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临床试验机构伦理委员会建设与运作,药品认证管理中心检查一处 沈玉红,伦理委员会和知情同意书 是保障受试者权益的主要措施,第一部分：伦理原则和国际指南 第二部分：伦理委员会组建及常见问题,第一部分：伦理原则和国际指南,一、国际伦理的沿革和发展 二、理解伦理三大基本原则 三、了解医学伦理与研究伦理的异同 四、重要国际伦理指南的意义,一、伦理的沿革和发展,医学研究,目的： 了解疾病的起因，发展和影响，并改进预防、诊断和治疗干预措施。 特性： 存在不可预知的风险 个体承担的风险和公众的获益,DR.CLAUDE BERNARD,“道德并不禁止在其邻居或他自己身上做实验。医学的原则和手术道德性就在于决不在人体身上进行可能会有任何伤害的实验，即使实验的结果可能对科学的进步（例如对他人的健康）极有意义也如此”（1865） “Wrong to injure one person regardless of the benefits that might comes to others” “伤害一个人是错误的，尽管这样做可能有利于他人” -An Introduction to the Study of Experimental Medicine(1965),黄热病研究,美国军队黄热病研究委员会（1900-1901）,黄热病研究,美国军事基地：Camp Lazear 受试者：美国军人，西班牙移民,黄热病研究,最早的知情同意书 以合同的形式：自愿者与研究委员会 平衡风险受益：在自然状态下得病VS参加试验得病的风险；参加试验会得到专家及时的医疗诊治。 试验期间不离开Camp Lazear 受试者获得100$。如果在试验中被感染，另有补偿。退出者则无经济补偿。,19世纪欧洲人体实验,许多实验在国家政府机构进行，受试者多为穷人、孤儿、精神病患者 在实验中让受试者感染淋病，梅毒，肺结核等传染病，大多受试者对研究毫不知情，也几乎没有获得受试者同意，此类实验结果公开后，虽遭媒体的批评，但并未受到制裁，对未获受试者同意的研究的批评更多（尤其是致命的感染或外科手术） 人们常用“科学/医学的发展”来为实验辩护：“停止实验，医学进步也必定停止”（John V. Shoemaker, JAMA 1883）,纳粹的暴行,纳粹人类研究的受害者主要是犹太人，也包括吉普赛人、战俘、政治犯 纳粹残暴的人体实验有： 压力试验：将受试者置于压力试验室，观察他们如何在高压下停止呼吸 冷冻试验：将受试者浸泡在冰水中作“冷冻”试验;脱光衣服置于户外雪地直到冻死 缺氧实验：将受试者置于空军的减压舱，抽掉空气，观察受试者缺氧死亡过程和反应，然后解剖尸体 观察吉普赛人单喝盐水能活多长时间 给受试者注射斑疹伤寒和黄疸病毒使他们感染疾病,生物医学研究伦理的起源,纽伦堡审判 在纽伦堡，国际军事法庭对在集中营犯下暴行的纳粹医生进行了审判（1945） 医学顾问Leo Alexander等撰写了6项条款以判定医学研究的合法性 法庭在此基础上添加4条，判定纳粹医学犯有“非人道罪” 法官们对审判的决议形成了纽伦堡法典（1947）形成了-第一部有关人体研究的国际伦理指南（1946）,纽伦堡法典十条,其中最重要的有两条：一是“受试者的自愿同意是绝对必要的”，在这个第一条的下面解释了知情的要素：在受试者决定参加试验之前，应让其知道试验的本质、持续时间和试验目的；试验的方法和手段都有哪些；可合理预见的所有的不便和危险；参加试验对其健康或其个人的影响。二是强调试验对社会要有益，同时强调试验的风险不能超出试验所要解决问题的人道主义的重要性。 除此，还有关于试验中止的问题：关于科研人员判断继续试验对受试者会带来伤害，必须随时中止试验，如果受试者在肉体和精神上已经达到继续进行试验对他来说不太可能的情况下，也应停止试验。