纳米白蛋白结合型紫杉醇ppt课件

纳米白蛋白结合型紫杉醇 （ nab -Paclitaxel， Abraxane） 唯一 应用白蛋白纳米技术构建的靶向化疗药物 1 白蛋白结合型紫杉醇的作用机制 白蛋白结合型紫杉醇的 相关临床研究数据 -乳腺癌数 -非小细胞肺癌 -胰腺癌 -黑色素瘤 -卵巢癌 -胃癌 小结 目录目录 2 nab-paclitaxel 研发背景 （ nanoparticle albumin-bound paclitaxel） 紫杉醇是一种广谱抗癌药，对多种恶性肿瘤显示出 较肯定的临床疗效。也是 乳腺癌 、 卵巢癌和非小细 胞肺癌标准 治疗 方案 的主要构成成分 传统紫杉 类药物 的局限性 紫杉类药物 难 溶于水 ， 因此 需要特殊的 溶剂 (有毒 )： CrEL(聚乙烯蓖麻 油 )，用于 溶解紫杉醇 吐温 80(美洲卜内门公司 )，用于 溶解多西他赛 3 紫杉醇是一种广谱抗癌药，但是 高度不溶于水 , 需要 使用 助溶剂 （如聚乙烯蓖麻油等），其导致： 降低化疗疗效 溶剂胶束包裹了紫杉醇 增加毒性反应 超敏反应 增加骨髓抑制 神经轴突变性和脱髓鞘反应 使用不方便 需要常规支持治疗 溶剂可使增塑剂滤出 改变生物利用度 可能与缺乏剂量依赖性抗肿 瘤活性有关 影响合并用药的疗效 延长输液时间 需要特殊的输液管道 激素预处理 生长因子支持 延长神经病变的持续时间 体液潴留 4 1. Aapro et al. EJC Suppl. 2008;6:311 2. Hamad et al. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5: 205219 大的胶束 溶剂型紫杉醇促使循环中胶束的形成 循环中的胶束将 使紫杉醇 困 在血浆中 导致非线性药代动力学， 致使紫杉醇 的抗 肿瘤 活性 不是剂量依赖性的 对照组血浆 血浆 溶剂型 紫杉醇 5 利用独特的纳米技术使疏水性 紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶 剂 利用了 白蛋白天然的独特转运机制 (gp60-窖蛋白 -SPARC)，使紫杉醇 更多分布于肿瘤组织，达到 更高的肿瘤细胞内浓度 白蛋白 紫杉醇 纳米白蛋白紫 杉醇颗粒 6 2D概念图 纳米白蛋白紫杉醇（ Abraxane）：第一个基 于纳米技术平台无需溶剂的靶向化疗药物 白蛋白紫杉醇 独特的药代动力学和生物学分布 与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇 : 线性药代动力学 1 Cmax增加约 10倍， AUC高约 3倍 2 与白蛋白结合蛋白粘附的潜力 单层内皮细胞运输穿透能力更强 3 肿瘤中紫杉醇的浓度增加 33% 3 白蛋白 紫杉醇 白蛋白受体 SPARC和其他细胞 外白蛋白结合颗粒 白蛋白与受体结合， 触发胞膜窖形成和 血液中白蛋白以及 紫杉醇的胞吞作用 白蛋白和紫杉醇通过 囊泡的携带穿过 血管的内皮细胞 囊泡排空入内皮下 空间，完成胞吞作用 肿瘤细胞 内皮下空间 成纤维细胞 内皮细胞 1. Nyman, JCO, 2005 2. Gardner, CCR, 2008 3. Desai, CCR, 2006 7 关于 SPARC在白蛋白结合型紫杉醇功能中重要性的研究正在进行中 白蛋白结合型紫杉醇作用机制 8 溶解 白蛋白结合 型紫杉醇 白蛋白与受 体结合 白蛋白和紫杉醇 通过小泡被转运 小泡向内皮下 空间排空 肿瘤细胞 成纤维细胞 内皮细胞 体内分布 白蛋白 紫杉醇 白蛋白受体 SPARC和其他细胞外基质中的白蛋白结合蛋白 白蛋白 平均大小 130 nm 紫杉醇 进入血液 循环 肿瘤血管内皮 细胞 紫杉醇白蛋白 SPARC 肿瘤间质 gp60 受体 由 gp60受体和窖蛋白介 导的跨细胞转运 浓度低于阈值时，分散溶解为独立 的白蛋白结合型紫杉醇复合体 白蛋白 -紫杉 醇复合物 白蛋白结合型紫杉醇 随着与 SPARC的结 合而在肿瘤中累积 SPARC 肿瘤细胞 紫杉醇诱导肿 瘤细胞凋亡 细胞膜穴样 凹陷和囊泡 nab-paclitaxel 独特的作用机制： 主动转运与靶向肿瘤的过程 与 gp60受体结合 激活 caveolin-1形成 囊泡穿过内皮细胞 与 SPARC结合 进入肿瘤细胞 诱导凋亡 9 白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比， 游离紫杉 醇的暴露更高 白蛋白结合型 紫杉醇的游离 紫杉醇峰浓度 高 10倍 1，可达 到更高的肿瘤 积聚 2 与白蛋白结合 型紫杉醇相比 ，注射后紫杉 醇从蓖麻油胶 束内的释放更 为缓慢 10 1. