癌痛的规范化处理

唐都医院中医科暨中西医结合肿瘤科 郑瑾,癌痛的规范化处理,呼 吸,生命体征,脉 搏,血压,体 温,近十年癌痛指南汇总,NCCN成人癌痛指南,EAPC癌痛治疗指南,2007年、2010年、2013年连续更新，指导临床实践,2012年推出阿片类药物用于癌痛治疗的循证推荐,WHO癌痛与姑息治疗指南,自1986年以来已出版8个癌痛治疗相关指南,ESMO指南、英国NICE指南等,癌痛的流行病学,在全球范围内，诸多癌症患者正在饱受疼痛的煎熬：,1.EPIC Survey 2.Chin Med Sci ,2001,16(3):175-178.,EPIC：欧洲癌症与营养前瞻性调查研究,1.EPIC Survey 2.Chin Med Sci ,2001,16(3):175-178.,EPIC：欧洲癌症与营养前瞻性调查研究,癌痛规范化处理,规范化 治疗,癌痛应当采取综合治疗的原则，根据患者的病情和身体状况，有效应用止痛治疗手段，持续、有效的消除疼痛，预防和控制药物的不良反应，降低疼痛及治疗带来的心理负担，以期最大限度的提高患者生活质量。,治 疗 原 则,规范化 治疗,病因治疗,治 疗 方 法,药物止痛治疗,非药物止痛治疗,按三阶梯给药,口服给药,按时给药,个体化给药,注意具体细节,规范化 治疗,规范化 治疗,1899年 阿司匹林,规范化 治疗,NSAIDs,氟比洛芬酯,阿司匹林,吲哚美辛,布洛芬,双氯芬酸,帕瑞昔布,保泰松,塞来昔布,磷脂,花生四烯酸,脱氧化酶,环氧化酶,白三烯,PGI2,PGE2,磷酸酶,TXA2,PGS,前列环素,血栓素,前列腺素,前列腺素E2,规范化 治疗,保护胃肠,炎症 疼痛,花生四烯酸,保护胃肠,炎症 疼痛,消化道损伤,抗炎 镇痛,抗炎 镇痛,规范化 治疗,NO EXCEPTIONS,19%,14,规范化 治疗,PGE2,PGS,炎 症,胃黏膜,规范化 治疗,抗炎镇痛效果好胃肠道副作用小,真的那么完美吗？,心血管风险增加,规范化 治疗,胃肠道安全性高心血管安全性低,胃肠道安全性低心血管安全性高,规范化 治疗,规范化 治疗,NSAIDs日限制剂量,布洛芬 2400 mg/d,对乙酰氨基酚 2000 mg/d,塞来昔布 400 mg/d,在美国，FDA持续收到使用含对乙酰氨基酚药品引起肝损害的报告；最严重的风险发生在服用了过量的对乙酰氨基酚，或同时使用了一种以上的含对乙酰氨基酚的产品，或同时饮用酒精的情况；严重肝损害可导致肝衰竭、肝移植、甚至死亡,2009年6月29-30日，美国FDA专家咨询委员会讨论了对乙酰氨基酚肝损害及风险管理措施。委员会提出了一系列建议：1.包括在处方药说明书中加入黑框警告、撤销对乙酰氨基酚的复方制剂、减少对乙酰氨基酚每剂量单位的药量等；2.含对乙酰氨基酚的处方药说明书正在修订中，加入一个有关严重肝损害的黑框警告，且在警告部分加强对严重过敏反应（如面部、嘴或喉肿胀、呼吸困难、痛痒、皮疹）的警示,http:/www.fda.gov/AdvisoryCommittees/Calendar/ucm143083.htm.,NCCN指南（PAIN-K）指出： 对复方制剂使用需非常小心,考虑到对乙酰氨基酚的肝脏毒性，为防止过量，对乙酰氨基酚-阿片复方制剂使用需非常小心或根本不要使用进一步明确对乙酰氨基酚日剂量上限仅适用于正常肝功能患者根据FDA的更新，对乙酰氨基酚的日剂量上限为3g/天或更低剂量,止痛复方药物,氨酚待因I 对乙酰氨基酚500mg + 可待因8.4mg/片 氨酚待因II 对乙酰氨基酚300mg + 可待因15mg 氨酚曲马多 对乙酰氨基酚325mg + 曲马多37.5mg,1、调整剂量不方便，增减剂量时，两或多个成份剂量同时增减增量：NSAIDs /对乙酰氨基酚过量的不良反应减量：镇痛效果不理想 2、最大日剂量 (中国药典)限制，服药时间限制 3、复方制剂多为即释片剂用药次数多，影响睡眠和病人生活质量不适合性疼痛的治疗 4、给药前应注意患者肝、肾功能，易造成肝肾损害 5、此类药物为白处方管理，易造成药物滥用,正确对待复方镇痛药物,混旋曲马多,右旋曲马多,激动阿片受体,阻断疼痛感觉的上行传导,左旋曲马多,抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取,抗抑郁，加强疼痛的下行抑制通路,双重镇痛 