,赫尔辛基宣言1964年,世界医学会（WMA，1947年成立），1948年第一个宣言，1964年在赫尔辛基的第八次大会上通过此宣言（ 医学伦理学宣言） 具体内容： 强调医生的神圣职责，并引用了日内瓦宣言中“病人的健康是我首先考虑的” 阐明即使研究干预属于临床治疗的一部分，伦理指南同样适用 明确书面知情同意 当受试者无法自己做出自愿同意，需要由法定代理人的同意 受试者有权随时退出,赫尔辛基宣言的历次改版,自1964年首版以来，迄今历经6次改版，2次修订补充：1975，1983，1989，1996，2000（2002，2004），2008 改版原因： 改版的主要方面： 观念的变迁 伦理审查制度 研究的发展 获取知情同意 热点问题的争执 安慰剂的使用 研究结束后受试者的获益 研究的公开与透明,伦理问题留给研究人员处理？,由于纳粹暴行，专业组织开始制定规范研究行为的准则和规定。对这些规范的执行主要依靠研究人员的自律。 在国际范围，1964年世界医学协会发表了赫尔辛基宣言22条建议，“作为涉及人类受试者生物医学研究中每位医生的指南。”在国家层面，许多医学团体肯定了一些基本的伦理标准 1953年10月9日英国医学研究理事会（MRC）发表临床研究声明，强调对研究方案应该进行审查和研究人员有责任保护受试者。,违背伦理的医学研究,Willowbrook州立学校是纽约州专收严重智力低下儿童的学校，共有住院学生6000名。1956年，纽约大学医学院在该校进行了一项病毒性肝炎研究。 新入院的精神障碍儿童被接种有传染性的肝炎病毒，以获取感染前，潜伏期，感染期，恢复期的全面系统资料。 未明确告知家长该研究的风险 参与者的受益：签订“接种疫苗”的程序知情同意书， Willowbrook学校就会招收儿童。 研究得到纽约州、美国陆军和纽约大学的批准和支持,违背伦理的医学研究,纽约犹太人慢性病医院的研究（1963年） 对22为病人注射从人体癌组织培养物中获得的细胞悬浮液，以测定非癌症病人对注射物质排斥反应的机制和速率。 受试者对注射物中含有肝癌细胞并不知情。 该院院长和研究人员被判有罪,违背伦理的医学研究,Tuskegee梅毒试验 于1932年在Alabama,Macon,开始进行，旨在研究梅毒的自然病程。 400多名黑人男性，多数为文盲，被纳入研究 没有告诉受试者他们是被纳入一项研究，没有告知其身体状况，没有告诉他们的伴侣存在的风险 当1940后期盘尼西林上市后，这些受试者没有得到治疗的机会；相反的，NIH试图向他们隐瞒该信息。 研究中74名受试者仍幸存，28人直接死于梅毒，大约100多人因梅毒并发症而死亡，40人的妻子受到传染，19名子女在出生时就染上梅毒。,对历史教训的两种认识,1、错误在于：某些群体受到了错误对待（例如囚犯、敌人、残疾人、孤儿、少数民族、穷人等） 2.错误在于：为了集体的利益，牺牲了受试者的福利 无论（错误）问题出在哪里，没有做到知情同意都是成问题的 -对于认识1、如果公平对待（人权得到尊重），那么研究是可行的。 -但对于认识2、研究是有问题的,历史的教训，包括1997在美国Tuskegee的梅毒研究（1932-1972）引起了巨大反响，它时刻提醒美国人和全世界人：即使是最有意识的研究者对于他们自己的设计方案，在没有外界强加的伦理约束他们的行为时，其后果是危险的,如何评价医学研究,医学的发展并非总是一帆风顺的。 有些研究是以患者的健康和生命为代价的； 有些研究侵犯了患者的权利和尊严。,Tuskegee梅毒试验的影响,美国的塔斯吉克事件导致美国国会颁布了贝尔蒙特报告，并明确规定了三个研究伦理学原则，这些原则也成为国际社会广泛接受的研究伦理原则： Respect for persons 尊重人 Beneficence 受益/有利 Justice 公正 该事件也导致在美国伦理审查委员会的制度化。 伦理审查体制的建立 对弱势群体的特殊保护,二、三大基本伦理原则,贝尔蒙特报告,涉及人体的生物医学研究中的三条基本原则 尊重：保护自主决定权，获得知情同意 有益（无伤害）：使研究获益最大化的同时尽可能减少对受试者的风险（尊重个人隐私） 公平：公平选择受试者,贝尔蒙特报告,Respect for persons 尊重人 Treating individuals as autonomous agents 视每个人为自主的人 Protecting persons with diminished autonomy 保护缺乏自主的人 Beneficence 有利/受益 First, do not harm 首先，不伤害 Maximize possible benefits and minimize the possible hams 可能受益最大化，可能伤害最小化 Justice 公正 Who bears the burdens, who receives the benefits? 