神经病学教学课件：肝豆状核变性

肝豆状核变性肝豆状核变性Hepatolenticular Degeneration,HLD主要内容主要内容掌握掌握 肝豆状核变性的病因和临床表现肝豆状核变性的病因和临床表现（神经、精神、肝脏和眼部）。（神经、精神、肝脏和眼部）。熟悉熟悉 肝豆状核变性的实验室检查方法和促排铜肝豆状核变性的实验室检查方法和促排铜首选药物首选药物D青霉胺。青霉胺。了解了解 肝豆状核变性的诊断及鉴别诊断和治疗方肝豆状核变性的诊断及鉴别诊断和治疗方法。法。概述概述发展史发展史n19121912年由年由WilsonWilson首先详细描述首先详细描述n19211921年年HallHall通过家系调查提出为常染色体隐性遗传通过家系调查提出为常染色体隐性遗传n19481948年年CumingCuming提出本病与铜代谢有关提出本病与铜代谢有关n19561956年年WalsheWalshe首次应用青霉胺治疗首次应用青霉胺治疗n19851985年年WDWD基因被定位于基因被定位于 13q14.313q14.3n19931993年底，美国及加拿大三个研究小组同时年底，美国及加拿大三个研究小组同时克隆到克隆到WDWD基因基因ATP7B ATP7B n本病的患病率各国报道不一，一般在本病的患病率各国报道不一，一般在0.53/100.53/10万，万，欧美国家罕见，而在意大利南部和西西里岛、罗马欧美国家罕见，而在意大利南部和西西里岛、罗马尼亚某些地区及日本的一些小岛该病多见。尼亚某些地区及日本的一些小岛该病多见。n我国较多见。我国较多见。流行病学流行病学n本病是本病是常染色体隐性遗传铜代谢障碍疾病常染色体隐性遗传铜代谢障碍疾病，阳性家族史达，阳性家族史达25%50%。n致病基因位于致病基因位于13q14.3，编码一种含，编码一种含1411个氨基酸的蛋白个氨基酸的蛋白质，属质，属P型型-ATP酶家族酶家族，称为，称为ATP7B 基因基因,主要在肝脏表主要在肝脏表达，表达产物达，表达产物P型铜转运型铜转运ATP酶位于肝细胞酶位于肝细胞Golgi体，负责体，负责肝细胞内的铜转运。肝细胞内的铜转运。n该基因含该基因含3个功能区，即金属离子结合区、个功能区，即金属离子结合区、ATP酶功能区、酶功能区、跨膜区，目前发现本病的基因突变点都位于跨膜区，目前发现本病的基因突变点都位于ATP酶功能区酶功能区，具有多种突变型。具有多种突变型。遗传学遗传学 铜代谢的生理途径病因病因&发病机制发病机制Cu白蛋白白蛋白铜蓝蛋白铜蓝蛋白,结合紧密结合紧密氧化酶活性氧化酶活性,呈蓝色呈蓝色Cu-2球蛋白球蛋白肝细胞中肝细胞中P型铜型铜,结合疏松结合疏松容易沉积在组织中容易沉积在组织中铜作为辅基参与多种铜作为辅基参与多种生物酶合成生物酶合成WD蛋白蛋白缺陷缺陷Cu肝脏肝脏肾脏肾脏角膜角膜脑脑CuWD基因基因13q14-21突变突变临床症状临床症状 P 型型 铜铜 转转 运运ATP 酶酶遗传遗传:常染色体隐性常染色体隐性人群杂合子频率人群杂合子频率1/1001/200,家族史达家族史达25%50%P型铜转运型铜转运ATP酶酶 (WD蛋白蛋白)3个功能区个功能区 金属离子结合区金属离子结合区 ATP酶功能区酶功能区 跨膜区跨膜区 WD基因位于基因位于 13q14-21 多种突变型多种突变型 基因突变位点位基因突变位点位 于于ATP酶功能区酶功能区基因突变基因突变功能蛋白异常功能蛋白异常脑脑肝肝肾肾&角角膜铜沉积膜铜沉积自由基损伤自由基损伤结构功能改变结构功能改变P型铜型铜病因&发病机制神经元显著减少神经元显著减少脱失脱失,轴突变性轴突变性,星形胶质细胞增生星形胶质细胞增生壳核病变明显壳核病变明显,苍白球苍白球&尾状核次之尾状核次之,皮质亦可受侵皮质亦可受侵 