协同增效,非阿片类中枢镇痛药-曲马多,剂量转化表中删除曲马多的换算率,曲马多为弱阿片受体激动剂，有部分去甲肾上腺素和5-HT再摄取抑制作用，用于轻中度疼痛为避免中枢毒性，推荐的日剂量上限400mg/天即使是最大剂量，曲马多的镇痛效果依然不如吗啡,镇痛强度为吗啡的1/3,NCCN指南：弱化二阶梯用药，提示癌痛患者避免使用曲马多,NCCN clinical practice guidelines in oncology: adult cancer pain, 2013. Available at: http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive,弱阿片类药物-可待因,弱阿片类药，口服生物利用度约35%镇痛强度仅仅是吗啡1/7-1/13可待因150mg /12小时与可待因60mg+对乙酰氨基酚600mg 1/6小时 止痛效果相似每日剂量不超过360mg10%-30%人群缺乏细胞色素CYP2D6酶，不能将可待因转化为吗啡,NCCN指南2014年版： 关于弱阿片类药物-可待因,只用在CYP2D6酶的作用下可待因才能转化成吗啡从而产生镇痛作用10%-30%的患者缺乏CYP2D6酶，导致使用可待因镇痛无效低CYP2D6酶活性的患者镇痛差，但是快代谢型却会因为吗啡累积产生毒性反应,多国指南均不推荐用于癌痛的强阿片类药物,1、盐酸哌替啶（度冷丁）2、盐酸二氢埃托啡,全国度冷丁销售排名（2010年）单位：万支（以100mg计）,数据来源：中国麻醉药品协会,全球盐酸哌替啶(杜冷丁）消耗量已处于停滞状态,WHO提倡癌痛患者应用羟考酮、吗啡等缓释阿片类制剂，避免长期杜冷丁等针剂的使用,多国指南为什么不提倡使用度冷丁？,镇痛作用仅为吗啡的1/10半衰期长：体内代谢半衰期1318小时作用时间短：2.53.5小时易产生“飘”的感觉，易成瘾代谢产物去甲哌替啶易引起神经毒性：轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐重者：癫痫大发作正性频率：心率加快负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压,癌痛治疗不宜使用度冷丁,31,是一种人工合成的强镇痛药，该药对人体的镇痛效果约为吗啡的250-1000倍，同时也产生很强的的心理依赖性据北京医科大学中国药物依赖性研究所报道，盐酸二氢埃托菲的精神、心理依赖性至少比海洛因大100倍该药在具有极强镇痛作用的同时也具有很大的毒副作用。盐酸二氢埃托菲有片剂及针剂两种剂型，在临床上应用不久就出现了滥用的问题目前已经不用于临床疼痛治疗,不推荐使用的药物2-盐酸二氢埃托菲：,多国指南均推荐用于癌痛的强阿片类药物如何合理选择,1、吗啡2、羟考酮3、芬太尼透皮贴剂,多国指南均推荐用于癌痛的强阿片类药物如何合理选择,用药途径选择用药时机选择不同强阿片类药物各自定位,关于给药途径的选择,多国指南均推荐用于癌痛的强阿片类药物如何合理选择,用药途径选择用药时机选择不同强阿片类药物各自定位,NCCN成人癌痛指南 2013 v.1,提倡早期应用阿片类药物,急性疼痛：如果在初始阶段未得到完全控制，可能会发展为慢性疼痛， 应“及时镇痛”，防止神经敏化慢性疼痛：“是一类疾病”，应及早治疗，防止神经敏化，形成疼痛 记忆，导致难治性疼痛,疼痛是一个 延续 的过程,1月,损伤刺激,修复,1月急性疼痛,3月 亚急性疼痛,3月慢性疼痛,疼痛治疗的现代观念 早！,强调尽早止痛，防止神经敏化,2012年ESMO临床实践指南,WHO第二阶梯药物的使用存争议第二阶梯药物疗效仅持续30-40天，患者将因镇痛不佳而要转换为第三阶梯药物弱阿片类药物存在“天花板效应”建议取消WHO第二阶梯镇痛,Ripamonti CI, et al. Annals of Oncology. 