谁承担负担？谁受益？ Fair procedures and outcomes in the selection of participants 选择参加者的公平程序和结果,尊重人,尊重个人原则至少包括两个伦理标准 -个人应是自主的 研究人员必须为潜在的研究受试者提供他们作出是否参加研究的决定所必需的信息，不能强制他们参加，用充足的时间做出决定。对人的尊重要求参与研究的人是自愿的，并获得充足的信息。称为知情同意。 -自主性差的人可能需要额外的保护 在理解力受限或者受试者不能作出知情选择时（例如儿童或严重发育障碍的人或痴呆者），可能需要特殊规定。但是即使对这些人也应该给与他们在可能的范围内选择是否参加研究活动的机会这样的尊重,有利/受益,不仅仅是尊重他们的选择和保护他们不受伤害，还包括努力保护他们的福利。 要求研究者受试者可能益处最大化，可能的伤害最小化。 决定忽略伤害和风险来寻求某种益处是有充分理由的。平衡风险/益处是一个重要的考虑,公正,-风险/受益比的伦理考虑引出了公正的问题。该原则要求对待受试者应公正，包括下述问题 谁应该承担研究的危害，水应得到收益？ -在一个研究中应一直尝试公正的没有偏倚地分配危险和益处。除非明显的公正，研究者应不包括在继续下去的研究中不可能得到收益的受试者。 -在决定应给与谁参加的机会，排除谁和排除的理由时公正的概念可能会遇到这样的问题： -选择这些人是因为他们可用性，他们的妥协的姿态或者他们的弱势性-而不是直接与研究问题相关的原因？ -不仅仅是尊重他们的选择和保护他们不受伤害，还包括努力保护他们的福利。,三、医学伦理与研究伦理的异同,生物医学研究与临床医疗的区别,医疗：为改善个体患者健康而进行的医学干预，是为特定患者提供诊断治疗或预防手段，是有利于患者个人的医学干预。 研究：为发展和促进可被普遍化的知识而设计的一类活动。,生物医学研究与临床医疗的区别,角色转变： 医生 研究者 研究者不再只是对个别病人负责，而要面对整个研究组的病人，他可能会遇到个别病人利益和研究利益的矛盾，他必须根据伦理原则来解决这个难题。 研究者有责任向受试者提供研究方案的一切信息，以便使受试者能充分知情；有责任对利益/风险进行伦理分析，保护受试者不受伤害；有责任对全部研究资料保密。 角色转变： 病人 受试者 研究受试者不仅是治病，而是要在其身上试验全新的诊疗措施；这固然可能使其获益，但也可能使其受到伤害甚至发生生命危险。受试者必须承担研究可能带来的身体、精神社会方面的风险。,四、重要国际伦理指南及意义,国际医学科学理事会（CIOMs） “关于涉及人体研究的国际伦理指南”,伦理原则在开展研究和伦理审查中的运用 21条指南 研究的伦理性和科学性 知情同意要素 获取知情同意 招募受试者 受试者的风险和利益 特殊人群的研究，ex：妇女、儿童、孕妇。贫困人群，缺乏自主 决定能力者，etc 对照组的选择 隐私权的保护 伤害后的治疗和赔偿 。,ICH指南,国际协调会议International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use 背景 需要安全有效的药品 药物研发的昂贵投入 需要有效的质量管理体系 全球的药品市场 各国制定了有关药物研发的法律和规范 目的 协调药物研发的法规和指南,ICH E6:Good Clinical Practice,定义：A standard for the design,conduct,performance,monitoring,auditing,recording,analyses and reporting of clinical trials that provides assurance that data and reported results are credible and accurate and that the rights, integrity and confidentiality of trial subjects are protected 临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告，以保证数据和研究结果的准确、可靠，确保受试者的权利、人格和隐私得到保护。 