病变累及肝病变累及肝脑脑肾肾&角膜等角膜等细胞脂肪变性细胞脂肪变性含铜颗粒增加含铜颗粒增加线粒体破坏线粒体破坏肝细胞灶性坏死肝细胞灶性坏死纤维增生纤维增生结节性肝硬变结节性肝硬变缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积，缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积，形成棕绿色的色素沉着，称形成棕绿色的色素沉着，称Kayser-Fleischer环环肝肝脑脑角角膜膜病理病理临床表现（一）临床表现（一）一般情况一般情况1.发病年龄：多于青少年起病，少数可迟致成年期，发病年发病年龄：多于青少年起病，少数可迟致成年期，发病年龄龄540岁。岁。2.性别：男稍多于女性别：男稍多于女3.起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其它原因而急性起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其它原因而急性发病。发病。4.首发症状首发症状 10岁以下肝脏损害首发；岁以下肝脏损害首发；10岁以上神经系统损害首发岁以上神经系统损害首发5.少数病例以急性溶血性贫血、皮下出血、鼻出血、关节病少数病例以急性溶血性贫血、皮下出血、鼻出血、关节病变、肾损害及精神症状为首发症状。变、肾损害及精神症状为首发症状。大约大约80%患者发生肝脏症状，尤其是亚洲患者。患者发生肝脏症状，尤其是亚洲患者。儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝炎肝炎”病史。病史。开始常出现开始常出现非特异性慢性肝损害症状非特异性慢性肝损害症状如疲乏、食欲不振、如疲乏、食欲不振、发热等。以后渐可出现肝区痛、肝脏肿大、质较硬而有发热等。以后渐可出现肝区痛、肝脏肿大、质较硬而有触痛。肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，触痛。肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹水，食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。脾功亢进，腹水，食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。临床表现（二）临床表现（二）肝脏症状肝脏症状10%30%的患者发生慢性活动性肝炎，少数患者表现的患者发生慢性活动性肝炎，少数患者表现为无症状的肝脾肿大、或仅有转氨酶持续升高而无任何为无症状的肝脾肿大、或仅有转氨酶持续升高而无任何肝症状。肝症状。此外，因肝脏损害使体内激素代谢发生改变，导致此外，因肝脏损害使体内激素代谢发生改变，导致内分内分泌紊乱泌紊乱，患者可出现青春期延迟、月经不调或闭经、男，患者可出现青春期延迟、月经不调或闭经、男性乳房发育等。性乳房发育等。极少数患者以极少数患者以急性肝衰竭和急性溶血性急性肝衰竭和急性溶血性 贫血贫血起病，多于短期内死亡。起病，多于短期内死亡。临床表现（二）临床表现（二）肝脏症状肝脏症状主要是主要是锥体外系症状锥体外系症状20岁之前起病常以肌张力障碍和帕金森综合岁之前起病常以肌张力障碍和帕金森综合征为主，年龄更大者常表现震颤、舞蹈样或投掷样动作。征为主，年龄更大者常表现震颤、舞蹈样或投掷样动作。皮质功能损害皮质功能损害引起进行性智力减退、注意力不集中、思维迟钝。引起进行性智力减退、注意力不集中、思维迟钝。