2012;23 (Suppl 7):vii139-vii154.,对于轻中度疼痛，可考虑以低剂量强阿片类药物替代弱阿片类药物 与非阿片类药物联合镇痛,推荐,多国指南均推荐用于癌痛的强阿片类药物如何合理选择,用药途径选择用药时机选择不同强阿片类药物定位,第2阶梯治疗：作为替代治疗，可以选择低剂量第3阶梯阿片类药物 (如吗啡或羟考酮)，而非选择可待因或曲马多,2012年EAPC欧洲治疗推荐,NCCN clinical practice guidelines in oncology: adult cancer pain, 2013. Available at: http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive,强阿片类药物可全程应用,轻度疼痛: 如非阿片类药物不能充分控制，应根据患者的个体需要，加用低剂量强阿片类药物镇痛；中度疼痛: 起始即应用低剂量强阿片类药物镇痛治疗，加用或不加用非阿片类药物； 重度疼痛:治疗需要立即使用强阿片类药物，加用或不加用非阿片类药物；,羟考酮:低剂量（每日剂量20mg）时属于第二阶梯药物，单次剂量小于等于10毫克 吗啡：低剂量（每日剂量30mg）时属于第二阶梯药物，单次剂量小于等于15毫克 Lancet Oncol 2012; 13: e5868,EAPC关于阿片类药物低剂量的标准,阿片类药物定位1： 不推荐长期使用即释吗啡,NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿片药物来控制慢性疼痛缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量,配角抢戏变主角,影响因素较多，不易掌控，如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响,NCCN成人癌痛指南警示发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放,不作为首选缓慢起效,不推荐应用于不稳定性疼痛不易调整剂量只能用于阿片耐受患者(二线)不能口服者可作为首选(一线),芬太尼贴剂的欠缺易脱落，出汗、洗浴需小心皮肤过敏红、肿、痒需要标记时间,阿片类药物定位2： 不推荐首选使用芬太尼贴剂,芬太尼贴剂只能用于“阿片类药物耐受”的情况，对不能口服者可作为首选阿片类药物耐受的定义：口服吗啡日剂量60mg/日，或口服羟考酮：30mg/日，或其它剂量相当的阿片类药物，至少一周或更长时间FDA is looking into reports of death and other serious side effects from overdoses of the narcotic fentanyl in patients using the fentanyl transdermal skin patches for pain control. Directions for using the fentanyl skin patch must be followed exactly to prevent death or other severe side effects that can happen from using too much (overdosing) fentanyl.,1. 芬太尼透皮贴剂英文说明书 2. Volume 2,lssue 2 September 2008 from MHRA and CHM,芬太尼贴剂说明书的自我定位,阿片类药物定位2： 不推荐首选使用芬太尼贴剂,合理选择强阿片类药物,NCCN clinical practice guidelines in oncology: adult cancer pain, 2013. Available at: http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive,赛特那,1830年 吗啡,规范化 治疗,五代吗啡的发展史,第一代(1805年):吗啡单体,极不稳定第二代(1874年):醋酸吗啡,稳定性差第三代(1914年):酒石酸吗啡,稳定性较差第四代(1934年):盐酸吗啡,稳定性提高,但仍不够理想.盐酸吗啡缓释片,因阿片受体与盐酸吗啡结合力欠佳,导致疗效降低第五代(1941年):硫酸吗啡，稳定性最高，代表药物硫酸吗啡缓释片，阿片受体与硫酸吗啡进行高亲和力结合,导致效果增强。