保护受试者三方职责：伦理委员会、申办方、研究者,WHO生物医学研究伦理审查委员会操作指南,建立伦理审查标准操作规程： To contribute to the development of quality and consistency in ethical review of biomedical research 为了提高生物医学研究伦理审查质量和一致性。,2008版赫尔辛基宣言的影响 挑战与困惑,营建社会伦理氛围 以透明原则应对信任危机 强调个体重要性的基础上，倡导社会价值。 实践应用与现实意义 宣言权限的质疑 道德基础与法规要求的距离,伦理委员会、申办者、研究者 相关方明确职责分工，达成协议 共同目标：保护受试者；确保数据的真实可靠,第二部分：伦理委员会组建及常见问题,法规指南 伦理委员会的组织与管理 伦理审查方式和流程 SAE审查 知情同意,一、法规指南,法规指南,中华人民共和国药品管理法2001 SFDA药物临床试验质量管理规范2003 CIOMS人体生物医学研究国际伦理指南2002 涉及人的生物医学研究伦理审查办法2007 世界医学会赫尔辛基宣言2008 SFDA药物临床试验伦理审查工作指导原则2010,法规指南,我国药物临床试验伦理审查制度的建立 卫生部1987年曾有文件要求开展药物临床试验的单位需要成立伦理委员会，对研究方案进行审查。 1995年卫生部（卫药发14号）发文中关于临床药理基地工作指导原则 专门规范伦理委员会工作，提出伦理委员会由5-7人组成等内容。 1997年卫生部药政领导和专家参加了ICH大会。随后参照ICH的GCP，经七次修订，于1998年3月颁布了我国药物临床试验质量管理规范（GCP）等一系列管理法规。,法规指南,1998年8月，国家药品监督管理局（SDA）正式成立并颁布了新药审批办法和药物临床试验质量管理规范（GCP）等一系列管理法规。 2003年修订的药物临床试验质量管理规范（GCP）的第三章“受试者权益保障”中专门对伦理委员会工作提出具体要求。 2010年11月药物临床试验伦理审查工作指导原则,法规指南,药物临床试验质量管理规范（GCP）第八条：在药物临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。,法规指南,药物临床试验质量管理规范（GCP）第九条：为确保临床试验中受试者的权益，须成立独立的伦理委员会，并向国家食品药品监督管理局备案。 伦理审查工作指导原则第三条：伦理委员会须在遵守国家宪法、法律、法规和有关规定的前提下，独立开展药物临床试验的伦理审查工作，并接受药品监督管理部门的指导和监督。 对“独立”的解释 伦理委员会的组成和工作不应受任何参与试验者的影响。 伦理委员会必须独立于研究者、资助者和其它任何不当影响。赫尔辛基宣言2008版第15条。 足够数量的委员，与审查项目的研究者与资助者无关 与研究项目有利益冲突委员主动声明并退出审查 外单位委员,法规指南,伦理审查工作指导原则第二十四条： 伦理委员会可建立“主审制”： 伦理委员会根据专业相关以及伦理问题相关的原则，可以为每个项目指定一至两名主审委员。,现场检查发现问题 伦理委员会的人员不熟悉法规文件 伦理工作制度不完善 伦理人员对法规知识学习不重视 伦理委员会工作相对“独立” 没有建立主审制,二、伦理委员会的组织与管理,伦理委员会的组织和管理,伦理委员会的组建 制度与SOP,伦理委员会组建,原则要求 伦理委员会结构、组织和能力适应审查研究的数量和性质 -人员 委员类别、性别 委员数量至少5人 法定到会人数 独立顾问 -办公室 办公条件，秘书和工作人员,独立顾问的概念 伦理委员会可以聘请独立顾问或委任常任独立顾问。独立顾问应伦理委员会邀请，就试验方案中的一些问题向伦理委员会提供咨询意见，但独立顾问不具有伦理审查表决权。,现场检查发现问题： 伦理委员会无办公场所； 人员组成不合理；女性偏少，专业类别不合理 伦理工作人员少，秘书兼职； 伦理审查到会人数不符合要求 工作流程不规范,现场发现问题实例： 案例1：XX医院药物临床伦理委员会： 委员人数21名，章程第二十二条规定到会委员人数不少于9人。 