小脑损害小脑损害导致共济失调和语言障碍导致共济失调和语言障碍锥体束损害锥体束损害出现腱反射亢进、病理征和假性球麻痹等出现腱反射亢进、病理征和假性球麻痹等下丘脑损害下丘脑损害产生肥胖、持续高热及高血压产生肥胖、持续高热及高血压WD患者大约患者大约10%51%发生发生精神症状精神症状,主要表现情感障碍主要表现情感障碍少数可有少数可有癫痫癫痫发作。发作。临床表现（三）临床表现（三）神经系统症状神经系统症状Das SK and Ray K(2006)Wilsons disease:an updateNat Clin Pract Neurol 2:482493 10.1038/ncpneuro0291Figure The vacuous smile typified by mask facies with an open mouth caused by dystonia of the facial and mandibular musclesnK-F环是本病最重要的体征环是本病最重要的体征，95%98%的患者具有此环。绝大多数见于双眼，个别见于单眼。n大多出现神经症状时就可发现此环，位于角膜和巩膜交界处，在角膜的内表面上，呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm，光线斜照角膜时看得最清楚。但7岁以下患儿此环较少见。nK-F环明显时用电筒或放大镜可见，但早期常须借助裂隙灯方能发现。临床表现（四）临床表现（四）角膜色素环角膜色素环(K-F(K-F环环)角膜边缘的宽约角膜边缘的宽约13mm左右的棕黄或绿褐色色素环左右的棕黄或绿褐色色素环K-F环环n铜离子在近端肾小管和肾小球沉积，造成铜离子在近端肾小管和肾小球沉积，造成肾小管重吸收肾小管重吸收功能障碍功能障碍，出现肾性蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿，出现肾性蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。及肾性佝偻病等。n少数患者可发生少数患者可发生肾小管性酸中毒肾小管性酸中毒，并可产生骨质疏松、，并可产生骨质疏松、骨和软骨变性等。骨和软骨变性等。临床表现（五）临床表现（五）肾脏损害肾脏损害nWilson病程中常出现病程中常出现急性血管内溶血急性血管内溶血，至少，至少15%的患者溶的患者溶血表现明显。血表现明显。n溶血常是溶血常是短暂性的和自限性的短暂性的和自限性的，常较肝病表现超前数年，常较肝病表现超前数年，溶血发生时常无溶血发生时常无K-F环发生。环发生。n因而，对于因而，对于20岁以下的溶血患者，应从生化检查上除外其岁以下的溶血患者，应从生化检查上除外其他原因导致的溶血，他原因导致的溶血，Wilson病溶血患者，血病溶血患者，血Coombs试验试验阴性，属非球形红细胞性溶血。阴性，属非球形红细胞性溶血。n偶有急性溶血与急性肝功能衰竭同时出现者，预示病情重，偶有急性溶血与急性肝功能衰竭同时出现者，预示病情重，常在数周内死于肝或肾功能衰竭。常在数周内死于肝或肾功能衰竭。临床表现（六）临床表现（六）血液系统症状血液系统症状nWD患者的骨骼及肌肉损害并不少见，尤其是亚洲患者。患者的骨骼及肌肉损害并不少见，尤其是亚洲患者。n肌肉症状肌肉症状主要表现为肌无力、肌痛、肌萎缩。主要表现为肌无力、肌痛、肌萎缩。n骨质疏松骨质疏松见于见于2/3患者，其他如骨及软骨变性、关节畸形、患者，其他如骨及软骨变性、关节畸形、X型腿、自发性骨折、骨性佝偻病等也可发生。型腿、自发性骨折、骨性佝偻病等也可发生。