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205. 2. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324. 白蛋白结合型紫杉醇 白蛋白为 基础的颗粒 传统 紫杉醇 蓖麻油 溶剂胶束 紫杉醇 白蛋白 白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，起始的游 离紫杉醇药物暴露更高 白蛋白紫杉醇的 溶解更快 ，游离紫杉醇浓度的达峰时间更早 ,更快分布到组织 白蛋白紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度约为传统紫杉醇的 10倍（ 1284 vs 122 ng/ml, P16周 ) Docetaxel 100 mg/m2 q3w (D: n = 74) 300 mg/m2 q3w (A: n = 76) 100 mg/m2 qw 3/4 (B: n = 76) 150 mg/m2 qw 3/4 (C: n = 74) A 对比 D NS 83% 91% 69% 72% B 对比 D P = 0.009 C 对比 D P = 0.005 A 对比 B: NS A 对比 C: P = 0.014 B 对比 C: NS 白蛋白结合型紫杉醇NS, 无统计学差异 Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9.32 0 3 6 9 12 15 18 21 24 月月 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 未进展比例未进展比例 白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇 300 mg/m2 q3w (A) 白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇 100 mg/m2 qw (B) 白蛋白结合型紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇 150 mg/m2 qw (C) 多西他赛多西他赛 100 mg/m2 q3w (D) 疗法 中位 PFS (月 ) 与多西他赛 对比的 P值 白蛋白结合型紫杉醇 (A) 300 mg/m2 Q3W 10.9 NS 白蛋白结合型紫杉醇 (B) 100 mg/m2 QW 3/4 7.5 NS 白蛋白结合型紫杉醇 (C) 150 mg/m2 QW 3/4 14.6 P = 0.012HR = 0.568 多西他赛 (D) 100 mg/m2 Q3W 7.8 N/A A vs B; P = 0.076, HR = 0.702 B vs C; P = 0.001; HR = 1.972 白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌 研究者评价的 PFS Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611-9. 白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌 CA024 最终生存数据 中位 OS (月 ) 白蛋白结合型紫杉醇 多西他赛 300 mg/m2 q3w (n = 76) A 100 mg/m2 qw (n = 76) B 150 mg/m2 qw (n = 74) C 100 mg/m2 q3w (n = 74) D P HR 研究者评估 27.7 22.2 33.8 26.6 总体 : 0.047 C vs B: 0.008 C vs D: NS - 0.575 0.688 研究者评估的 150 mg/m2 qw 白蛋白结合型紫杉醇组对比 100 mg/m2 组显示中位总生存期 显著延长 150 mg/m2 qw 白蛋白结合型紫杉醇组对比多西他赛组的中位总生存期更长，但差异无统 计学显著性 白蛋白结合型紫杉醇 150 mg/m2 组与 100 mg/m2 组的总生存期获益在各亚组中保持一致 : 年龄 5% 的 3 级非血液学 AEb , % 疲乏 外周神经病变 c 腹泻 17 17 6 7 1.1-2 x ULN) 