伦理审查指导原则第二十二条：。最少到会委员人数应超过半数人员，并不少于五人。 到会委员数未达到半数？ 案例2：XX医院药物临床伦理委员会：委员11名，4名专业委员（医药）其他均为管理人员如：主任委员为工会主席兼党主任，委员秘书一名兼党办干事。 人员组成是否合理?,制度与SOP,原则要求 SOP是针对机构/部门每一工作环节或操作，按规定格式所制定的标准和详细的书面规程，以保证执行某项工作的操作一致性。 原则：依据充分，操作性强，清晰准确，避免差错，格式统一。 写所要做的，做所要写的，记录所做的。,制度与SOP,SOP格式 -基本信息 文件编号，编写者，审核者，批准者，版本号，版本日期，批准生效日期。 -目的 -范围 -职责 -流程 -流程的操作细则 -相关文件 -附件表格 -术语表： 可独立成章 -参考文献：可独立成章,制定SOP,编码 -唯一识别码 -SOP文件编号规则：IRB.SOP/XX.ZZ/YY.W类别，本类别的序号/版本号 -附件表格编号规则：AF/AA-BB/YY.W,表格类别-本类别的序号/版本号,现场检查发现的问题,SOP格式不规范 SOP版本号更新不及时 SOP内容可操作性不强 伦理工作没有按照SOP规定的程序去做 SOP的颁布和执行没有培训的时间,三、伦理审查方式和流程,伦理审查原则,伦理委员会审查的原则： 赫尔辛基宣言，即公正，尊重人格，力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。 -受试者的权益，安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑 -伦理委员会与知情同意书是保障受试者的权益的主要措施 伦理委员会要依据这些原则对临床研究项目进行独立的、称职的和及时的审查,伦理审查原则,申请/报告类别 伦理审查类别 初始审查申请-初始审查 修正案审查申请-修正案审查 研究进展报告-年度/定期跟踪审查 严重不良事件报告-严重不良事件报告 违背方案报告-违背方案审查 暂停/终止研究报告-暂停/终止研究审查 结题报告-结题审查 复审申请-复审,会议审查，紧急会议审查 适用范围：会议是主要的审查形式，研究过程中出现重大或者严重问题，危及受试者安全时召开紧急会议审查 审查形式：主审，预审，会议审查 决定程序：审查材料齐全，复合法定到会人数，避免利益冲突，充分讨论，投票 快速审查 适用范围 已批准方案的较小修正，不影响风险受益比 尚未纳入受试者，或已完成干预措施的年度/定期跟踪审查 预期严重不良事件审查 程序：1-2名委员审查，同意的项目，下次会议报告 转入会议审查1、否定或意见不一致 2、到会委员对会议报告的快审项目提出异议。,违背方案审查 研究者不遵从已批准的方案或有关法规进行临床试验时，申办者应指出以求纠正，如情况严重或坚持不改，则应终止研究者参加临床试验并向药品监督管理部门报告。（GCP44） 任何没有正当理由的偏离试验方案或违背GCP原则都应迅速向申办者和有关伦理委员会报告(WHO GCP 1995) 偏离试验方案：不符合纳入标准，符合中止规定而未退出；给予错误治疗或剂量，给予方案禁止的合并用药。 暂停/终止研究审查 研究者/申办者中止监视试验鼻血通知IRB，GCP31.41 结题审查 试验完成报告（至伦理委员会），GCP附录2临床试验保存文件 对临床试验结题报告的审查，指导原则,伦理审查的流程图,伦理审查审查什么？ 基本原则：判断标准 什么是“对”的？ 什么是“好”（“应当”）的？ 指南/规范：对行为进行界定的专业性规则 应该做什么？ 职责/任务是什么？ 标准操作规程：优化、量化和细化的作业程度 谁做？何时做？如何做,内容,研究方案的科学设计与实施 试验的风险与受益 受试者的招募 知情同意 受试者的医疗和保护 隐私和保密 涉及弱势群体的研究 涉及特殊疾病人群、特定地区人群/族群的研究 遗传学研究和生物标本的储存与二次利用,四、严重不良事件（SAE）审查,哪些情况要报告？何时？ SFDA GCP 第十条 试验中发生严重不良事件，应及时向伦理委员会报告。 