机制,正常情况下,脏层和壁层胸膜表面上有一层很薄的液体,起润滑作用,胸液的循环是从壁层和脏层的体循环血管由于压力梯度通过有渗漏性的胸膜进入胸膜腔,然后通过壁层胸膜的淋巴管微孔经淋巴管回吸收。 胸膜腔的形状和压力随呼吸运动变化,胸腔内液体的产生和吸收处于动态平衡。结核分枝杆菌通过直接蔓延、血行播散、淋巴道播散3种途径侵犯胸膜。 刁小莉等4报道的66例胸膜活检诊断的结核性胸膜炎病例中有50例查见抗酸杆菌,阳性率75.8%,说明结核性胸膜炎的本质是细菌性胸膜炎。,胸膜在遭受结核菌感染后会产生针对其抗原成分产生迟发性变态反应,免疫调节细胞(CD4+ T 淋巴细胞)在胸膜腔内募集,并分泌各类细胞因子5白细胞介素(IL)-1、IL-2、IL-6、IL-18、-干扰素、血管内皮生长因子(VEGF)、CD-26等),使效应细胞(巨噬细胞)活化,通过吞噬与杀菌作用将病原菌局限、消灭,同时胸膜毛细血管充血、渗出、炎症细胞浸润。20%50%可进展为胸膜纤维化6。 结核菌对胸膜的直接侵袭,菌体抗原进入胸腔激发机体通过复杂的细胞因子网络产生免疫反应是结核性胸膜炎发生的主要机制。,3 临床表现,结核性胸膜炎多发生于感染结核杆菌后37个月,也有延至感染后2年,甚至发生在感染后任何时期。当发现单侧胸腔积液时,无论是青少年还是老年均需考虑是否为结核性胸膜炎。通常表现为急性过程,1/3患者发病1周内会有临床症状,2/3患者1月内症状明显7。原发性胸膜炎起病较急,症状体征持续期较短,一般4.417.5天,而继发性则为10.162天。,结核性胸膜炎常表现为单侧、小到中等量积液,一半小于单侧胸腔的2/3。慢性化脓性结核性胸膜炎是胸膜慢性持续的感染,主要发生于以下情况:原发性结核性胸膜炎持续进展,且胸腔积液较多;胸腔淋巴结或膈肌下胸膜结节播散;血行播散;肺切除术后8。,结核性胸膜炎的主要症状及体征为:,结核中毒症状:不同程度的发热、盗汗、疲乏等,发热最常见。,胸痛、刺激性干咳。 胸痛多呈锐性刺痛,常是促使患者就诊的重要线索。膈胸膜炎常有肩痛、下胸部及季肋区疼痛,纵隔胸膜可有胸骨后痛。与呼吸有关,深吸气或咳嗽时加重,患侧卧位时减轻,此时胸膜表现为充血,少量纤维素渗出,称为干性胸膜炎,随病情进展,胸腔出现积液,称渗出性胸膜炎。 随胸腔积液增多,胸痛主见缓解,但感胸闷,积液量大时可出现气急,严重时不能平卧,呈端坐呼吸。当胸腔积液基本吸收后又会出现胸痛。,呼吸困难: 中等或大量积液,或胸腔积液增长迅速时明显,并发压缩性肺不张,此时为解剖分流(真性分流)增加,血气氧分压降低。如气管向健侧移位可加重呼吸困难。,并发肺实质病变时,可有咳嗽、咳痰、咯血等症状,并发支气管胸膜瘘时,可咳出大量脓“痰”(即脓性胸腔积液),有时呈血性。,体征: 胸腔积液体征包括患侧胸廓饱满,呼吸运动减弱,触觉语颤消失,局部叩诊呈浊音乃至实音,听诊呼吸音减弱或消失,早期胸膜炎或吸收好转期可闻及胸膜摩擦音。 如积液较少,或为叶间积液时,上述体征可不明显。慢性结核性脓胸多伴患侧胸廓塌陷、肋间隙变窄,可有杵状指。胸膜肥厚时语音传导增强。,4 诊断,结核性胸膜炎的诊断确切依据是胸液、胸膜经镜检、培养或病理证实有结核菌存在。结核性胸膜炎单纯经无创的检查是非常难确诊的。