对顽固性恶心、呕吐，吞咽困难或意识减退等不能口服的患者，硫酸吗啡缓释片还能直肠给药,肿瘤患者最佳止痛药物与方法2010 李晓梅,硫酸吗啡缓释片,规范化 治疗,中华人民共和国卫生部,硫酸吗啡缓释片是癌症病人治疗剧烈疼痛的首选药物!,卫药政发(1994)第339号文件,规范化 治疗,对癌症病人镇痛使用吗啡应由医师根据病情需要和耐受情况决定剂量(即不受药典中关于吗啡极量的限制),国家药品监督管理局司,国药管安1998160号,癌痛治疗吗啡无极量,规范化 治疗,阿片类药物消耗量排序：中美差距很大,美国,中国,羟考酮缓释片治疗中重度癌痛获得多国指南推荐,指南推荐羟考酮缓释片用于中重度癌痛治疗,羟考酮的药理学特性,口服生物利用度为60-87%，吗啡为15%-65%镇痛强度是口服吗啡的1.5-2倍阿片受体纯激动剂，无剂量封顶消除半衰期短，4.5小时，长期应用无药物蓄积达稳态时间24-36小时，剂量滴定方便镇痛作用只与羟考酮相关，与代谢产物无关，因此，具有可预测的药代动力学,羟考酮的化学结构,4，5环氧基-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡烷-6-酮盐酸盐,规范化 治疗,羟考酮与阿片受体作用特点,Ref: Antagonists (e.g. Naloxone, Naltrexone) act at all receptors,与吗啡，芬太尼相比，羟考酮对受体亲和力更强， 而受体与内脏痛、神经病理性疼痛相关,奥施康定片独特ACROCONTI控释技术：双相释放模拟图,规范化 治疗,未用过阿片类,阿片类药物耐受,滴 定 治 疗,静脉2-5 mg吗啡或口服即释吗啡5-15mg（或等效药物）,前24小时所需总量，转换为等效的总剂量，给予总量的10-20%,初次评估 NRS 4分,规范化 治疗,维 持 治 疗,NRS增加或未变,动态评估 静脉给药15分钟、口服给药60分钟,NRS降至4-6分,NRS降至0-3分,增量50-100%,前24小时用药量总和换算成 控缓释制剂用量,按需给原剂量,动态评估 每24小时评估,相同剂量,规范化 治疗,如何等效转换,从10mg-20mg Q12h ，开始,初始剂量的确定：,未用过阿片类药物的患者,可参考剂量转换表确定初始剂量,已用过阿片类药物的患者,应根据患者疼痛严重程度、既往服用镇痛药病史，个体化地确定,如何应用奥施康定片治疗中至重度癌痛？,阿片类药物不良反应,鉴别诊断：与引起阿片样不良反应的其它因素进行鉴别注意合并用药的情况,注重预防：从小剂量用起，规范剂量滴定方法合并对症药物,阿片类药物不良反应,常见不良反应便秘恶心、呕吐镇静、嗜睡尿潴留瘙痒罕见不良反应呼吸抑制,便 秘,最常见不易耐受，全程伴随用阿片类药物同时应给予预防处理提早治疗,病因-非药物性因素,疾病相关运动减少，肠蠕动减弱；进食减少，液体摄入少，脱水；全身虚弱/截瘫，不能正常排便；饮食习惯改变：低渣饮食；肿瘤侵犯肠道、排便相关神经等；高钙血症、低钾血症；排便习惯，公共场所的尴尬；,病因-药物性因素,药物阿片类药物（90%服用阿片类药物的患者需要使用导泻药）利尿剂抗毒蕈碱药物三环类抗抑郁药/东莨菪碱衍生物5-羟色胺受体抑制剂恩丹西酮/格拉司琼/托烷司琼生长抑素类似物奥曲肽/兰瑞肽,便秘原因阿片类药物,肠蠕动减慢增加水和电解质的吸收所有阿片类药物都有便秘不良反应吗啡芬太尼,癌症患者便秘的预防,适量饮水多摄入纤维饮食适量增加活动量养成良好的排便习惯少用引起便秘的药物使用阿片类药物的患者，应同时预防性地给予通便药物治疗,Susan C, et al. Cancer control, May/June 2004, Vol. 11, No.3 Supplement 1; 3-9,便秘治疗的药物,渗透性泻药聚乙二醇乳果糖,刺激性泻剂番泻叶石蜡油、蓖麻油其他甘油直肠栓剂中药：50余种麻仁、大黄、芦荟,大便软化剂多库酯钠,研发新阿片类药物,便 秘,羟考酮 ：纳络酮 （Targin） 5：1,注意事项,了解肠道是否通畅；预防为主，积极治疗；了解治疗便秘药物的作用和副作用；顽固性便秘：重新评估，排除肠梗阻，灌肠，考虑用胃肠动力药（如胃复安，10-15mg，每天4次），还可以考虑使用甲基纳曲酮0.15mg/kg 皮下，每天一次；,恶心、呕吐,临床表现:,次数呕吐物呕吐量颜色喷射性？