卫生部“涉及人的生物医学研究伦理审查办法” 22条在实施过程中发生严重不良反应或者不良事件的，应当及时向伦理委员会报告,SAE的审查步骤,区分本研究中心发生SAE与其他研究中心发生SAE 本中心SAE 充分分析，必要时； 提出相应的安全性措施或纠正措施 告知申办者，通知其他伦理委员会 其他中心SAE 对累积的SAE受试者进行评估 对发生SAE受试者的救治和补偿 对其他受试者的保护措施 修改研究方案，ICF，重新知情同意 暂停/终止研究等,审查要点,预期与非预期 性质 严重程度 发生概率/影响范围 排除： 试验相关的已知的不良事件 试验相关可能发生的不良事件 基础疾病,审查要点,针对该受试者的处理是否妥当？ 医疗救治与赔偿,审查决定 针对研究项目的决定 同意继续进行 要求修改方案和/或知情同意书 暂停或终止研究 对该SAE处理的意见/建议,医疗救治与赔偿,原则 受试者因参加研究而受到伤害，应保证其有权获得多这类伤害的免费医疗，以及经济或其他补助，作为对于造成的任何损伤，残疾或障碍的公正赔偿 受试者决不能被要求放弃获得赔偿的权力 可获得赔偿和免费医疗的伤害类型，包括（但不限于） 完全为实现非治疗性研究目的而执行研究程序或干预措施造成的意外伤害，受试者有无可争议的免费医疗和赔偿权利 药物试验早期阶段（I期试验和II期试验的早期），一般认为研究药物没有把握会给个体受试者提供直接受益的前景；因此，作为这种研究的受试者而变成残疾，通常应得到赔偿 可不给予赔偿和免费医疗的伤害类型 研究性治疗，诊断或预防干预措施的预期不良反应，与标准医疗实践中公认的干预措施有关的不良反应种类相同，通常不会给予受试者赔偿和免费医疗，但必须知情告知,案例1 治疗骨质疏松的中药III期临床试验 1例受试者因病情加重住院，后死亡 另有数例受试者不同程度肝损,案例1 审查考虑 是否预期？ 与参加研究是否相关？ 是否让受试者或他人面临更大的风险？,案例1 是否预期 试验已知和可能发生的不良事件 研究方案、ICF、IB等都没有提到肝损 受试者基础疾病的自然进程？不良事件的倾向性危险因素？ 受试者既往身体健康，无合并疾病和合并用药，病毒指标等检查均无阳性发现,案例1：与参加研究是否有关,案例1：与参加研究是否有关,案例1：与参加研究是否有关,案例1：与参加研究是否有关,案例1 分析：是否让受试者或他人面临更大的风险？ 是,严重不良事件 与研究有关非预期严重不良事件,。基于对受试者的安全考虑，各中心的伦理委员会均有权中止试验在其机构继续进行,五、知情同意,知情同意,审查原则 以易于理解的语言，真实准确地充分告知 审查要点 信息内容完整,包括： 研究目的，背景，研究方法，研究进程，需要参与的检查及项目，付出的时间，个人的义务，经济补偿等 研究方案的性质，可能引起的损伤，风险，不可预测的意外及其他可能遇到的问题和选择及其利弊等 无论其参加与否，其决定都不应该影响研究者对其今后的治疗 在试验过程中，受试者可无条件地随时退出研究而不必提供任何原因,知情同意,特殊情况下的知情同意 免除知情同意 免除知情同意签字 紧急情况下的知情同意,知情同意,免除知情同意 原因： 要求获得个人知情同意时很不现实，如回顾性研究 前提条件： 研究只是为了解决重要问题 研究只会引起最低风险 病人的权利和利益不会被违背 隐私、保密和自主权能得到保证 注意事项： 研究者不得在未获得受试者知情同意前开始进行研究，除非事先经伦理委员会审查批准 病人有权知道他们的病例和标本可能被用于研究 受试者个人拒绝或不情愿参加研究并不能作为“难以做到”的证据而免除知情同意,知情同意,免除知情同意签字 原因 签字的知情同意书将会对受试者的隐私甚至安全造成威胁 前提 研究只会引起最低风险 病人的权利和利益不会被违反 并不免除知情同意的过程 适用情况 涉及隐私、敏感话题，甚至法律范畴的研究如性工作者，吸毒家庭暴力等,知情同意,紧急情况下的知情同意 DOH 29 2008 “如果无法联系到法定代理人，而研究不能延误时”研究可以在没有获得知情同意的情况下进行。前提是，研究方案中陈述了需要纳入处于不能作出同意意见情况下的受试者的特殊理由，且该研究已得到伦理委员会的批准，研究者应尽早地从受试者法定代理人处获得继续参与研究的同意意见,知情同意,紧急情况下的界定： 危及生命： 出于身体状况，患者自己无法作出知情同 意； 暂时无法联系到法定代理人,弱势群体研究,弱势群体的研究,何谓弱势群体？ 