计划 N = 514 未经化疗的患者 ECOG PS 0-1 IV期皮肤恶黑 可测量病灶 LDH 2.0 x ULN 目前无脑转移 纳米白蛋白紫杉醇 (nab-P) 150 mg/m2 IV 第 1, 8, 15天 , 28天为一个周期 达卡巴嗪 (DTIC) 1000 mg/m2 IV, 第 1天 , 21天为一个周期 两组均每 8周进行一次 CT扫描 入组时间 2009年 4月 2011年 6月 ; 数据截止 2012年 6月 30日 持续治疗直到疾病进展或无法耐受的毒性反应，或由患者 /研究者决定 ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; LDH, 乳酸脱氢酶 ; ULN, 正常值上限 研究终点 主要疗效终点 PFS 的盲态放射学评估 , RECIST v1.0 次要疗效终点 OS 其他终点包括 ORR, DCR 安全性 /毒性 , NCI CTCAE v3 对于 PFS分析， 514例患者中发生 379次事件时，提供 80%的把握度以检测出 HR= 0.750 (双侧 = 0.049) 在 PFS最终分析时进行中期 OS分析 用分层 log-rank分析检测治疗组间 PFS和 OS的差异；用卡方检验分析 ORR和 DCR 对 ITT人群进行有效性评估，对治疗人群进行安全性评估 统计分析 ITT, intent-to-treat; NCI CITCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; HR, hazard ratio; ORR, objective response rate; RECIST, Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 基线信息 总数 /例数 中位 PFS (月 ) 95% CI 264/152 4.8 3.7 - 5.5 265/170 2.5 2.0 - 3.6 白蛋白紫杉醇 达卡巴嗪 无进展生存概率 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 HR = 0.792 95.1% CI (0.631 - 0.992) P = 0.044 独立放射学评估的 PFS 36 白蛋白 紫杉 醇 达卡巴嗪 264 265 128 95 49 42 26 31 9 17 5 11 2 6 1 3 1 2 0 1 0 1 0 1 0 0 月 # at Risk CI, confidence interval 总数 /例数 * 中位 OS (月 ) 95% CI 264/162 12.8 11.3 - 14.6 265/176 10.7 9.6 - 12.5 白蛋白紫杉醇 达卡巴嗪 预期生存期 HR = 0.831 99.9% CI (0.578 - 1.196) P = 0.094 OS: 计划的 中期分析 白蛋白紫杉醇 达卡巴嗪 264 265 240 228 195 184 165 144 128 110 81 80 46 44 28 28 19 18 10 10 4 6 1 2 0 0 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 月 #. at Risk * 在分析 PFS 时 , 64% 的患者达到 OS 研究后治疗 nab-P DTIC BRAF 抑制剂 , % 伊匹单抗 , % 12 29 9 31 根据 BRAF分组的 PFS 和中期 OS BRAF 白蛋白紫杉 醇 (n = 264) 达卡巴嗪 (n = 265) HR (nab- P/DTIC) P值 野生型 N 中位 PFS, 月 中位 OS, 月 116 5.4 12.7 108 2.5 11.1 0.715 0.845 0.088 0.330 V600E 突变型 N 中位 PFS, 月 中位 OS, 月 65 5.3 16.9 67 3.5 11.2 0.883 0.688 0.656 0.132 未知分型 N中位 PFS, 月 中位 OS, 月 83 3.7 11.1 90 2.2 9.9 0.684 0.837 0.0660.381 其他有效性终点 盲态放射学评 估 白蛋白紫杉 醇 (n = 264) 达卡巴嗪 (n = 265) 缓解率比 (Pnab- P/PDTIC) P-值 ORR, % (95% CI) 15 (10.5, 19.1) 11 (7.5, 15.1) 1.305 (0.837, 