临床表现（七）临床表现（七）肌肉骨骼症状肌肉骨骼症状nWD患者除了具有特征性的患者除了具有特征性的K-F环外，眼部尚有多种改变。环外，眼部尚有多种改变。n少数患者可出现晶体浑浊、白内障、暗适应下降及瞳孔少数患者可出现晶体浑浊、白内障、暗适应下降及瞳孔对光反应迟钝等。对光反应迟钝等。n大约有大约有17%未经治疗的未经治疗的WD患者出现白内障，特征是呈向患者出现白内障，特征是呈向日葵样分布，主要由于铜在晶状体沉积所致。日葵样分布，主要由于铜在晶状体沉积所致。临床表现（八）临床表现（八）眼部症状眼部症状n部分患者皮肤部分患者皮肤色素沉着色素沉着，皮肤较黑，尤以面部及双小腿，皮肤较黑，尤以面部及双小腿外侧明显，当症状好转时可见色素沉着减轻。外侧明显，当症状好转时可见色素沉着减轻。n部分患者有心律不齐、糖耐量异常、甲状腺功能低下等。部分患者有心律不齐、糖耐量异常、甲状腺功能低下等。临床表现（八）临床表现（八）皮肤损害及其他皮肤损害及其他实验室检查实验室检查n低血清铜兰蛋白低血清铜兰蛋白(ceruloplasmin,CP)是诊断本病的重要是诊断本病的重要依据之一，但血清铜兰蛋白值与病情、病程及驱铜治疗依据之一，但血清铜兰蛋白值与病情、病程及驱铜治疗效果无关。效果无关。n正常人正常人CP值值0.260.36g/L。WD患者显著降低，甚至为患者显著降低，甚至为零。文献报道有零。文献报道有5%10%的的WD患者血清患者血清CP正常或接近正常或接近正常，多见于不典型的正常，多见于不典型的WD患者。患者。n新生儿血清新生儿血清PC只有正常人的只有正常人的1/5。实验室检查实验室检查 1.1.血清铜蓝蛋白血清铜蓝蛋白 低低n正常人血清铜为正常人血清铜为14.720.5mol/L，n本病患者本病患者90%的的血清铜降低血清铜降低。n诊断意义较铜兰蛋白略低。诊断意义较铜兰蛋白略低。n血清铜也与病情、治疗效果无关。血清铜也与病情、治疗效果无关。实验室检查实验室检查2.2.血清铜血清铜 低低n高尿铜高尿铜是本病的显著生化异常之一，故有助于诊断；亦可是本病的显著生化异常之一，故有助于诊断；亦可用作随诊用作随诊D-青霉胺治疗效果以及估算体内含铜量的参考指青霉胺治疗效果以及估算体内含铜量的参考指标。标。n正常人正常人50g/24h，未经治疗的，未经治疗的Wilson病患者多为病患者多为200400g/24h，个别高达，个别高达1200g/24h。n其他肝硬化、慢性活动性肝炎、胆汁淤积包括原发性胆汁其他肝硬化、慢性活动性肝炎、胆汁淤积包括原发性胆汁性肝硬化尿铜也可升高，故并非特异性诊断指标。性肝硬化尿铜也可升高，故并非特异性诊断指标。n青霉胺负荷试验：口服青霉胺后患者尿铜明显增多，较正青霉胺负荷试验：口服青霉胺后患者尿铜明显增多，较正常人更加显著。常人更加显著。实验室检查实验室检查3.3.尿铜尿铜 高高n被认为是被认为是诊断诊断Wilson病的金标准之一病的金标准之一。n经体检及生化检查未确诊的病例测定肝铜量是必要的。经体检及生化检查未确诊的病例测定肝铜量是必要的。n正常含量为正常含量为50g/g干重，绝大多数患者肝铜含量在干重，绝大多数患者肝铜含量在250g/g干重以上。干重以上。实验室检查实验室检查4.4.肝铜肝铜 高高n在诊断困难的情况下，可用此试验。在诊断困难的情况下，可用此试验。n口服放射性口服放射性Cu 2mg，于，于1、2、4、24、48h，测血清核，测血清核素活力。素活力。n正常人口服后正常人口服后12h出现高数，以后出现高数，以后下降下降，随后用，随后用64Cu参与铜蓝蛋白合成而释放至血液，在参与铜蓝蛋白合成而释放至血液，在48h内内缓慢上升缓慢上升。