,恶心、呕吐-原因,部分或者完全性肠梗阻前庭功能障碍脑转移电解质紊乱：高钙血症，高血糖，低钠血症尿毒症药物因素:如阿片类药物胃瘫:肿瘤，化疗，其他因素(如：糖尿病)精神因素：焦虑、抑郁等,恶心、呕吐-机制,延髓呕吐中枢,中枢,外周,恶心、呕吐-治疗原则,预防为主 早期治疗 规律用药,恶心、呕吐-治疗,对因治疗 保护胃黏膜 加强胃蠕动 降低颅内压 解除肠道梗阻止吐治疗 中枢性止吐 激素,胃复安 氟哌啶醇 格拉司琼 地塞米松,排尿困难,由癌症引起前列腺癌膀胱颈浸润骶骨上神经丛病脊索压迫,由治疗引起吗啡脊髓镇痛椎管内神经阻滞抗毒碱类药物,治疗原则,排除前列腺增生、镇静药应用非药物处理：流水诱导膀胱训练膀胱区施压会阴部热敷针灸,过度镇静,表现： 瞌睡，嗜睡评估过度镇静的其他原因 中枢神经系统病变，其他可导致镇静的药物，高钙血症，脱水，败血症，缺氧预防： 低剂量起始，规范地进行剂量调整治疗： 减少阿片类药用药剂量给予兴奋剂： 咖啡因、哌甲酯,皮肤瘙痒,好发各年龄，男性较多处置排除其他因素引起的瘙痒止痒霜苯海拉明，异丙嗪阿片类药物剂量调整阿片类药物转换阿片类药物拮抗剂 小剂量纳洛酮 0.25m/kg/h,呼吸抑制,临床表现呼吸频率（8次/分）嗜睡瞳孔缩小原因阿片类药物使用欠规范，超量，合用镇静药肾功能不全处置停用阿片类药物0.4mg/1ml纳洛酮+9ml生理盐水，每30-60秒给药1-2ml，直至症状缓解。10分钟内无效且纳洛酮总剂量达到1mg，考虑其他导致神志改变的因素。,呼吸抑制（发生于早期过量使用阿片类药物）：如首选使用芬太尼贴剂或其他药物剂量过大NCCN阿片类药物耐受的定义：FDA将每日至少接受60mg吗啡，每日至少口服30mg羟考酮，或者每日至少口服8mg氢吗啡酮或者其他等量阿片类药物达到一周或更长时间视为耐受；使用注意事项：1、不能首选使用芬太尼贴剂，阿片类药物耐受的患者才能使用，避免初始剂量过大。2、首选口服给药，经过剂量滴定与调整，逐渐增加剂量。,呼吸抑制风险需特别关注癌痛治疗二线药物-芬太尼贴剂,芬太尼贴剂不适合滴定，仅被推荐用于阿片类耐受患者且不能口服给药的患者,癌痛治疗一线药物-羟考酮缓释片不良反应的特点,*1823例患者应用羟考酮缓释片治疗中至重度癌痛不良反应小，且随时间减少(除便秘外)；无呼吸抑制及“成瘾”的发生,Meta分析显示：羟考酮的安全性优于其它阿片类药物,Wang et al. Efficacy and tolerability of oxycodone in moderate-severe cancer-related pain: A meta-analysis of randomized controlled trials ExpTherMed. 2012; 4: 249-254,使用羟考酮治疗与癌症相关的疼痛，恶心和便秘 发生率较少,需更关注非阿片类药物（如含对乙酰氨基酚类药物）器官损伤不良反应,阿片类药物不良反应大多是一过性的，无器官损伤，如果正确滴定用药剂量，防治药物的不良反应，长期使用阿片类药物对肝脏及肾脏等重要器官无毒性作用相比之下， NSAIDs 类药物长期应用可引起胃肠道和肾脏毒性，并且会明显抑制血小板功能。大剂量对乙酰氨基酚可引起肝脏毒性。因此，如果能正确使用，阿片类比 NSAIDs 更安全化疗期间使用NSAIDs风险高， 而阿片类药物相对更安全；使用NSAID时须定期监测肝功能， 转氨酶高于正常值上限1.5倍时应停药,阿片类药物不良反应,成瘾性是医生处方阿片最主要的顾虑,对259名中国医师进行的问卷调查显示，75%的医师担心阿片会成瘾，而国外ECOG和MD Anderson的两项研究中，担心成瘾的医师比例仅为2%和12%,75%,Zhongli Liao, et al. Journal of Palliative Medicine. 2013; 16(6): 692-695.,耐药性,躯体依赖,心理依赖,反复用药，药效下降，作用时间缩短，需增加剂量，属于正常药理学现象，不影响药物的继续使用,生理状态，突然停用后出现戒断症状，逐渐减量来避免，不妨碍有效地使用强阿片类药物,持续地、不择手段地渴求 “欣快感”，对成瘾担心，导致未合理使用阿片药物,规范化治疗,规范化镇痛，“成瘾”万分之一,消除顾虑，合理使用阿片类药物,临床军医杂志. 2006;34(5):635-637.,中药止痛及减轻阿片类药物的不良反应，中西医结合治疗更全面的改善疼痛，提高患者生存期及QOL,无 痛 休 息,无 痛 睡 眠,无 痛 活 动,Thank you!,