2.035) 0.239 DCR, % (95% CI) 39 (32.8, 44.5) 27 (21.5, 32.1) 1.442 (1.123, 1.852) 0.004 PR, % 15 11 SD 16 周 , % 24 15 最佳缓解 0.0017* PR, % 15 11 SD, % 25 16 PD, % 35 48 0.005* 无法评估 , % 25 25 P, proportion of improved patients; PD, progressive, disease; SD, stable disease * 确认的 PR + SD + PD * 两组 PD 率的比较 HR 0.5 1.0 1.5 2.00 所有患者 年龄 1.1 - 2 X ULN BRAF : 野生型 BRAF : V600E BRAF: 未知型 DTICnab-P nab-P 例数 / 总数 DTIC 例数 / 总数 HR 152 / 264 170 / 265 0.792 87 / 154 92 / 135 0.745 65 / 110 78 / 130 0.787 94 / 173 116 / 174 0.659 58 / 91 54 / 91 1.004 62 / 115 75 / 116 0.837 67 / 114 71 / 114 0.702 23 / 35 24 / 35 1.039 14 / 27 12 / 21 0.614 38 / 66 39 / 69 1.027 100 / 171 119 / 175 0.734 77 / 138 87 / 139 0.782 42 / 72 42 / 69 0.763 32 / 51 40 / 56 0.841 68 / 116 65 / 108 0.715 35 / 65 44 / 67 0.883 49 / 83 61 / 90 0.684 独立评估的 PFS - 亚组 nab-P 例数 / 总数 DTIC 例数 / 总数 HR 162 / 264 176 / 265 0.831 90 / 154 90 / 135 0.832 72 / 110 86 / 130 0.905 107 / 173 112 / 174 0.891 55 / 91 64 / 91 0.699 76 / 115 78 / 116 0.947 63 / 114 70 / 114 0.779 23 / 35 28 / 35 0.649 13 / 27 9 / 21 0.773 35 / 66 42 / 69 0.867 114 / 171 125 / 175 0.818 80 / 138 77 / 139 0.974 46 / 72 52 / 69 0.659 35 / 51 46 / 56 0.812 73 / 116 73 / 108 0.845 34 / 65 47 / 67 0.688 55 / 83 56 / 90 0.837 0.5 1.0 1.5 2.00 DTICnab-P HR OS 中期分析 亚组 所有患者 年龄 1.1 - 2 X ULN BRAF : 野生型 BRAF : V600E BRAF: 未知型 各例患者的肿瘤目标病灶缓解情况 白蛋白紫杉醇 (n = 233, 平均 = -4.23, SD = 36.31) 达卡巴嗪 (n = 224, 平均 = 10.46, SD = 46.08) 成对 t检验的 P = 0.0002 患者 最大肿瘤缩小比例 220 200 160 140 100 80 60 120 180 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 0 50 100 150 200 250 治疗暴露 剂量减量 变量 白蛋白紫杉 醇 (n = 257) 达卡巴嗪 (n = 258) 方案计划剂量 , 中位 % 最小，最大 97.7 49.9, 105.0 100.0 48.0, 105.0 剂量强度，中位 mg/m2/周 最小，最大 146.5 74.9, 157.5 333.3 160.1, 350.0 治疗持续时间，中位周 * 最小，最大 11.1 0, 88 6.4 0, 106 至少经历一次减量的患者比例， % 32 20* 白蛋白紫杉醇 : 28天为一个周期 ; 达卡巴嗪 : 21天为一个周期 白蛋白紫杉 醇 (n = 257) 达卡巴嗪 (n = 258) 至少 1 种 TRAE的患者比例 , % 至少 1 种严重 TRAE的患者比例 , % 50 9 28 7 