nWilson病时，起始病时，起始12h出现高峰，但出现高峰，但下降下降后，后，64Cu很很少或根本不能参与铜蓝蛋白合成，因而血清放射活性不少或根本不能参与铜蓝蛋白合成，因而血清放射活性不再加升。再加升。实验室检查实验室检查5.5.放射性核素铜渗入试验放射性核素铜渗入试验 下降下降n以锥体外系症状为主要表现的患者，早期可无肝功能异以锥体外系症状为主要表现的患者，早期可无肝功能异常。常。n以肝损害为主要表现者可出现不同程度的肝功能异常，以肝损害为主要表现者可出现不同程度的肝功能异常，如血清总蛋白降低、如血清总蛋白降低、r-球蛋白增高等。球蛋白增高等。n以肾功能损害为主者可出现尿素氮、肌酐增高及尿蛋白以肾功能损害为主者可出现尿素氮、肌酐增高及尿蛋白等。等。实验室检查实验室检查6.6.肝肾功能肝肾功能 实验室检查实验室检查7.7.基因诊断基因诊断 Wilson病具有高度的遗传异质性，致病基因突变点和突病具有高度的遗传异质性，致病基因突变点和突变方式复杂，还不能取代常规筛查手段。变方式复杂，还不能取代常规筛查手段。利用常规手段不能确诊的病例，或对症状前期患者、基利用常规手段不能确诊的病例，或对症状前期患者、基因携带者筛选时，可考虑基因检测。因携带者筛选时，可考虑基因检测。n经高浓度铜培养液传代孵育的患者皮肤成纤维细经高浓度铜培养液传代孵育的患者皮肤成纤维细胞，其胞质内铜胞，其胞质内铜/蛋白比值远高于对照组。蛋白比值远高于对照组。实验室检查实验室检查8、离体皮肤成纤维细胞培养、离体皮肤成纤维细胞培养影像学影像学n颅脑颅脑CT检查：双侧豆状核区可见异常低密度影，尾状核检查：双侧豆状核区可见异常低密度影，尾状核头部、小脑齿状核部位及脑干内也可有密度减低区，大脑头部、小脑齿状核部位及脑干内也可有密度减低区，大脑皮层和小脑可示萎缩性改变。皮层和小脑可示萎缩性改变。n头颅头颅MRI检查：检查：异常信号常见于基底节异常信号常见于基底节，其次在丘脑、脑，其次在丘脑、脑干和齿状核，干和齿状核，T1加权像加权像见病变部多表现为见病变部多表现为低信号低信号和稍低信和稍低信号，号，T2加权像加权像和质子密度像则多表现为和质子密度像则多表现为高信号高信号。病灶双侧。病灶双侧对称为其特点。对称为其特点。nX片：约片：约96%患者的骨关节患者的骨关节X线平片可见骨质疏松、关节线平片可见骨质疏松、关节炎或骨软化等，多出现在双腕关节以下。炎或骨软化等，多出现在双腕关节以下。Das SK and Ray K(2006)Wilsons disease:an updateNat Clin Pract Neurol 2:482493 10.1038/ncpneuro0291Figure 4 Hyperintensities in the bilateral basal ganglia and thalami shown by T2-weighted MRI of the brainDas SK and Ray K(2006)Wilsons disease:an updateNat Clin Pract Neurol 2:482493 10.1038/ncpneuro0291Figure 5 The typical face of the giant panda seen in the midbrain on T2-weighted MRI of the brainShivakumar,R.et al.Neurology 2009;72:e50诊断及鉴别诊断诊断及鉴别诊断1.1.诊断依据诊断依据（1）临床特点临床特点：儿童或青少年期发病，起病可为急性、亚：儿童或青少年期发病，起病可为急性、亚急性和慢性；有肝病征、锥体外系病征、角膜急性和慢性；有肝病征、锥体外系病征、角膜K-F环、肾环、肾病征、精神症状等。