相对（或绝对）缺乏能力维护自身利益的人群 缺乏足够的权利、智力、教育、资源、实力或其他必须的附属来保护自身利益的人群 ICH1.61 受到不正当影响（期望，好处）而参加临床研究，或因担心拒绝参加会受到报复而不得不参加研究 OHRP45CFR46 可能受到强制或不正当影响，如儿童、罪犯、孕妇、精神障碍者、经济或教育处于不利地位的人。 SFDA临床实验质量管理规范第8条 有些受试人群是弱势群体需加以特别保护。必须认清经济和医疗上处于不利地位的人的特殊需要。要特别关注那些不能做出知情同意或拒绝知情同意的受试者、可能在胁迫下才做出知情同意的受试者、从研究中本人得不到受益的受试者及同时接受治疗的受试者。,弱势群体的研究,弱势群体 儿童与未成年人 精神障碍者 囚犯 孕妇 其他弱势群体 医学生 实验室工作人员 制药公司雇员 军人、士兵 老人 急诊室病人，不治之症患者 穷人 文盲，受教育程度低 福利院，收容所居民 少数民族。,弱势群体的研究,伦理委员会职责： 鉴别弱势群体 分析其特点 确认是否予以了必要的特殊保护 注意：委员具备相关背景/资历审查此类问题,弱势群体的研究,涉及儿童和未成年人的研究 特殊考虑 知情同意 赞同/认可 父母/法定监护人的知情同意 尊重“反对” 可以违背儿童“反对”的情况 不适合父母同意的情况 知情同意书的特殊要求,儿童知情同意,父母或监护人的许可 未成年人的赞成：评估未成年人的理解力 “故意的反对” 青少年的同意权：应考虑其判断是非能力 研究者不能参与决定，但应确保已提供充分信息 知情同意是过程，每次访视都应有次探讨，任何可能影响受试者继续参加意愿的信息提供 较长周期的试验应中期判断未成年人成熟度，知情,儿童知情同意,父母一方的同意或其法定代理人同意 不大于最小风险 或大于最小风险，但未成年人受试者直接受益，且风险与受试者的受益须平衡，受益至少与可替代医疗相当 父母双方必须同时给予知情同意 受试者没有直接受益，但未成年人未来预期可能从研究中受益 最小风险或略高于最小风险，但风险不可超过太多研究风险须与受试者所接受或即将接受的医疗相当,儿童知情同意书,知情同意基本要求等; 文字和表述应适合父母或监护人，考虑其阅读水平 “充分理解”，“自主选择” 留有足够的时间考虑，注意知情同意书的场所、时间及语言 注意家长的态度与意愿 建议10岁以下儿童口头同意；10岁以上的儿童，且能做出书面同意的，征得本人书面同意,儿童知情同意经常存在的缺陷： 回避安慰剂对照研究 不解释随机对照研究中，随机的含义 不说明对照研究的组间受益风险比存在的差异 没有可选的替代治疗的说明 已告知代替免责,儿童临床试验或研究知情同意书,知情同意书（法定监护人） 知情接受书（未成年人口头告知版）,现场检查伦理委员会存在问题,复核检查发现问题 伦理委员会人员对法规理解不到位； 伦理委员组成不符合规定； 管理制度，SOP不完善 对伦理审查工作的流程不熟悉，审查程序不规范； 委员培训不到位，人员素质、审评程序和审评尺度标准不一。 审查缺乏独立性（伦理委员作为医院的附属角色，其伦理审查的独立性、公正性不可避免地受到医院决策者权力和意志的影响） 对临床试验项目的科学性、伦理合理性审查能力有限。,现场检查伦理委员会存在问题,8.审查会议资料不完整，记录过于简单。 9.无跟踪审查记录 10.伦理审查资料归档不完整，文件存放保管不规范。 11.知情同意签署不规范。 12.知情同意中未提到试验对受试者的伤害及处理 13.无研究者的联系方式 14.代签（肿瘤、儿童较多） 15、受试者是否在充分知情的情况下签署的知情同意？,药物临床试验机构复核检查情况,机构复核检查中134家，整改的机构就达38家，占28%。38家机构因为伦理委员会问题整改的有9家占24%。 检查共涉及893个专业，整改涉及243个专业，占27%；取消16个专业 -吴浈副局长在全国药物临床试验质量管理工作会议上的讲话,伦理委员会复核检查发现问题分析 （复核会审230家机构）,小结,了解重要性，引起重视，给予支持 熟悉法规和伦理指导原则 建立和完善伦理审查制度，程序和标准 加强伦理委员会成员的培训，改变培训方式。结合讲义，教学资料及案例分析 加大国际间的交流及监管力度，提高伦理审查质量和水平，以保障受试者的合法权益和临床试验研究的科学性和伦理性,