血液学不良事件 , %* 中性粒细胞减少 白细胞减少 淋巴细胞减少 血小板减少 贫血 20 12 8 0 2 10 7 11 6 5 非血液学不良事件 , %* 周围神经病变 * 乏力 脱发 25 8 5 0 2 0 神经病变 , 中位天数 发生时间 改善 1级的时间 改善至 1级的时间 101 28 67 - - - 发生率 5% 的 3 级以上治疗相关不良事件 （ TRAE） * 除淋巴细胞减少外，均 P 0.05 * 除 2例外，神经病变均为 3级 总 结 卵巢癌 卵巢癌早期发生盆腹腔内转移，除少数仅限于卵巢的肿瘤 外，大部分手术难以根除，需术后辅助化疗或选择性辅以 放疗 外科治疗目的：采用肿瘤细胞减灭术或肿瘤大块切除术尽 量彻底切除肿瘤；复发病人可二次行减灭术，但仅对肿瘤 基本切净且化疗敏感的病人有益 标准化疗方案为卡铂 +紫杉类 的联合化疗 6-9个周期，初始 化疗完全缓解的患者还可追加 12周期 初始化疗后复发卵巢癌治疗 对于 经过两种化疗方案仍无临床获益 （难治性） 或肿瘤在 6 个月内复发 （铂类耐药） 的患者， 可改变紫杉醇给药方案 或采用非铂类化疗方案（多西他赛、吉西他滨、蒽环类） 而 6个月以后复发的患者 （铂类敏感） 可此 再次采用铂类 + 紫杉类 的化疗方案 ABX 卵巢癌数据 铂类敏感 3周单药 单周联合卡铂 铂类耐药 单周 单周联合贝伐 2011起 NCCN指南推荐 Abraxane 用于卵巢癌 /输卵管癌 /腹膜癌的治疗 有潜在活性的药物： 白蛋白结合型紫杉醇 ABX 二线治疗转移性胃癌的 II 期研究 单组的日本 II 期研究 入组标准：组织学 /细胞学证实 胃腺癌 ， 一次含 5-FU的化疗 失败， PS 0-2，器官功能正常 主要终点： ORR 次要终点： PFS、 OS、安全性 Nishina T, et al. Phase II study of ABI-007 given as an every three weeks schedule for Japanese patients with unresectable or recurrent gastric cancer refractory to 5-fluorouracil (5-FU) containing regimen. ECCO 2011, abstr #6579 经过一次含 5-FU 化疗后失败 的转移性胃癌患者 N=56 ABX 260 mg/m2 d1, q3w 至进展或不可耐受毒性 ABX 二线治疗转移性胃癌的 II 期研究 患者特征 中位年龄 63.5；男 /女： 43/13； PS 0/1/2: 33/23/0；有 /无原发灶 : 21/35 疗效结果 ORR 27.8% DCR 59.3% 中位 PFS 2.9个月，中位 OS 9个月 安全性结果 3/4 级 AE 发生率：淋巴细胞减少 10.9%，中性粒细胞减少 49.1%，白细胞减少 20.0%，外周神经病变 23.6% Nishina T, et al. Phase II study of ABI-007 given as an every three weeks schedule for Japanese patients with unresectable or recurrent gastric cancer refractory to 5-fluorouracil (5-FU) containing regimen. ECCO 2011, abstr #6579 总 结 nABX去除了传统紫杉醇溶剂带来的种种弊端，具 有三高一低（高剂量、高肿瘤组织分布、高疗效 和低毒性）及使用方便（不需预处理、 30分钟输 完）的优势。 n研究数据表明 ABX在乳腺癌、非小细胞肺癌、胰 腺癌、卵巢癌、胃癌和黑色素瘤等方面有很强的 抗肿瘤活性和临床应用前景。 谢 谢！ Backup slide： ABX对比脂质体紫杉醇 白蛋白结合型紫杉醇 脂质体紫杉醇 适应症批准情况 美国、中国、日本及欧洲 40多国 仅中国 适应症批准剂量 260 mg/m2 135-175mg/m2 预处理 不需要 需要 输注时间 30分钟 3小时 临床研究情况 全球多项 III 期研究，中国 II 期桥接研究 ，以及国际大量 II 期研究 无 III期研究，仅国内有一些 II 期研究 相比溶剂型紫杉醇疗效是 否提高 是 否 肿瘤组织选择性 有肿瘤组织选择性，独特的转运机制， 肿瘤组织浓度提高 33% 无肿瘤组织选择性，被动浓 集于肝、脾等网状内皮系统 ，长期使用对网状内皮系统 有损害