病征、精神症状等。（2）既往史既往史：主要追查患者有无肝、肾、脾、骨、关节、：主要追查患者有无肝、肾、脾、骨、关节、皮下出血或鼻出血的病史。皮下出血或鼻出血的病史。（3）家族史家族史：应注意患者的同胞有无相同病史或患肝炎、：应注意患者的同胞有无相同病史或患肝炎、腹水、黄疸、脾大、转氨酶高、肾病等。腹水、黄疸、脾大、转氨酶高、肾病等。（4）铜生化检查铜生化检查：低血清铜兰蛋白或低血清铜氧化酶活性、：低血清铜兰蛋白或低血清铜氧化酶活性、低血清铜、高尿铜、放射性铜在体内的动力学改变、高低血清铜、高尿铜、放射性铜在体内的动力学改变、高肝铜等。其中，低血清铜兰蛋白和高肝铜最有诊断价值。肝铜等。其中，低血清铜兰蛋白和高肝铜最有诊断价值。1.1.诊断依据诊断依据临床上主要依据：临床上主要依据：肝病史、肝病征或锥体外系病征；肝病史、肝病征或锥体外系病征；血清血清CPCP显著降低和（或）肝铜增高；显著降低和（或）肝铜增高；角膜角膜K-FK-F环；环；阳性家族史等四条进行诊断。阳性家族史等四条进行诊断。符合或可确诊符合或可确诊WDWD；符合极可能为不典型的符合极可能为不典型的WDWD；符合极可能为症状前符合极可能为症状前WDWD；如符合如符合4 4条中的条中的2 2条很可能是条很可能是WDWD。2.2.鉴别诊断鉴别诊断n本病临床表现复杂多样，鉴别应从肝脏及神经系统两个本病临床表现复杂多样，鉴别应从肝脏及神经系统两个主要方面症状及体征考虑，需重点鉴别的疾病有急性、主要方面症状及体征考虑，需重点鉴别的疾病有急性、慢性肝炎，肝硬化，小舞蹈病，亨廷顿病，原发性肌张慢性肝炎，肝硬化，小舞蹈病，亨廷顿病，原发性肌张力障碍，帕金森病和精神病。力障碍，帕金森病和精神病。治疗治疗治疗的基本原则治疗的基本原则1.低铜饮食、用药物减少铜的吸收以及增加铜的排出。低铜饮食、用药物减少铜的吸收以及增加铜的排出。2.治疗越早越好治疗越早越好3.对症状前期患者也需及早治疗对症状前期患者也需及早治疗1.1.低铜高蛋白饮食低铜高蛋白饮食n避免食用含铜量高避免食用含铜量高的食物如甲壳鱼类、坚果类、巧克力、的食物如甲壳鱼类、坚果类、巧克力、瘦肉、猪肝、羊肉等。禁用黾板、鳖甲、珍珠、牧蛎、瘦肉、猪肝、羊肉等。禁用黾板、鳖甲、珍珠、牧蛎、僵蚕、地龙等高铜药物。僵蚕、地龙等高铜药物。n高氨基酸、高蛋白饮食高氨基酸、高蛋白饮食能促进尿铜的排泄能促进尿铜的排泄。2.2.阻止铜吸收阻止铜吸收n锌剂：锌剂：锌元素锌元素50-150 mg/d分分3-4 次口服次口服.硫酸锌。毒性硫酸锌。毒性较低，可长期服用。餐前半小时服较低，可长期服用。餐前半小时服200mg，3/d，并可根，并可根据血浆锌浓度不超过据血浆锌浓度不超过30.6mol/L加以调整，与加以调整，与D青霉胺青霉胺合用时，两者至少相距合用时，两者至少相距2h服用，以防锌离子在肠道内被服用，以防锌离子在肠道内被D青霉胺络合。青霉胺络合。n四硫钼酸铵：四硫钼酸铵：在肠黏膜中形成铜与白蛋白的复合物，后在肠黏膜中形成铜与白蛋白的复合物，后者不能被肠黏膜吸收而随粪便排出；另能限制肠黏膜对者不能被肠黏膜吸收而随粪便排出；另能限制肠黏膜对铜的吸收。铜的吸收。3.3.促进排铜促进排铜nD-青霉胺：青霉胺：D-青霉胺是治疗青霉胺是治疗WD的的首选药物首选药物。他使血液和。他使血液和组织中的过量游离铜从尿液中排出而且能和铜在肝中形成组织中的过量游离铜从尿液中排出而且能和铜在肝中形成无毒复合物而消除游离铜的毒性无毒复合物而消除游离铜的毒性.