目前临床诊断大部分依靠胸液细胞分类淋巴细胞升高为主及生化中腺苷脱氨酶(ADA)水平升高。,4.1 痰液检查4.2 结核菌素试验4.3 影像,5 胸腔穿刺,5.1 胸水检查5.2 涂片及培养5.3 ADA5.4 -干扰素和-干扰素释放试验5.5 聚合酶链反应(PCR)5.6 胸膜活检5.7 胸腔镜5.8 其他诊断方法5.8.1 细胞因子5.8.2 代谢组学分析5.8.3 积分模型5.9 诊断流程5.10 诊断方法,5.9 诊断流程,结核性胸膜炎诊断第1步包括胸水生化、微生物学及痰抗酸染色。 如果胸液为渗出液,细胞分类以淋巴细胞为主,且未发现瘤细胞,ADA 可作为初筛检查。如果ADA 超过70U/L,可以考虑为结核性胸膜炎,并进行抗结核治疗。如果ADA在4070U/L之间,结核性胸膜炎可作为可能诊断,如患者临床症状不典型,需行细针胸膜盲检或胸腔镜。如果ADA 小于40U/L,不考虑结核性胸膜炎,没有必要再进行其他有关结核性胸膜炎的操作。如果患者有典型的结核性胸膜炎的临床表现,需胸膜活检或胸腔镜进一步明确诊断32 。见图1,图1 结核性胸膜炎诊断流程,5.10 诊断方法,起病较急,常有发热、胸痛、干咳、呼吸困难等症状,既往有结核病史或结核病接触史,发病前或发病时有关节痛、疱疹性结膜角膜炎、结节性红斑等结核超敏症状和体征。PPD强阳性也有重要参考意义,但阳性率为60%70%。 胸片显示肋胸膜腔或包裹性胸腔积液、叶间积液或肺底积液各相应表现。,超声有液性暗区及胸膜增厚表现。胸腔穿刺可抽出以淋巴细胞占优势的草黄色液,偶为血性渗液。 胸液抗酸染色(+)或培养(+)或PCR (+)而肿瘤细胞(-)及各项肿瘤标志物(-)。胸膜活检结核菌培养(+)或组织病理有干酪坏死性肉芽肿改变。胸液中ADA4557U/ml或胸液ADA/血ADA 比值1.01.5、胸液中干扰素、TNF-增高等。,抗结核治疗,体温迅速下降,胸液吸收乃至消失。凡具第14项合并第56项中任何一项者可确诊第78项具有重要临床参考意义33。 尽管结核性胸膜炎的诊断技术及方法的研究有了较大的推进,但仍有约20%结核性胸膜炎经多方面检查不能明确病因。 结核性胸膜炎的诊断对临床来说仍是一大挑战,在所有检查中,ADA 和IFN-敏感度及特异度最高,但它们仅仅是炎症反应过程中的生物标志物,并不能证实就是存在结核菌。PCR技术和血清学检查不断进展,但仍需提高其敏感度。 孔忠顺等34认为仍需通过新的技术和手段寻找新的结核性胸膜炎诊断技术及方法,并采用大数据研究的手段,建立可自我完善更新的动态结核性胸膜炎综合诊断策略。,6 治疗,6.1 抗结核药物 结核性胸膜炎的化疗原则与活动性结核相同,坚持早期、联合、规律、全程及足量的五大原则。其中早期治疗较肺结核更为重要。我国针对结核性胸膜炎的化学治疗方案推荐为35:2HRZE/10HRE;强化期:异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇每日1次;继续期:异烟肼、利福平、乙胺丁醇,每日1 次,共10 个月;,2H3R3Z3E3/10H3R3E3;强化期:异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇,隔日1次;继续期:异烟肼、利福平、乙胺丁醇,隔日1次,共10个月。