能诱导肝细胞合成金属能诱导肝细胞合成金属铜硫蛋白发挥去铜毒的作用药铜硫蛋白发挥去铜毒的作用药D-青霉胺成人量青霉胺成人量1-1.5 g/d 儿童儿童20 mg/(kgd)分分3 次次于饭前半小时口服需终生用药次次于饭前半小时口服需终生用药.n首次使用应先作青霉素过敏试验，副作用可有发热、皮疹、首次使用应先作青霉素过敏试验，副作用可有发热、皮疹、关节疼痛、白细胞和血小板减少、蛋白尿、视神经炎等。关节疼痛、白细胞和血小板减少、蛋白尿、视神经炎等。长期治疗也可诱发自身免疫性疾病，如免疫复合体肾炎、长期治疗也可诱发自身免疫性疾病，如免疫复合体肾炎、红斑狼疮等。应合并服用红斑狼疮等。应合并服用VitB620mg，3/d。3.3.促进排铜促进排铜n三乙基四胺：三乙基四胺：作用同作用同D-青霉胺副作用小在国外较受推崇青霉胺副作用小在国外较受推崇 但价但价格昂贵格昂贵.0.20.4g，3/d，对青霉胺有不良反应时可改服本药，对青霉胺有不良反应时可改服本药，长期应用可致铁缺乏。长期应用可致铁缺乏。n二巯丁二钠：二巯丁二钠：是含有双巯基的低毒高效重金属络合物，能与血是含有双巯基的低毒高效重金属络合物，能与血中游离铜组织中以与酶系统结合的铜离子结合，形成解离且毒中游离铜组织中以与酶系统结合的铜离子结合，形成解离且毒性低的硫醇化合物经尿排出性低的硫醇化合物经尿排出.每次每次1g(成人成人)，每日，每日12次，溶次，溶于于10%葡萄糖液葡萄糖液40ml中缓慢静注，中缓慢静注，57日为一疗程，可间断使日为一疗程，可间断使用数个疗程。不良反应轻，牙龈出血和鼻出血较多，可有口臭、用数个疗程。不良反应轻，牙龈出血和鼻出血较多，可有口臭、头痛、恶心、乏力和四肢酸痛等。头痛、恶心、乏力和四肢酸痛等。n其他：如二巯丙醇（其他：如二巯丙醇（BAL)、二巯丙磺酸（、二巯丙磺酸（DMPS)、依地酸钙、依地酸钙钠钠(EDTA Na-Ca)也可用于本病治疗，但现较少用。也可用于本病治疗，但现较少用。4.4.对症治疗对症治疗n肌强直及震颤者可用金刚烷胺和（或）苯海索，症状明肌强直及震颤者可用金刚烷胺和（或）苯海索，症状明显者可用复方左旋多巴。显者可用复方左旋多巴。n精神症状明显者应予抗精神病药精神症状明显者应予抗精神病药n抑郁症状明显者可用抗抑郁药抑郁症状明显者可用抗抑郁药n智力减退可用促智药智力减退可用促智药n保肝治疗保肝治疗:可选用肝泰乐、肌酐和维生素可选用肝泰乐、肌酐和维生素C5.5.手术治疗手术治疗n包括脾脏切除术和肝移植。对严重脾脏功能亢进者患者包括脾脏切除术和肝移植。对严重脾脏功能亢进者患者因长期白细胞和血小板显著减少，经常出血和（或）感因长期白细胞和血小板显著减少，经常出血和（或）感染，又因青霉胺也有减低白细胞和血小板的不良反应，染，又因青霉胺也有减低白细胞和血小板的不良反应，故患者不能用青霉胺或仅能用小剂量，达不到疗效。对故患者不能用青霉胺或仅能用小剂量，达不到疗效。对于这类患者，应行脾切除术，经各种治疗无效的严重病于这类患者，应行脾切除术，经各种治疗无效的严重病例可考虑肝移植。例可考虑肝移植。预预 后后n本病早期诊断并早期驱铜治疗，一般较少影响生本病早期诊断并早期驱铜治疗，一般较少影响生活质量和生存期。活质量和生存期。n少数病情严重者预后不良。少数病情严重者预后不良。n本病应坚持终身治疗本病应坚持终身治疗 重点重点1.肝豆状核变性的病因和临床表现肝豆状核变性的病因和临床表现 （神经、精神、肝脏和眼部）。（神经、精神、肝脏和眼部）。2.肝豆状核变性的实验室检查方法肝豆状核变性的实验室检查方法3.促排铜首选药物促排铜首选药物D青霉胺。青霉胺。病历讨论病历讨论n患者，女，患者，女，52岁，已婚岁，已婚n 左上肢及头部震颤两年左上肢及头部震颤两年n 患者于两年前无明显诱因出现左上肢震颤，表现为静止性患者于两年前无明显诱因出现左上肢震颤，表现为静止性震颤性及姿势性震颤，活动后加剧，并逐渐出现头部震颤，震颤性及姿势性震颤，活动后加剧，并逐渐出现头部震颤，影响日常生活。