不少学者认为,结核性胸膜炎是少菌的,可采用6个月方案。 马玙教授认为结核性胸膜炎的发生与传播途径不同,不能一概而论。如在高耐药地区宜采用HRZE 方案,免疫功能低下患者疗程宜12个月或以上,同时并发活动性肺结核或肺外结核、胸膜炎来源于胸椎结核、肺门纵隔淋巴结核、或并发于全身播散性结核病时疗程也宜长至12个月或以上。,结核性胸膜炎与其他类型结核病一样,在强化期治疗中可出现暂时恶化现象与治疗效果相反的矛盾反应,也称为类赫氏反应。当出现以下情况时,应首先考虑类赫氏反应36,并继续维持原方案:新增肺内结节影在治疗24个月出现,病灶在外周胸膜下或叶间裂旁,胸液基本吸收;无明显发热中毒症状和白细胞异常等明显肺部感染的依据;癌胚抗原(CEA)正常,以及和肿瘤恶化的倍增时间不相符;无耐药结核病的细菌学依据。,6.2 胸腔穿刺、置管及注药,胸液中纤维蛋白不断沉积、细胞碎片阻塞和组织炎症对淋巴管的压迫易导致胸膜肥厚、粘连,常规胸腔穿刺不能1次将积液全部抽取,反复多次胸穿也不能解决已形成的纤维分隔,胸腔置管在治疗结核性胸膜炎取得较好效果,有研究认为应用弹性导丝分割加中心静脉导管内置术37,缠绕胸水中的纤维漂浮物减少分隔形成,并可把胸腔内已形成的粘连带绞开,破坏包裹形成的小房,有利于胸液完全抽出,减少并发症。,当胸液吸收缓慢、逐渐局限化,或有形成脓胸趋向者,可考虑注入异烟肼及(或)链霉素(阿米卡星)及(或)利福霉素等以提高局部药物浓度,还可并用地塞米松,以防止形成分房性积液及胸膜肥厚33。,6.3 糖皮质激素,早期使用激素可以迅速的缓解中毒症状,减少和防止胸膜增厚粘连,但是不良反应的发生率将增高38。 目前将结核性胸膜炎视为并用糖皮质激素的相对适应证,如并发心包炎、脑膜炎或大量胸液、积液增长迅速、高热不退则在有效抗结核治疗的基础上并用,患者如果出现了胸膜增厚情况或者属于慢性结核性胸膜炎症状,不适合激素。,6.4 手术,结核性脓胸、脓气胸并胸膜支气管瘘多数患者最终需外科手术治疗,术前可在全身治疗的同时行闭式引流,逐渐缩小其范围,为胸膜剥脱、肺胸膜切除创造条件33。,6.5 未解决的问题及讨论,结核性胸膜炎的诊断目前仍是一大挑战,越来越多的患者接受CT、支气管镜、胸腔镜等检查来判断是否为潜伏性结核; ADA及INF-作为诊断结核性胸膜炎的指标被大多数人接受,然而其敏感度、特异度及质控使其应用受到限制;,积分模型的提出可以更好的区分结核性胸膜炎及恶性胸液,但仍需大样本多中心研究。如果没有有创的检查,很难早期内做出正确诊断及排除诊断,即便确诊为结核性胸膜炎(病因诊断),仍需要病理解剖诊断及病理生理诊断,需要明确传播途径,内镜下病理分型,方可对结核性胸膜炎预后及疗程作出大致判断。在治疗过程中的并发症及类赫氏反应需及时鉴别。另外,结核性胸膜炎什么情况下需要外介入科治疗,目前仍没有明确的界定。,健康是人类执着追求的生命状态,然而,每个人一生中总是伴随疾病的困扰,人类生命蕴含了大量奥秘,其中有关健康是永恒的探索课题。 在精准医学模式及医患共同决策模式下,要求医学工作者在工作中有更加严谨的态度,以坦然、理性、达观的心态去面对各种挑战。,Thank you！,