近一年来感走路不稳，偶有右上肢震颤，下影响日常生活。近一年来感走路不稳，偶有右上肢震颤，下蹲后起立困难，无头痛头昏，无姿势障碍，无大小便改变或蹲后起立困难，无头痛头昏，无姿势障碍，无大小便改变或其他不适。在外院曾用其他不适。在外院曾用“美多巴美多巴”，“得理多得理多”等治疗，效等治疗，效果均不明显，为求进一步治疗来我院，门诊查果均不明显，为求进一步治疗来我院，门诊查MRI示双侧脑示双侧脑干，即底节去信号改变考虑为脑干中央髓鞘溶解症，遂以干，即底节去信号改变考虑为脑干中央髓鞘溶解症，遂以“震颤原因待查：脑干中央髓鞘溶解症震颤原因待查：脑干中央髓鞘溶解症”收住。收住。n起病来，患者精神，体力，睡眠受影响，饮食及大小便正起病来，患者精神，体力，睡眠受影响，饮食及大小便正常。常。n既往既往20余年前曾有头部外伤史余年前曾有头部外伤史n查体：查体：T36.5C，P 78次次/分，分，R19/分，分，Bp137/69mmHg，神清，皮肤粘膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，心肺检查无神清，皮肤粘膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，心肺检查无阳性体征，腹平软，肝脾肋下未及。阳性体征，腹平软，肝脾肋下未及。NE：神清，颅神经：神清，颅神经（-）四肢肌力正常，双下肢肌张力偏高，左上肢肘以下）四肢肌力正常，双下肢肌张力偏高，左上肢肘以下感觉减退可疑，左下肢膝部以下浅感觉减退，深感觉正常。感觉减退可疑，左下肢膝部以下浅感觉减退，深感觉正常。右下肢病理征可疑阳性，左手指鼻不准，轮替试验笨拙，右下肢病理征可疑阳性，左手指鼻不准，轮替试验笨拙，跟跟-膝膝-胫试验阳性。脑膜刺激征（胫试验阳性。脑膜刺激征（-），生理反射存在，病），生理反射存在，病理征（理征（-）。）。n进院来后予相应检查结果：进院来后予相应检查结果：n2/9 血常规：血常规：WBC 6.3G/L N 87.46%L11.37%n 尿常规：潜血（尿常规：潜血（+）nCRP+ASO+ESR+RF（-）n 血生化：血生化：-GT：48U/L，球蛋白，球蛋白31。2g/L,血糖血糖6.4mmol/L，胆汁酸胆汁酸31.9mol/Ln 甲状腺功能（甲状腺功能（-）4/9 ECG（-）ENV全套（全套（-）n 空腹及早餐后两小时血糖：空腹及早餐后两小时血糖：9.5mmol/Ln 性激素全套：大致正常性激素全套：大致正常n 甲状腺功能（甲状腺功能（-）肿瘤标志物（肿瘤标志物（-）双肾双肾B超（超（-）n5/9 铜蓝蛋白铜蓝蛋白 72mg/L(正常为正常为210-530/L)n 铜氧化酶活力：铜氧化酶活力：OD 0.025(正常为正常为1.152-0.459)n6/9 眼科会诊示角膜透明，眼科会诊示角膜透明，KF环（）眼底（环（）眼底（-）n7/9 CSF常规（常规（-）CSF免疫球蛋白（免疫球蛋白（-）n CSF生化：氯化物降低，生化：氯化物降低，116.5%；糖；糖5.54/mol/Ln8/9 尿铜：尿铜：0.140/L 24h尿共尿共800ml,含铜含铜0.112mgn肝脏肝脏B超：符合慢性血吸虫肝声像图超：符合慢性血吸虫肝声像图n 胰脏胰脏B超：未见明显异常超：未见明显异常门诊资料：门诊资料：24/8 本院本院MRI：双侧背侧丘脑，基底节，：双侧背侧丘脑，基底节，脑干前方信号改变，考虑为代谢性疾脑干前方信号改变，考虑为代谢性疾病脑桥中央髓鞘溶解症病脑桥中央髓鞘溶解症。